SK1732001A3 - Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity - Google Patents
Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity Download PDFInfo
- Publication number
- SK1732001A3 SK1732001A3 SK173-2001A SK1732001A SK1732001A3 SK 1732001 A3 SK1732001 A3 SK 1732001A3 SK 1732001 A SK1732001 A SK 1732001A SK 1732001 A3 SK1732001 A3 SK 1732001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cpt
- sodium chloride
- day
- administration
- group
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 title description 3
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 title description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 125
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 53
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 83
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- -1 Taxoter Chemical compound 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229950010538 irinotecan hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ACYSKFODOKGJMA-IVZWLZJFSA-N [(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 ACYSKFODOKGJMA-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000972 thymotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Použitie derivátov kamptotecinu so zníženou gastrointestinálnou toxicitou
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia derivátov kamptotecinu, ktoré nemajú za následok sekundárne účinky neznášanlivosti gastrointestinálnym traktom alebo obmedzenie týchto účinkov na gastrointestinálne j úrovni. Vynález sa týka tiež použitia roztokov chloridu sodného na zníženie uvedených sekundárnych gastrointestinálnych účinkov spôsobených podaním derivátov kaptotecínu.
Doterajší stav techniky
Je známe, že podanie derivátov kamptotecinu vyvoláva viaceré sekundárne účinky. Deriváty kamptotecinu vyvolávajú najmä na úrovni gastrointestinálneho traktu najčastejšie zvracanie a velmi silné hnačky, ktoré môžu viesť až k prerušeniu liečenia.
V európskom patente EP 137145 sú opísané deriváty kamptotecínu všeobecného vzorca
v ktorom najmä R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu, X znamená atóm chlóru alebo skupinu NR2R3, v ktorej R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, môžu znamenať atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, karbocyklickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, ktoré sú prípadne substituované, alebo (prípadne substituované) alkylové skupiny tvoriace s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, heterocyklickú skupinu, ktorá ·· ·· • · · ···· ··· * · · · · · · · Λ prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej 0, S alebo/a NR4, kde R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a v ktorom sa skupina X-C0-0- nachádza v polohe 9, 10 alebo 11 kruhu A. Tieto deriváty kamptotecínu sú protirakovinovými činidlami pôsobiacimi ako inhibítory topoizomerázy, ktorých zástupca irinotecan, u ktorého skupina X-CO-O- znamená [4-(l-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxyskupinu, je účinnou látkou, ktorá je zvlášť účinná pri liečení tuhých nádorov a najmä rakoviny konečníka.
V patentovej prihláške EP 74256 sú opísané tiež ďalšie deriváty kamptotecínu uvádzané tiež ako protirakovinové činidlá, najmä deriváty, ktoré majú štruktúru, ktorá je analogická so skôr uvedenou štruktúrou a v ktorých je skupina X-CO-O- nahradená skupinou -X'R', v ktorej X' znamená 0 alebo S a R' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu. Ďalšie deriváty kamptotecínu sú tiež opísané napríklad v patentových dokumentoch EP 56692, EP 88642, EP 296612, EP 321 122, EP 325247, EP 540099, EP 737686, WO 9003169, WO 9637496, WO 9638146, WO 9638449, WO 9700876, US 7104894, JP 57 116015, JP 57 11674, JP 59 005188, JP 60 019790, JP 01 249777, JP 01246287, JP 91/12070 alebo v Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 alebo 95 (San Diego - 12. až 16. apríla), Canc. Res., 55(3), 603-609 (1995) alebo AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Soul - 27. júl až 1.august).
Deriváty kamptotecínu sa obvykle podávajú injekciami, najmä intravenózne vo forme sterilného roztoku alebo emulzie. Deriváty kamptotecínu sa môžu tiež podávať perorálne vo forme pevných alebo kvapalných kompozícií.
Uvedené deriváty kamptotecínu sa môžu tiež podávať v kombinácii s ďalšími protirakovinovými činidlami, akými sú napríklad cisplatin, oxaliplatin, Tomudex, Taxoter, 5-fluóruracil a inhibítory tymidilát-syntázy.
·· • · • ··· ·· ·· • · · · • · · ·· • · · • · ···· ·· ·· ·
Medzi klinické sekundárne účinky spojené s liečením s použitím derivátov kamptotecínu patria najmä hnačky (úroveň 3 alebo 4), cholinergný syndróm, pocit nevoľnosti alebo zvracanie. Takto sa u 38% liečených pacientov pozorovali silné hnačky, ktoré môžu ohroziť život pacienta v dôsledku dehydratácie alebo/a pridruženej infekcie.
V rámci eliminácie alebo aspoň obmedzenia intestinálnej toxicity spôsobenej podaním uvedenej účinnej látky sa použili rôzne stratégie, avšak doteraz bezúspešne. Dôsledkom toho je, že deriváty kamptotecínu používajú len veľmi skúsení onkológovia a len u určitej kategórie chorých, ktorí sú schopní liečenie derivátmi kamptotecínu zniesť.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že ochrana proti gastrointestinálnym léziám indukovaným liečením derivátmi kamptotecínu sa môže dosiahnuť podaním roztoku chloridu sodného. V dôsledku tejto ochrany dochádza k špecifickému obmedzeniu, alebo dokonca k úplnej eliminácii uvedených sekundárnych gastrointestinálnych účinkov, bez toho, aby pritom došlo k obmedzeniu systematickej expozície uvedenou účinnou látkou alebo k obmedzeniu jej protinádorovej účinnosci.
Predmetom vynálezu je použitie chloridu sodného na prípravu činidla určeného na zníženie alebo potlačenie sekundárnych gastrointestinálnych účinkov indukovaných podaním derivátov kamptotecínu. Podľa vynálezu je činidlom, určeným na obmedzenie alebo potlačenie sekundárnych gastrointestinálnych účinkov indukovaných podaním derivátov kamptotecínu, vodný roztok chloridu sodného .
Uvedená ochrana sa dosiahne podaním roztoku chloridu sodného súčasne s podaním derivátu kamptotecínu alebo tiež podaním roztoku chloridu sodného niekolko dní pred podaním derivátu kampto·· ·· ·· ·· ·· * · · · · · · ··· •··· · · · · · ί J ’ J J ,· · J J ···· ·· ·· ···· ·· · tecínu a potom súčasne s podaním derivátu kamptotecínu.
Tento účinok má veľmi priaznivé dôsledky a umožňuje najmä vyvarovať sa prerušeniu liečenia, ku ktorému by inak došlo v dôsledku už uvedených velmi vážnych sekundárnych gastrointestinálnych účinkov.
V rámci vynálezu je použitým roztokom chloridu sodného vodný roztok chloridu sodného, ktorého koncentrácia sa pohybuje v rozsahu 4 a 13 g/l. Tento roztok sa podáva perorálne.
Výhodne sa ako vodný roztok chloridu sodného použije vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 0,9 g/l.
Roztok chloridu sodného sa pripraví obvyklými spôsobmi, rozpustením chloridu sodného vo vode (prečistená voda, napríklad sterilná voda). Tento roztok môže obsahovať tiež ďalšie činidlá, akými sú najmä sladidlá alebo aromatizujúce prísady.
Roztok chloridu sodného sa môže podávať v množstve 5 až 10 ml/kg/podanie raz alebo dvakrát denne, 5 dní pred zahájením liečenia až 1 deň po ukončení liečenia počas liečenia derivátom kamptotecínu trvajúceho 1 deň až 5 po sebe nasledujúcich dní.
V rámci iného spôsobu podania sa roztok chloridu sodného podáva v množstve 5 až 10 ml/kg/podanie raz alebo dvakrát denne počas liečenia, výhodne v množstve 10 ml/kg/podanie dvakrát denne počas liečenia derivátom kamptotecínu, 1 deň až 14 po sebe nasledujúcich dní. Výhodne sa roztok chloridu sodného použije podľa tohto druhého spôsobu podania.
Derivát kamptotecínu sa podáva injekciou, výhodne intravenóznou injekciou, alebo perorálne.
V prípade, ak sa derivát kamptotecínu podáva intravenózne, môžu príslušné farmaceutické kompozície obsahovať tiež pomocné látky, najmä zmáčadlá, izotonizujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a stabilizačné činidlá. Irinotecan (CPT-11) uvedený skôr, sa podáva najmä vo forme roztoku v prostredí urče5 • 9 9 9 99
99 99
9 9 9 9 9 9 • · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 9999 99 9 nom na intravenózne injekcie v dávkach pohybujúcich sa v rozsahu 175 a 500 mg/m2.
Deriváty kamptotecinu sa môžu tiež podávať perorálne vo forme pevných kompozícií, akými sú napríklad tvrdé tobolky zo želatíny alebo z polopevného hydrofilného materiálu. Tieto deriváty sa môžu tiež podávať vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, práškov alebo granúl. Výhodne môžu byť perorálnymi kompozíciami tablety. Vo všetkých týchto kompozíciách je účinná látka zmiešaná najmä s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami alebo s jednou alebo niekoľkými inertnými prísadami, akými sú cukry, cukrové deriváty alebo hydrofilné makromolekuly, najmä sacharóza, laktóza, glukóza, maltóza, D-fruktóza, sorbitol, škroby, ako napríklad pšeničný škrob, kukuričný škrob alebo ryžový škrob, celulóza a jej deriváty, ako napríklad etyl- alebo metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylhydroxymetylcelulóza, metylhydroxypropylcelulóza alebo karboxymetylcelulóza, alebo gumy, ako napríklad arabská guma, tragant, guarová guma, algináty, karagenáty alebo dextrín, alebo proteíny, syntézne produkty, ako napríklad polyvinylpyrolidón, PEG s vysokou molekulovou hmotnosťou alebo tiež minerálne produkty, ako napríklad koloidné siliky alebo silikáty.
Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky, ako napríklad mazivá, napríklad stearát horečnatý, alebo zapuzdrovacie materiály určené na regulované uvoľňovanie účinnej látky. Môžu sa tiež podávať vo forme farmaceutický prijateľných roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a elixírov obsahujúcich inertné riedidlá, akými sú voda alebo oleje, ako napríklad parafínový olej. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, napríklad zmáčadlá, sladidlá alebo aromatizujúce látky, najmä cukry alebo polyoly.
Je samozrejmé, že do rozsahu vynálezu spadajú aj súpravy obsahujúce formuláciu derivátu kamptotecinu a činidlá na báze chloridu sodného určené na obmedzenie alebo úplné potlačenie β
·· ·· ·· R· RR » · · ···· ··· •··· · · · e · ··· · · · · *··· ·· ·· ···· ·· « sekundárnych gastrointestinálnych účinkov indukovaných podaním derivátov kamptotecínu.
V tomto ohľade vyhovujú všetky vhodné formy takýchto súprav, pričom je možné ako príklad takýchto súprav uviesť najmä súpravu zahŕňajúcu dve fľaštičky alebo niekoľko fľaštičiek, súpravu zahŕňajúcu fľaštičku obsahujúcu derivát kamptotecínu a ampulu alebo ampuly obsahujúce činidlo podľa vynálezu, súpravu zahŕňajúcu infúzny vak obsahujúci derivát kamptotecínu a fľaštičku alebo fľaštičky alebo ampulu alebo ampuly obsahujúce činidlo podľa vynálezu alebo súpravu na perorálne podanie obsahujúcu derivát kamptotecínu a jednu alebo niekolko fľaštičiek alebo jednu alebo niekolko ampúl obsahujúcich činidlo podľa vynálezu. Je samozrejmé, že v už uvedených ampulách alebo fľaštičkách sa chlorid sodný môže nachádzať vo forme prášku určeného na rozpustenie alebo vo forme roztoku, najmä vo forme roztoku pripraveného na bezprostredné použitie.
Experimentálna štúdia
Účinok dosiahnutý vynálezom sa dokázal rôznymi štúdiami uskutočnenými s použitím myší a psov pri ďalej uvedených podmienkach .
Príprava injikovatelného roztoku
Roztok na injekcie na báze trihydrátu irinotecanhydrochloridu obsahujúci 20 mg/ml účinnej látky sa pripraví s použitím nasledujúcich zložiek použitých v ďalej uvedených množstvách:
trihydrát irinotecanhydrochloridu
D-sorbitol kyselina mliečna hydroxid sodný voda na injekčné prípravky
Experimentálne štúdie s použitím myší mg mg
0, 9 mg
q.s. pH = 3,5
q.s ml.
·· ·· ·· • · ···· ··· •··· · · · 9 9 ···· ·· ·· ···· ·· ·
1.1) Štúdia I
Vyhodnotenie ochranného účinku roztoku chloridu sodného podaného perorálne na intestinálnu toxicitu produktu CPT-11 podaného intravenózne
Samčekom myši CD1, ktorí sú starí 5 až 6 mesiacov a ktorí sa držia oddelene v dvoch skupinách po 10 jedincoch, sa podá intravenózna injekcia (20 mg/kg; rýchlosť podania 0,5 ml/min) vodného roztoku produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v dávke 40 mg/kg (asi 120 mg/m2 telesného povrchu) počas 5 po sebe nasledujúcich dní začínajúc dňom 6 a končiac dňom
10. Po tejto liečivej perióde nasleduje trojdenná perióda bez liečenia (až do dňa 13) . V prvej skupine sa myšiam naviac podá vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 a v objeme 20 ml/kg/deň (to znamená 10 ml/kg/podanie, dvakrát denne v asi 10 hodinovom intervale) a to perorálne počas 10 po sebe nasledujúcich dňoch (deň 1 až deň 10) (skupina CPT-11/NaCl) . Zvieratám druhej skupiny sa roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 perorálne nepodá.
Počas všetkých dní sa sleduje úmrtnosť pokusných zvierat a klinické príznaky. V dňoch 1, 6, 11 a 13 sa zaznamená telesná hmotnosť. V deň 13 sa myši usmrtia a pitvú. Všetkým myšiam sa odoberie celý gastrointestinálny trakt. Gastrointestinálny trakt myší, ktoré prežili až do konca sledovanej periódy, sa podrobí mikroskopickému skúmaniu.
K úmrtnosti spojenej s podaním produktu CPT-11 a zaznamenanej v dňoch 6 a 7 dochádza u 7/15 myší, skupiny CPT-11 a len u 2/10 myší skupiny CPT-ll/NaCl. Po podaní produktu CPT-11 je možné príležitostne pozorovať zníženie pohybovej aktivity, trasenie, kŕče alebo/a dýchacie ťažkosti. Po celý čas liečenia produktom CPT-11 sa pozorujú straty telesnej hmotnosti u myší v obidvoch skupinách CPT-11 a CPT-ll/NaCl. K výraznejšej strate hmotnosti dochádza u myší skupiny CPT-11 v porovnaní s myšami skupiny CPT-ll/NaCl, pričom úbytok hmotnosti trvá aj po skončení ·· ·· ► · · • ·9· ·· ·· » · · 1 ·· • · • · liečenia u myši skupiny CPT-11.
Charakter lézii pozorovaných v čreve, nezodpovedá charakteru lézii, ktoré je možné očakávať pri použiti protirakovinových činidiel. K týmto léziám dochádza hlavne v tenkom čreve u myši obidvoch skupín. Tieto lézie globálne indikované ako mierne až výrazné sa vyznačujú stratou krypty a skrátením ochlpenia. Tieto intestinálne lézie sú menej vážne v skupine myší CPT-11/NaCl, kde sú minimálne straty krypty pozorované len príležitostne.
Na záver je možné konštatovať, že perorálnym podaním izotonického roztoku chloridu sodného (9 g/l) v množstve 10 ml/kg/podanie dvakrát denne (20 ml/kg/deň) počas 5 dní pred a v priebehu intravenózneho liečenia produktom CPT-11 počas 5 dní sa dosiahne eliminácia intestinálnych histopatologických lézii indukovaných podaním produktu CPT-11.
1.2) Štúdia II
Vyhodnotenie ochranného účinku rôznych režimov oerorálneho podania roztoku chloridu sodného na intestinálnu toxicitu produktu CPT-11
Samčekom myší CD1, ktorí sú starí 5 až 6 týždňov a ktorí sa držia oddelene v piatich skupinách po 10 jedincoch, sa podá intravenózna injekcia (20 mg/kg; rýchlosť podania 0,5 ml/min.) vodného roztoku produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 g/l v dávke 40 mg/kg (asi 120 mg/m2 telesného povrchu) počas 5 po sebe nasledujúcich dní, začínajúc dňom 6 a končiac dňom 10. Zvieratám skupiny 1 sa dvakrát denne podá roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/l v množstve 10 ml/kg/podanie (v asi desaťhodinovom intervale) začínajúc dňom 1 a končiac dňom 10, zvieratám skupiny 2 sa dvakrát denne podá uvedený roztok v množstve 5 ml/kg/podanie, začínajúc dňom 1 a končiac dňom 10, zvieratám skupiny 3 sa dvakrát denne podá uvedený roztok v množstve 20 ml/kg/podanie, začínajúc dňom 1 a končiac dňom 10 a zvieratám skupiny 4 sa dvakrát denne podá uvedený roztok v množstve 10 ml/kg/podanie, začínajúc dňom 6 • · • ··· ··· ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· a končiac dňom 10. Zvieratám skupiny 5 sa nepodá uvedený roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1.
Počas všetkých dni sa sleduje úmrtnosť pokusných zvierat a klinické príznaky. V dňoch 3, 6, 10 a 13 sa zaznamená telesná hmotnosť. V deň 13 sa myši usmrtia a pitvú. Všetkým myšiam sa odoberie celý gastrointestinálny trakt. Gastrointestinálny trakt myší, ktoré prežili až do konca sledovanej periódy, sa podrobí mikroskopickému skúmaniu.
Klinické príznaky pozorované u zvierat všetkých skupín sú podobné klinickým príznakom pozorovaným u zvierat pri predchádzajúcej štúdii (štúdia I). Úbytok telesnej hmotnosti sa pozoroval u zvierat všetkých skupín.
Mikroskopické lézie pozorované v čreve, zodpovedajú léziám, ku ktorým dochádza pri podávaní protirakovinového činidla. Tieto črevné lézie sú menej vážne u tých skupín zvierat, ktorým sa perorálne podával roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1, ako u skupiny zvierat, ktoré sa ošetrili iba podaním CPT-11. Naopak výskyt a závažnosť intestinálnych lézií sú totožné u skupín zvierat 1 až 4, ktorým sa perorálne podal roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v rôznych aplikačných režimoch.
Na záver je možné uviesť, že sa perorálnym podaním izotonického roztoku chloridu sodného (9 g/1) raz alebo dvakrát denne v rôznych aplikačných objemoch (5 až 20 ml/kg/podanie) pred intravenóznym podaním produktu CPT-11 a alebo výlučne v priebehu tohto podania v priebehu piatich po sebe idúcich dní dosiahne potlačenie výskytu intestinálnych histopatologických lézií indukovaných podaním produktu CPT-11.
1.3) Štúdia III
Vyhodnotenie účinku izotonického roztoku chloridu sodného podaného perorálne na intestinálnu a systemickú toxicitu produktu CPT-11 a na toxikokinetiku produktu CPT-11 a jeho hlavného metabolitu SN-38 ·· ·· • · 9 • ··· ·· ·· • · · ·
9 9 ···· ·· ·· ···· ·· ·
Samčekovia myši CD1 (vek 5 až 6 týždňov) sú oddelene prechovávaní v troch skupinách po 10 jedincoch. Zvieratám dvoch skupín sa intravenóznou injekciou podá (20 ml/kg v množstve 0,5 ml/min.) vodný roztok produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v dávke 40 mg/kg (asi 120 mg/m2 telesného povrchu) počas piatich po sebe idúcich dní, začínajúc dňom 1 a končiac dňom 5. Po tejto perióde nasleduje trojdenná perióda bez liečenia (až do dňa 8). Zvieratám jednej z týchto skupín sa okrem toho perorálne podá vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v množstve 20 ml/kg/deň (to znamená 10 ml/kg/podanie, dvakrát denne v asi desaťhodinovom intervale) a to v piatich po sebe nasledujúcich dňoch (deň 1 až deň 5) (skupina CPT-11/NaCl). Zvieratám druhej skupiny sa nepodá perorálne vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 (skupina CPT-11). Zvieratám tretej skupiny, ktorým sa nepodal produkt CPT-11, sa perorálne podá vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v množstve 20 ml/kg/deň (to znamená 10 ml/kg/podanie, dvakrát denne v asi 10 hodinovom intervale) a to v piatich po sebe idúcich dňoch (deň 1 až deň 5) (kontrolná skupina). Ďalších 36 zvierat v skupinách CPT-11 a CPT-11/NaCl sa použije na stanovenie koncentrácie produktu CPT-11 a jeho hlavného metabolitu SN-38.
Každý deň sa zaznamenávajú klinické príznaky a úmrtnosť. Telesná hmotnosť pokusných zvierat sa zisťuje v dňoch 1, 3, 6 a 8. Vzorky plazmy na toxikokinetickú analýzu sa odoberajú v dňoch 1 a 5. Myši sa potom usmrtia a pitvú v dni 8. Stanovia sa relatívne a absolútne hmotnosti týmusu, sleziny a samčej pohlavnej žľazy a všetkým pokusným zvieratám sa odoberie celý gastrointestinálny trakt, hrudná kostná dreň, brzlík, slezina, pohlavná žľaza a nadpohlavná žľaza, pričom tieto orgány sa podrobia mikroskopickému skúmaniu.
Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a oblasti pod krivkou (AUC) namerané pre produkt CPT-11 a jeho hlavný metabolit sú v dňoch 1 a 5 rovnaké pre zvieratá skupín CPT-11 ·· ·· ·· ·· ·· )»·· ···· ·· •·· · · · · · • · · ··· ·· <»··· ·· ·· ···· ·· a CPT-ll/NaCl.
Úmrtnosť spojená s podaním produktu CPT-11 a sledovaná v deň 8 sa zistila u 1/10 zvierat v skupine CPT-ll/NaCl. Zníženie pohybovej aktivity a dýchacie ťažkosti spojené s podaním produktu CPT-11 sú po podaní produktu CPT-11 príležitostne pozorované u zvierat skupín CPT-11 a CPT-ll/NaCl, pričom vážnosť týchto príznakov je väčšia u skupiny zvierat CPT-ll/NaCl. Rovnaké straty telesnej hmotnosti sa pozorovali u skupín CPT-11 a CPT-ll/NaCl v priebehu liečenia produktom CPT-11 a k týmto stratám dochádza aj po skončení liečenia.
Mikroskopické lézie pozorované na týmuse a čreve zodpovedajú mikroskopickým léziám, ku ktorých dochádza pri podávaní protirakovinového činidla. Mikroskopické lézie pozorované na týmuse zvierat skupín CPT-11 a CPT-ll/NaCl sú rovnaké a vyznačujú sa lymfoidnou depléciou súvisiacou so zmenšenou hmotnosťou a veľkosťou tohto orgánu. K mikroskopickým intestinálnym léziám dochádza prevažne v tenkom čreve zvierat skupín CPT-11 a CPT-ll/NaCl, pričom tieto lézie sa vyznačujú stratou krypty a atrofiou ochlpenia. Menej závažné intestinálne lézie sa pozorovali u zvierat skupiny CPT-ll/NaCl v porovnaní so skupinou zvierat CPT-11.
Na záver je možné konštatovať, že perorálne podanie izotonického roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 g/l dvakrát denne v množstve 10 ml/kg/podanie (20 ml/'kg/deň) v priebehu intravenózneho podávania produktu CPR-11 počas 5 dní nemení systematickú expozíciu produktom CPT-11 a jeho hlavným metabolitom SN-38, nemení toxicitu produktu CPT-11 proti brzlíku, avšak selektívne obmedzuje závažnosť intestinálnych lézií indukovaných produktom CPT-11.
1.4) Štúdia IV
Vyhodnotenie účinku perorálneho podania roztoku chloridu sodného na protinádorovú aktivitu produktu CPT-11 podaného intravenózne ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· i ? .· :··..: : .: :
······ ·· '»··· ·· ·· ···· ·· ·
Samičky myší C3H/HeN, ktoré majú prsný adenokarcinóm MA16/C implantovaný subkutánne v deň 1 sa prechovávajú oddelene v dvoch skupinách, pričom sa im podá intravenózna injekcia (20 ml/kg) vodného roztoku produktu CPT-11 v 5% glukóze v dávke 14,4-23,6-38,0 alebo 61,3 mg/kg počas piatich po sebe idúcich dňoch, začínajúc dňom 1 a končiac dňom 10. Zvieratám jednej skupiny sa perorálne okrem toho podá vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v množstve 20 ml/kg/deň (to znamená 10 ml/kg/podanie, dvakrát denne v asi desaťhodinovom intervale) počas desiatich po sebe idúcich dňoch (začínajúc dňom 1 a končiac dňom 10) (skupina CPT-11/NaCl). Zvieratám druhej skupiny sa perorálne nepodá vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 (skupina CPT-11).
Vyhodnotí sa protinádorová účinnosť produktu CPT-11 vztiahnutá na maximálnu netoxickú dávku. Dávka spôsobujúca viac ako 20% úbytok hmotnosti alebo viac ako 20% výskyt úmrtnosti spojenej s podaním produktu CPT-11 je považovaná za velmi toxickú. Vyhodnotené parametre zahŕňajú inhibíciu rastu nádoru (T/C) vyjadrenú v percentách, oneskorenie rastu nádoru (T-C) a počet usmrtených nádorových buniek (log mŕtvych nádorových buniek [Log tumor kill] = T-C/3,32 x čas zdvojenia množstva nádorových buniek). Hodnota Log tumor kill 0,7 zodpovedá minimálnej účinnosti, zatiaľ čo hodnota Log celí kill 2,8 zodpovedá úrovni zvýšenej účinnosti.
Pre zvieratá skupiny CPT-11 predstavuje maximálna netoxická dávka produktu CPT-11 23,6 mg/kg/deň, to znamená celková kumulovaná dávka 118 mg/kg, maximálna strata telesnej hmotnosti má hodnotu 10% v deň 11 a hodnota Log celí kill sa rovná 1,7. Pre zvieratá skupiny CPT-11/NaCl predstavuje maximálna netoxická dávka produktu CPT-11 38,0 mg/kg/deň, to znamená celková kumulovaná dávka 190 mg/kg, maximálna strata nelesnej hmotnosti predstavuje 14,1% a hodnota Log celí kill má hodnotu 2,3.
Na záver je možné konštatovať, že perorálne podanie izoto13 ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ··· · · · · · nického roztoku chloridu sodného (9 g/1) v množstve 10 ml/kg/podanie dvakrát denne (20 ml/kg/deň) počas 5 dní pred intravenóznym podaním produktu CPT-11 a v priebehu tohto podania počas 5 dní nezníži protinádorovú účinnosť produktu CPT-11.
2) Experimentálna štúdia na psoch
Vyhodnotenie ochranného účinku roztoku chloridu sodného podaného perorálne na intestinálnu toxicitu produktu CPT-11 podaného intravenózne
Šesť samičiek psov beagle (vek 10 až 12 mesiacov) sa udržuje oddelene v dvoch skupinách po 3 zvieratách, pričom sa im podá jediná intravenózna injekcia (5 ml/kg v množstve 2 ml/min.) vodného roztoku produktu CPT-11 v roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v dávke 20 mg/kg (asi 400 mg/m2 telesného povrchu) v dni 6. Zvieratám jednej skupiny sa okrem toho perorálne podá vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 v množstve 20 mg/kg/deň (to znamená 10 ml/kg/podanie dvakrát denne v asi 8 hodinovom intervale) počas siedmich po sebe idúcich dňoch (deň 1 až 7) (skupina CPT-11/NaCl) v čase 5 dní pred podaním produktu CPT-11 až 1 deň po podarí produktu CPT-11. Zvieratám druhej skupiny sa perorálne nepodá vodný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 (skupina CPT-11). Zvieratá sa potom prechovávajú bez akéhokoľvek podania v priebehu 2 dní po poslednom podaní chloridu sodného s koncentráciou 9 g/1 (až do dňa 9).
Každý deň sa sledujú klinické príznaky a úmrtnosť. Zaznamená sa tiež telesná hmotnosť v priebehu predtestovej periódy a v dňoch 5 a 9. Zvieratá sa potom usmrtia v dni 9 a pitvú. Všetkým zvieratám sa odoberú reprezentatívne vzorky tkaniva gastrointestinálneho traktu a tieto vzorky sa následne podrobia mikroskopickému skúmaniu.
Príznaky spojené s podávaním produktu CPT-11 v priebehu liečivej periódy zahŕňajú slinenie, telesný neklud, zvracanie (pri podávaní produktu CPT-11 alebo bezprostredne po tomto podá14 ·· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ··· · · · t · '··· ·· ·· ···· ·· · ηί), hnačky a miernu stratu hmotnosti. Pozorovanie hrubého čreva odhalí začervenanie tkaniva, ktoré je početnejšie u zvierat skupiny CPT-11 ako u skupiny CPT-ll/NaCl. Pozorované lézie rezultujú z primárnej alterácie proliferačnej sekcie a prejavujú sa strednou až výraznou degeneráciou sliznice u skupiny CPT-11 a minimálnou až miernou degeneráciou sliznice u skupiny • CPT-ll/NaCl.
• Na záver je možné konštatovať, že intravenózna jediná dávka produktu CPT-11 u samičiek psov v dávke 20 mg/kg vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu kompatibilnú s antimitotickou účinnosťou tohto produktu. Perorálnym podaním izotonického roztoku chloridu sodného (9 g/1) v množstve 10 ml/kg/podanie dvakrát denne (20 ml/kg/deň) počas 5 dní pred podaním produktu CPR-11 až 1 deň po podaní produktu CPT-11 sa zabráni výskytu histopatologických lézií indukovaných podaním produktu CPT-11.
Claims (7)
1. Použitie chloridu sodného na prípravu činidla určeného na obmedzenie alebo potlačenie sekundárnych castrointestinálnych účinkov spôsobených podaním derivátov kamptotecínu, vyznačujúce sa tým, že sa perorálne podá roztok chloridu sodného.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že roztokom určeným na obmedzenie alebo potlačenie sekundárnych gastrointestinálnych účinkov spôsobených podaním derivátov kamptotecínu je vodný roztok chloridu sodného.
3. Použitie podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že roztok chloridu sodného má koncentráciu 4 až 13 g/1.
4. Použitie podľa nároku 3, že roztok chloridu sodného má vyznačuj úce koncentráciu 9 g/1.
sa tým,
5. Použitie podľa niektorého z nárokov 3 a 4, vyznačujúce sa tým, že roztok chloridu sodného sa podá v množstve 5 až 10 ml/kg/podanie.
6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že roztok chloridu sodného sa podá buď v priebehu podania derivátu kamptotecínu alebo pred a v priebehu podania kamptotecínu.
7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že derivát kamptotecínu sa podá injekčné alebo perorálne.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9810043A FR2782009B1 (fr) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Utilisation de derives de la comptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite |
| US9631898P | 1998-08-12 | 1998-08-12 | |
| PCT/FR1999/001916 WO2000007605A1 (fr) | 1998-08-05 | 1999-08-03 | Utilisation de derives de la camptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1732001A3 true SK1732001A3 (en) | 2001-06-11 |
Family
ID=26234482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK173-2001A SK1732001A3 (en) | 1998-08-05 | 1999-08-03 | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476043B1 (sk) |
| EP (1) | EP1102594B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002522392A (sk) |
| KR (1) | KR20010072228A (sk) |
| AT (1) | ATE217531T1 (sk) |
| AU (1) | AU771195B2 (sk) |
| BG (1) | BG64641B1 (sk) |
| CA (1) | CA2340020A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295775B6 (sk) |
| DE (1) | DE69901506T2 (sk) |
| DK (1) | DK1102594T3 (sk) |
| EA (1) | EA002917B1 (sk) |
| EE (1) | EE04264B1 (sk) |
| ES (1) | ES2176009T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20043254B (sk) |
| HU (1) | HUP0103314A3 (sk) |
| ID (1) | ID27253A (sk) |
| IL (1) | IL141232A0 (sk) |
| NO (1) | NO20010454L (sk) |
| NZ (1) | NZ509859A (sk) |
| PT (1) | PT1102594E (sk) |
| SK (1) | SK1732001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200100331T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000007605A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60045114D1 (de) | 1999-05-17 | 2010-11-25 | Cancer Res Ventures Ltd | Zubereitungen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen Verbindungen |
| CA2295429A1 (en) * | 2000-01-06 | 2001-07-06 | Michael Michael | Treatment or prevention of diarrhea |
| WO2005077370A1 (ja) | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | カンプトテシン類含有水溶液製剤 |
| US20050197355A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-08 | Henegar Kevin E. | Compounds useful in preparing camptothecin derivatives |
| AU2005244768B2 (en) | 2004-04-27 | 2011-06-09 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses and camptothecins |
| JP2006151950A (ja) * | 2004-11-05 | 2006-06-15 | Oto Corporation:Kk | 納豆菌培養エキス含有製剤及び納豆菌培養エキスの保存方法 |
| PL1846412T3 (pl) * | 2005-02-07 | 2010-03-31 | Fermion Oy | Sposób wytwarzania 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny |
| CA2591074C (en) * | 2005-02-08 | 2015-01-20 | Fermion Oy | Preparation method |
| US7662964B2 (en) * | 2005-02-08 | 2010-02-16 | Fermion Oy | Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof |
| CA2503099A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-18 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Pharmaceutical compositions containing camptothecins |
| ATE540698T1 (de) | 2005-07-14 | 2012-01-15 | Wellstat Biologics Corp | Krebsbehandlung mit viren, fluoropyrimidinen und camptothecinen |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284579A (en) * | 1979-07-17 | 1981-08-18 | The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services | (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt |
| US4399276A (en) * | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| JPS58154582A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| CH663353A5 (de) * | 1984-03-28 | 1987-12-15 | Joaquin Amat Larraz | Mittel gegen krebs. |
| CA1332413C (en) * | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| US5225404A (en) | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
| IT1247937B (it) * | 1991-05-16 | 1995-01-05 | Ist Naz Ric Sul Cancro | Associazione farmaceutica ad attivita' antineoplastica |
| JP3359955B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2002-12-24 | 第一製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| AU3684395A (en) * | 1994-10-06 | 1996-05-02 | Leon T. Atlas | Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases |
-
1999
- 1999-08-03 CA CA002340020A patent/CA2340020A1/fr not_active Abandoned
- 1999-08-03 ES ES99936674T patent/ES2176009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-03 IL IL14123299A patent/IL141232A0/xx unknown
- 1999-08-03 ID IDW20010273A patent/ID27253A/id unknown
- 1999-08-03 WO PCT/FR1999/001916 patent/WO2000007605A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-08-03 AT AT99936674T patent/ATE217531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 KR KR1020017001471A patent/KR20010072228A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-03 CZ CZ2001382A patent/CZ295775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 TR TR2001/00331T patent/TR200100331T2/xx unknown
- 1999-08-03 PT PT99936674T patent/PT1102594E/pt unknown
- 1999-08-03 EP EP99936674A patent/EP1102594B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-03 NZ NZ509859A patent/NZ509859A/en unknown
- 1999-08-03 HU HU0103314A patent/HUP0103314A3/hu unknown
- 1999-08-03 EA EA200100214A patent/EA002917B1/ru unknown
- 1999-08-03 DE DE69901506T patent/DE69901506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-03 DK DK99936674T patent/DK1102594T3/da active
- 1999-08-03 AU AU51687/99A patent/AU771195B2/en not_active Ceased
- 1999-08-03 JP JP2000563290A patent/JP2002522392A/ja active Pending
- 1999-08-03 US US09/762,092 patent/US6476043B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-03 SK SK173-2001A patent/SK1732001A3/sk unknown
- 1999-08-03 GE GEAP19995779A patent/GEP20043254B/en unknown
- 1999-08-03 EE EEP200100066A patent/EE04264B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-26 NO NO20010454A patent/NO20010454L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 BG BG105216A patent/BG64641B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2340020A1 (fr) | 2000-02-17 |
| CZ295775B6 (cs) | 2005-11-16 |
| BG64641B1 (bg) | 2005-10-31 |
| EA200100214A1 (ru) | 2001-08-27 |
| EP1102594B1 (fr) | 2002-05-15 |
| ID27253A (id) | 2001-03-22 |
| NO20010454D0 (no) | 2001-01-26 |
| US6476043B1 (en) | 2002-11-05 |
| PT1102594E (pt) | 2002-10-31 |
| GEP20043254B (en) | 2004-06-25 |
| KR20010072228A (ko) | 2001-07-31 |
| JP2002522392A (ja) | 2002-07-23 |
| BG105216A (en) | 2001-10-31 |
| IL141232A0 (en) | 2002-03-10 |
| DE69901506D1 (de) | 2002-06-20 |
| HUP0103314A3 (en) | 2002-07-29 |
| AU771195B2 (en) | 2004-03-18 |
| WO2000007605A1 (fr) | 2000-02-17 |
| NO20010454L (no) | 2001-01-26 |
| HUP0103314A2 (hu) | 2002-01-28 |
| DK1102594T3 (da) | 2002-08-26 |
| EP1102594A1 (fr) | 2001-05-30 |
| CZ2001382A3 (en) | 2001-05-16 |
| TR200100331T2 (tr) | 2001-07-23 |
| EE200100066A (et) | 2002-06-17 |
| NZ509859A (en) | 2003-09-26 |
| DE69901506T2 (de) | 2002-11-28 |
| ES2176009T3 (es) | 2002-11-16 |
| EA002917B1 (ru) | 2002-10-31 |
| ATE217531T1 (de) | 2002-06-15 |
| AU5168799A (en) | 2000-02-28 |
| EE04264B1 (et) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100712640B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 저해 활성을 갖는 벤즈아미드 제제 | |
| SK1732001A3 (en) | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity | |
| US20090246172A1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| EP3141250A1 (en) | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in combination therapy | |
| TW200815014A (en) | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function | |
| EP1503756B1 (en) | Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases | |
| CA2420640C (en) | Combination preparations of 3-n-formyl hydroxy amino propyl phosphonic acid derivatives or 3-n-acetyl hydroxy amino propyl phosphonic acid derivatives together with special pharmaceutical active ingredients | |
| WO2014043336A2 (en) | Tetrandrine pharmaceutical formulations and method | |
| CN115135326B (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的联用药物组合物及其用途 | |
| WO2008109349A1 (en) | Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine | |
| HU207219B (en) | Process for producing improved anti-inflammatory composition | |
| MXPA01000689A (en) | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity | |
| WO2001076603A1 (fr) | Compositions medicamenteuses contenant un derive de camptothecine et un agent de regulation de ph | |
| CN1144592C (zh) | 低胃肠毒性喜树碱衍生物的应用 | |
| JPH03502802A (ja) | 抗嘔吐性エルゴリン誘導体 | |
| JP4287523B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| WO2024112860A1 (en) | Novel solution formulation of cyclophosphamide | |
| AU2002366531B2 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| EA009082B1 (ru) | Агент для улучшения химиотерапии рака | |
| JPH05117146A (ja) | 抗真菌剤 | |
| AU2007200588A1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome |