EA002917B1 - Применение хлорида натрия для уменьшения вторичных желудочно-кишечных эффектов, обусловленных применением производных камптотецина - Google Patents

Применение хлорида натрия для уменьшения вторичных желудочно-кишечных эффектов, обусловленных применением производных камптотецина Download PDF

Info

Publication number
EA002917B1
EA002917B1 EA200100214A EA200100214A EA002917B1 EA 002917 B1 EA002917 B1 EA 002917B1 EA 200100214 A EA200100214 A EA 200100214A EA 200100214 A EA200100214 A EA 200100214A EA 002917 B1 EA002917 B1 EA 002917B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sodium chloride
cpt
day
group
administered
Prior art date
Application number
EA200100214A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100214A1 (ru
Inventor
Эрве Тутэн
Магали Гюффруа
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9810043A external-priority patent/FR2782009B1/fr
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200100214A1 publication Critical patent/EA200100214A1/ru
Publication of EA002917B1 publication Critical patent/EA002917B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Abstract

Изобретение относится к применению хлорида натрия для получения агента, предназначенного для уменьшения или устранения вторичных желудочно-кишечных эффектов, обусловленных применением производных камптотецина, отличающемуся тем, что указанный агент представляет собой водный раствор хлорида натрия и тем, что его вводят во время или до и во время применения производных камптотецина.

Description

Настоящее изобретение относится к применению производных камптотецина, не приводящему к возникновению вторичных эффектов желудочно-кишечной непереносимости или имеющему сниженные вторичные желудочнокишечные эффекты. Настоящее изобретение относится также к применению растворов хлорида натрия для ослабления обусловленных применением производных камптотецина вторичных желудочно-кишечных эффектов.
Известно, что применение производных камптотецина вызывает многочисленные побочные эффекты. В частности, они наиболее часто вызывают такие нарушения желудочнокишечного тракта, как очень тяжелые рвоты и диареи, что может привести к приостановлению лечения.
В европейском патенте ЕР 137145 описаны производные камптотецина общей формулы
в которой, в частности, Я1 обозначает водород, галоген или алкил; Х обозначает атом хлора или группу ΝΚ2Κ3, в которой Я2 и Р3. одинаковые или разные, могут обозначать атом водорода, алкильный радикал, возможно замещенный, карбоцикл или гетероцикл, возможно замещенные, или алкильные радикалы (возможно замещенные), образующие вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который может содержать еще один гетероатом, выбранный из О, 8 и/или ΝΚ4; где Р4 является атомом водорода или алкильным радикалом; и группа Х-СО-Онаходится в положении 9, 10 или 11 цикла А. Эти производные камптотецина являются противораковыми агентами, ингибиторами топоизомеразы I, из которых иринотекан, у которого группа Х-СО-О- представляет собой группу [4(1 -пиперидино)-1 -пиперидино] карбонилокси, является особенно эффективным активным началом в отношении солидных опухолей и в частности в отношении колоректального рака.
В патентной заявке ЕР 74256 описаны также другие производные камптотецина, о которых также говорится как о противораковых агентах, в частности, описаны производные со структурой, аналогичной приведенной выше и в которой группа Х-СО-О-заменена на радикал -Х'Я', в котором X' обозначает О или 8 и Я' обозначает атом водорода, алкил или ацил. Описаны также другие производные камптотецина, например, в патентах или патентных заявках ЕР 56692, ЕР 88642, ЕР 296612, ЕР 321122, ЕР 325247, ЕР 540099, ЕР 737686, АО 9003169, АО 9637496, АО 9638146, АО 9638449, АО 9700876, И8 7104894, 1Р 57116015, 1Р 57116074, 1Р 59005188, 1Р 60019790, 1Р 01249777, 1Р 01246287, 1Р 91/12070 или в Сапе. Яе8., 38, (1997) АЬй. 1526 или 95 (8ап Э|едо - 12-16 ахтП), Сапе. Яе§., 55(3), 603-609 (1995) или АРМС 1п1. Меб. Сйеш. 8утр. (1997) АЬк1. РВ-55 (Сеул - 27 июля-1 августа).
Производные камптотецина обычно вводят в виде инъекций, преимущественно внутривенных, в форме стерильного раствора или эмульсии. Производные камптотецина могут также вводиться перорально в форме твердых или жидких композиций.
Производные камптотецина могут также применяться в сочетании с другими противораковыми агентами, такими, например, как цисплатина, оксалиплатина, Тотибех®, Тахо1еге®, 5-фторурацил и ингибиторы тимидилатсинтазы.
К сожалению, из вторичных клинических эффектов, возникающих при лечении производными камптотецина, отмечают, в частности, появление диарей (третьей или четвертой степени), холинэргического синдрома, тошнот и рвот. В частности, у 38% больных наблюдаются тяжелые диареи, которые могут стать угрозой для жизни больных из-за обезвоживания и/или связанной с этим инфекции.
С целью снижения кишечной токсичности, обусловленной применением активного начала, были разработаны различные способы борьбы с кишечной токсичностью или ее снижения. Однако до настоящего времени успеха это не принесло. Отсюда следует, что использование производных камптотецина ограничено их использованием только очень опытными онкологами и применительно лишь к нескольким категориям больных, которые могут переносить эти соединения.
Заявителем обнаружено, и это составляет предмет настоящего изобретения, что защиты от желудочно-кишечных расстройств, вызываемых лечением производными камптотецина, можно добиться применением раствора хлорида натрия. Такая защита приводит к специфическому снижению и в некоторых случаях устранению вторичных гастроинтестинальных эффектов без уменьшения системного воздействия активного начала или противоопухолевой активности.
Настоящее изобретение относится к применению хлорида натрия для получения агента, предназначенного для снижения или устранения вторичных желудочно-кишечных эффектов, вызванных применением производных камптотецина. Согласно изобретению, агентом, предназначенным для снижения или устранения вторичных желудочно-кишечных эффектов, вызванных применением производных камптотецина, является водный раствор хлорида натрия.
Названная выше защита обеспечивается введением раствора хлорида натрия одновременно с введением производных камптотецина или за несколько дней до их введения и затем одновременно с их введением.
Этот удивительный эффект исключительно благоприятен и в частности позволяет избежать перерывов в лечении, обусловленных слишком тяжелыми вторичными гастроинтестинальными эффектами.
Согласно изобретению используемый раствор хлорида натрия представляет собой водный раствор с концентрацией от 4 до 13 г/л. Он применяется пероральным способом.
Предпочтительная концентрация используемого раствора хлорида натрия равна 9 г/л.
Раствор хлорида натрия приготовляют обычными способами, растворяя хлорид натрия в воде (например, очищенной или стерильной воде). Этот раствор может также содержать другие агенты, в частности такие как подслащивающие или ароматизирующие агенты.
Раствор хлорида натрия может вводиться в дозах от 5 до 10 мл/кг один или два раза в сутки, начиная за 5 дней до начала лечения и заканчивая на следующий день после завершения лечения, при длительности лечения производным камптотецина от 1 до 5 дней подряд. Согласно другому варианту применения раствор хлорида натрия вводится в дозах от 5 до 10 мл/кг один или два раза в сутки в течение периода лечения, преимущественно в дозе 10 мл/кг два раза в день в течение периода лечения производным камптотецина от 1 до 14 дней подряд. Второй вариант использования раствора хлорида натрия является предпочтительным.
Производное камптотецина вводят в виде инъекций, преимущественно внутривенных, или пероральным путем.
В том случае, когда производные камптотецина вводят внутривенно, их композиции могут также содержать вспомогательные добавки, в частности смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. В качестве примера, иринотекан (СРТ-11) вводят растворенным в среде для внутривенных инъекций в дозах от 175 до 500 мг/м2.
Производные камптотецина могут также вводиться перорально в виде твердых композиций, например в виде твердых желатиновых капсул или полутвердого гидрофильного матрикса. Они могут вводиться также в виде таблеток, пилюль, желатиновых и других капсул, порошков или гранул. Композиции для перорального применения имеют преимущественно форму таблеток. Активное начало во всех этих композициях смешивают, в частности, с одним или несколькими разбавителями или инертными добавками, такими как сахара, производные сахаров или гидрофильные макромолекулярные соединения, такие, в частности, как сахароза, лактоза, глюкоза, мальтоза, Б-фруктоза, сорбит; крахмалы, такие как крахмал пшеницы, кукурузы или риса; целлюлоза и ее производные, такие, например, как этил- или метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксиметилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза; камеди, такие как гуммиарабик, адрагантовая камедь, гуаровая смола; альгинаты, каррагенаты или декстрин; белки; синтетические продукты, такие как поливинилпирролидон, высокомолекулярные полиэтиленгликоли; или такие минеральные вещества, как коллоидальные кремнеземы или силикаты. Эти композиции могут содержать и другие вещества, такие, например, как смазочные добавки (например, стеарат магния) или оболочки, предназначенные для регулируемого высвобождения активного начала. Композиции могут также вводиться в виде фармацевтически приемлемых растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров, содержащих инертные разбавители, такие как вода или масла типа парафинового масла. Эти композиции могут, кроме того, содержать отличные от разбавителей вещества, такие как увлажняющие агенты, подслащивающие или ароматизирующие вещества, в частности сахара или полиолы.
Само собой разумеется, что в настоящее изобретение входят также упаковочные наборы, содержащие состав, включающий производное камптотецина и агент на основе хлорида натрия, предназначенный для снижения или устранения вторичных желудочно-кишечных эффектов, вызванных применением производных камптотецина.
Пригодна любая форма упаковочных наборов, в частности пригодны (в качестве примера) упаковки в виде двух или более флаконов; упаковки в виде флакона, содержащего производное камптотецина, и ампулы или ампул, содержащих агент; упаковки в виде резервуара для перфузии, содержащего производное камптотецина, и флакона(ов) или ампулы(л), содержащих агент; упаковки, в которых совмещаются упаковка для пероралыюго применения, содержащая производное камптотецина, и один (одна) или несколько флаконов или ампул, содержащих агент. Разумеется, хлорид натрия в названных выше флаконах или ампулах может находиться в виде предназначенного для разбавления порошка или в виде раствора, в частности готового к применению раствора.
Экспериментальные исследования
Настоящее изобретение было продемонстрировано в различных испытаниях, выполненных на мыши и собаке в описанных ниже условиях.
Приготовление раствора для инъекций
Раствор для инъекций на основе трехводного иринотекангидрохлорида приготовляют из расчета 20 мг/мл препарата в присутствии следующих составляющих: Трехводный иринотекангидрохлорид Б-Сорбит Молочная кислота Гидроксид натрия
Вода для инъецируемых препаратов мг мг
0,9 мг В достат. кол-ве для рН 3,5 В достат. кол-ве до 1 мл
1) Экспериментальное исследование на мыши.
1.1) Испытание I.
Оценка защитного эффекта применяемого перорально раствора хлорида натрия в отношении интестинальной токсичности вводимого внутривенно СРТ -11.
Мыши-самцы СИ 1 (в возрасте от 5 до 6 недель), разделенные на две группы по 10 мышей, получают в каждой группе по одной внутривенной инъекции (20 мл/кг со скоростью 0,5 мл/мин) водного раствора СРТ-11 с 9 г/л хлорида натрия при дозе 40 мг/кг (приблизительно 120 мг/м2 поверхности тела) в течение 5 дней с 6-ого дня по 10-ый. За этим периодом лечения следует трехдневный период без лечения (до 13-го дня). Мыши в одной из групп получают наряду с этим ежедневно в течение 10 дней (с 1-ого по 10-ый день) 2 раза в день с перерывом приблизительно 10 ч перорально по 10 мл/кг за прием водного раствора 9 г/л хлорида натрия (группа СРТ-11/ЫаС1). Животные второй группы не получают перорально водный раствор 9 г/л хлорида натрия (группа СРТ-11).
Летальность и клинические признаки наблюдаются ежедневно. Вес тела записывают в 1-ый, 6-ой, 11 -ый и 13-ый дни. На 13-ый день мышей забивают и вскрывают. У всех мышей вырезают целиком желудочно-кишечный тракт, который у мышей, доживших до окончания периода наблюдения, подвергают микроскопическому исследованию.
Летальность, обусловленная применением СРТ-11 и наблюдаемая на 6-ой и 7-ой дни, наблюдается у 7 мышей из 15 в группе СРТ-11 и только у 2 из 10 мышей в группе СРТ-11/ЫаС1. Снижение двигательной активности, дрожь, конвульсии и/или затрудненное дыхание, обусловленные применением СРТ-11, наблюдаются эпизодично после применения СРТ-11. Потеря веса тела наблюдается в группах СРТ-11 и СРТ11/№1С1 во время лечения с помощью СРТ-11. Потеря веса более значительна в группе СРТ-11, чем в группе СРТ-11/ЫаС1, и продолжает иметь место после окончания лечения в группе СРТ11.
Природа наблюдаемых в кишечнике микроскопических изменений соответствует изменениям, ожидаемым при применении противоракового агента. В обеих группах преобладают изменения в тонком кишечнике. Эти изменения, в целом от умеренных до выраженных, характеризуются утерей крипт и укорочением ворсинок. Изменения в кишечнике менее значительны в группе СРТ-11/ЫаС1, в частности минимальные утери крипт наблюдаются лишь в отдельных случаях.
Таким образом, пероральное введение изотонического раствора 9 г/л хлорида натрия по 10 мл/кг за прием дважды в день (20 мл/кг/сутки) в течение 5 дней до и в период внутривенного применения СРТ-11 в течение 5 дней предупре ждает появление гистопатологических изменений в кишечнике, обусловленных применением СРТ-11.
1.2) Испытание II.
Оценка защитного эффекта различных режимов введения раствора хлорида натрия пероральным путем в отношении интестинальной токсичности СРТ-11.
Самцов мышей СИ1 в возрасте от 5 до 6 недель разделяются на 5 групп по 10 мышей в каждой; каждое животное получает внутривенную инъекцию (20 мл/кг со скоростью 0,5 мл/мин) водного раствора СРТ-11 с 9 г/л хлорида натрия при дозе 40 мг/кг (приблизительно 120 мг/м2 поверхности тела) в течение 5 дней с 6-ого по 10-ый день. В группе 1 вводят два раза в день с интервалом приблизительно 10 ч по 10 мл/кг за прием водного раствора хлорида натрия с концентрацией 9 г/л с 1-ого по 10-ый день; в группе 2 - два раза в день по 5 мл/кг за прием с 1-ого по 10-ый день; в группе 3 - один раз в день по 20 мл/кг за прием с 1-ого по 10-ый день; в группе 4 - два раза в день по 10 мл/кг за прием с 6-ого по 10-ый день. Животные из группы 5 не получают раствора 9 г/л хлорида натрия.
Летальность и клинические признаки наблюдаются ежедневно. Вес тела записывают на 3-ий, 6-ой, 10-ый и 13-ый дни. На 13-ый день мышей забивают и вскрывают. У всех мышей вырезают целиком желудочно-кишечный тракт, который у мышей, доживших до окончания периода наблюдения, подвергают микроскопическому исследованию.
Наблюдаемые клинические признаки во всех группах подобны тем, которые были отмечены в предыдущем испытании (испытание 1). Во всех группах наблюдается снижение веса тела.
Наблюдаемые микроскопические изменения в кишечнике соответствуют изменениям, ожидаемым при применении противоракового агента. Во всех группах преобладают изменения в тонком кишечнике. Изменения в кишечнике менее значительны в группах, получавших раствор 9 г/л хлорида натрия пероральным путем, по сравнению с группой, в которой лечение осуществлялось только с СРТ-11. Напротив, частота и тяжесть изменений в кишечнике идентичны для групп 1-4, которые получали раствор 9 г/мл хлорида натрия перорально в разных режимах применения.
Таким образом, пероральное применение изотонического раствора 9 г/л хлорида натрия один или два раза в день в разных режимах применения (от 5 до 20 мл/кг за прием) до и во время или только во время внутривенного применения СРТ-11 в течение 5 дней предупреждает появление гистопатологических изменений в кишечнике, обусловленных применением СРТ11.
1.3) Испытание III.
Оценка защитного эффекта изотонического раствора хлорида натрия, вводимого пероральным путем, на интестинальную и системную токсичность СРТ-11 и токсикокинетику СРТ-11 и ее главного метаболита 8Ν-38.
Самцов мышей СИ1 в возрасте от 5 до 6 недель разделяют на 3 группы по 10 мышей. Животные двух групп получают внутривенную инъекцию (20 мл/кг со скоростью 0,5 мл/мин) водного раствора СРТ-11 с 9 г/л хлорида натрия при дозе 40 мг/кг (приблизительно 120 мг/м2 поверхности тела) в течение 5 дней с 1-ого по 5ый день. За этим периодом лечения следует трехдневный период без лечения (до 8-ого дня). Мыши в одной из групп получают наряду с этим ежедневно в течение 5 дней (с 1-ого по 5ый день) два раза в день с перерывом около 10 ч перорально по 10 мл/кг за прием водного раствора 9 г/л хлорида натрия, суточный объем 20 мл/кг, (группа СРТ-11/№1С1). Животные из второй группы не получают перорально водный раствор 9 г/л хлорида натрия (группа СРТ-11). Мыши из третьей группы, которые не получали СРТ-11, получают водный раствор 9 г/л хлорида натрия два раза в день с перерывом приблизительно 10 ч перорально по 10 мл/кг за прием в течение 5 дней (с 1-ого по 5-ый день) (контрольная группа). 36 Дополнительных животных в группах СРТ-11 и СРТ-11/№1С1 используют для определения плазматических концентраций СРТ-11 и его главного метаболита 8Ν38.
Летальность и клинические признаки наблюдаются ежедневно. Вес тела измеряют в 1ый, 3-ий, 6-ой и 8-ой дни. Забор плазмы для токсикокинетического анализа производят в 1ый и 5-ый дни. На 8-ой день мышей забивают и вскрывают. Измеряют абсолютный и относительный веса тимуса, селезенки и семенников и вырезают у всех мышей целиком желудочнокишечный тракт, грудинный костный мозг, тимус, селезенку, семенники и их придатки с целью проведения микроскопического исследования.
Максимальные плазматические концентрации (Стах) и площади под кривой (АИС), измеренные для СРТ-11 и его главного метаболита 8Ν-38 в 1-ый и 5-ый дни, одинаковы у животных групп СРТ-11 и СРТ-11/№101.
Летальность, обусловленная применением СРТ-11 и наблюдаемая на 8-ой день, наблюдается у 1 из 10 мышей в группе СРТ-11/№С1. Ослабление двигательной активности и затрудненное дыхание, обусловленные применением СРТ-11, наблюдаются после применения СРТ11 в группах СРТ-11 и СРТ-11/№101 эпизодично, причем в группе СРТ-11/№1С1 в более тяжелой форме. Наблюдаемая потеря веса тела в процессе лечения с помощью СРТ-11 одинакова в группах СРТ-11 и СРТ-11/№1С1 и продолжает иметь место после окончания лечения.
Наблюдаемые в тимусе и кишечнике микроскопические изменения соответствуют изменениям, ожидаемым при применении противоракового агента. Микроскопические изменения, наблюдаемые в тимусе животных в группах СРТ-11 и СРТ-11/№101. схожи и характеризуются лимфоидным истощением, связанным с уменьшением веса и размером этого органа. Микроскопические изменения в кишечнике преобладают в тонком кишечнике для групп СРТ-11 и СРТ-11/№1С1 и характеризуются, главным образом, утерей крипт и атрофией ворсинок. Изменения в кишечнике в группе СРТ11/№С1 менее серьезны, чем в группе СРТ-11.
Таким образом, пероральное введение изотонического раствора 9 г/л хлорида натрия по 10 шт/кг за прием дважды в день (20 мл/кг/сутки) в процессе внутривенного применения СРТ-11 в течение 5 дней не изменяет системного воздействия СРТ-11 и 8Ν-38, не влияет на тимусную токсичность СРТ-11, но избирательно снижает тяжесть вызываемых СРТ-11 изменений в кишечнике.
1.4) Испытание IV.
Оценка эффекта перорального введения раствора хлорида натрия на противоопухолевую активность вводимого внутривенно СРТ-11.
Самок мышей СЗН/НеИ с аденокарциномой молочной железы МА16/С, имплантированной подкожно в 1-ый день, разделяют на две группы, и в каждой из них животные получают по одной внутривенной инъекции (20 мл/кг) водного раствора СРТ-11 с 5% глюкозы при дозе 14,6, 23,6, 38,0 или 61,3 мг/кг в течение 5 дней с 6-ого дня по 10-ый. Мыши в одной из групп получают наряду с этим ежедневно в течение 10 дней (с 1-ого по 10-ый день) два раза в день с перерывом приблизительно 10 ч перорально по 10 мл/кг за прием водного раствора 9 г/л хлорида натрия, суточный объем 20 мл/кг, (группа СРТ-11/№1С1). Животные из второй группы не получают перорально водный раствор 9 г/л хлорида натрия (группа СРТ-11).
Противоопухолевую активность СРТ-11 оценивают при максимальной нетоксичной дозе. Доза, приводящая к потере веса тела более 20% или частоте обусловленных применением СРТ-11 летальных случаев выше 20%, рассматривается как слишком токсичная. Оцененные параметры включают выраженное в % ингибирование роста опухоли (Т/С), задержку опухолевого роста (Т-С) и число убитых опухолевых клеток (Ьод 1итог се11 кШ = Т-С/3,32 х время удвоения опухоли). Значение Ьод 1итог се11 к111, равное 0,7, соответствует минимальной активности в то время, как значение выше 2,8 соответствует уровню повышенной активности.
Максимальная нетоксичная доза СРТ-11 для животных группы СРТ-11 составляет 23,6 мг/кг/ сутки, что соответствует суммарной накопленной дозе 118 мг/кг; при этом максимальная потеря веса животных составляет 10% на 11-ый день, а значение Ьод се11 к!11 равно 1,7. Для животных группы СРТ-11/№1С1 максимальная нетоксичная доза СРТ-11 составляет 38,0 мг/кг/ сутки, что соответствует суммарной накопленной дозе 190 мг/кг; при этом максимальная потеря веса составляет 14,1% на 12-ый день, а значение Ьод се11 к111 равно 2,3.
Таким образом, пероральное введение изотонического раствора 9 г/л хлорида натрия по мл/кг за прием дважды в день (20 мл/кг/сутки) в течение 5 дней до и в процессе внутривенного применения СРТ-11 в течение 5 дней не снижает противораковой активности СРТ-11.
2) Экспериментальное исследование на собаке.
Оценка защитного эффекта вводимого перорально раствора хлорида натрия на интестинальную токсичность вводимого внутривенно СРТ-11.
Шесть самок гончих в возрасте от 10 до 12 месяцев разделяют на две группы по 3 собаки в каждой, и в каждой из двух групп животные получают по одной внутривенной инъекции (5 мл/кг со скоростью 2 мл/мин) водного раствора СРТ- с 9 г/л хлорида натрия при дозе 20 мг/кг (приблизительно 400 мг/м2 поверхности тела) на 6-ой день. Животные в одной из групп получают наряду с этим ежедневно в течение 7 дней (с 1-ого по 7-ой день) два раза в день с перерывом приблизительно 8 ч перорально по 10 мл/кг за прием водного раствора 9 г/л хлорида натрия, суточный объем 20 мл/кг, (группа СРТ11/№1С1): начиная за 5 дней до и кончая на следующий день после применения СРТ-11. Животные второй группы не получают перорально водный раствор 9 г/л хлорида натрия (группа СРТ-11). После последнего применения 9 г/л хлорида натрия животные не получают ничего в течение 2 дней (до 9-го дня).
Летальность и клинические признаки наблюдают ежедневно. Вес тела записывают в течение периода, предшествующего испытаниям, и в 5-ый и 9-ый дни. Животных забивают и вскрывают на 9-ый день. У всех животных взяты и подвергнуты микроскопическому анализу выборочные образцы тканей желудочнокишечного тракта.
Эффекты, обусловленные применением СРТ-11 в течение периода лечения, включают в себя слюноотделение, возбуждение, рвоты (во время или непосредственно после введения СРТ-11), поносы и небольшую потерю веса. Исследование толстого кишечника позволило выявить покраснения на слизистой оболочке, которые в группе СРТ-11 появлялись чаще, чем в группе СРТ-11/№1С1. Наблюдаемые изменения (от умеренных до заметных в группе СРТ-11 и от минимальных до легких в группе СРТ11/№1С1) возникают вследствие первичного изменения пролиферативного отдела и состоят в дегенерации слизистой оболочки.
Таким образом, внутривенное введение единичной дозы СРТ-11 на собаках-самках в дозе 20 мг/кг вызывает гастроинтестинальную токсичность, совместимую с антимитотической активностью продукта. Пероральное введение изотонического раствора 9 г/л хлорида натрия по 10 мл/кг за прием дважды в день (20 мл/кг/ сутки) в течение 5 дней до и в день применения СРТ-11 предотвращает появление гистопатологических изменений, вызываемых СРТ-11.

Claims (6)

1. Применение хлорида натрия для получения агента, предназначенного для уменьшения или устранения вторичных желудочнокишечных эффектов, обусловленных применением производных камптотецина, отличающееся тем, что указанный агент представляет собой водный раствор хлорида натрия и тем, что его вводят пероральным путем.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что концентрация раствора хлорида натрия составляет от 4 до 13 г/л.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что концентрация раствора хлорида натрия составляет 9 г/л.
4. Применение по одному из пп.2 и 3, отличающееся тем, что раствор хлорида натрия вводят в дозах от 5 до 10 мл/кг за один прием.
5. Применение по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что раствор хлорида натрия вводят либо во время, либо до и во время применения производного камптотецина.
6. Применение по п.1, отличающееся тем, что производное камптотецина вводят путем инъекций или перорально.
EA200100214A 1998-08-05 1999-08-03 Применение хлорида натрия для уменьшения вторичных желудочно-кишечных эффектов, обусловленных применением производных камптотецина EA002917B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9810043A FR2782009B1 (fr) 1998-08-05 1998-08-05 Utilisation de derives de la comptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite
US9631898P 1998-08-12 1998-08-12
PCT/FR1999/001916 WO2000007605A1 (fr) 1998-08-05 1999-08-03 Utilisation de derives de la camptothecine, avec une toxicite gastro-intestinale reduite

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100214A1 EA200100214A1 (ru) 2001-08-27
EA002917B1 true EA002917B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=26234482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100214A EA002917B1 (ru) 1998-08-05 1999-08-03 Применение хлорида натрия для уменьшения вторичных желудочно-кишечных эффектов, обусловленных применением производных камптотецина

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6476043B1 (ru)
EP (1) EP1102594B1 (ru)
JP (1) JP2002522392A (ru)
KR (1) KR20010072228A (ru)
AT (1) ATE217531T1 (ru)
AU (1) AU771195B2 (ru)
BG (1) BG64641B1 (ru)
CA (1) CA2340020A1 (ru)
CZ (1) CZ295775B6 (ru)
DE (1) DE69901506T2 (ru)
DK (1) DK1102594T3 (ru)
EA (1) EA002917B1 (ru)
EE (1) EE04264B1 (ru)
ES (1) ES2176009T3 (ru)
GE (1) GEP20043254B (ru)
HU (1) HUP0103314A3 (ru)
ID (1) ID27253A (ru)
IL (1) IL141232A0 (ru)
NO (1) NO20010454D0 (ru)
NZ (1) NZ509859A (ru)
PT (1) PT1102594E (ru)
SK (1) SK1732001A3 (ru)
TR (1) TR200100331T2 (ru)
WO (1) WO2000007605A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1189637T3 (da) 1999-05-17 2006-12-11 Cancer Res Ventures Ltd Produkter til forbedring af biotilgængeligheden for oralt indgivne medikamenter
CA2295429A1 (en) * 2000-01-06 2001-07-06 Michael Michael Treatment or prevention of diarrhea
JP4451850B2 (ja) * 2004-02-13 2010-04-14 株式会社ヤクルト本社 カンプトテシン類含有水溶液製剤
US20050197355A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Henegar Kevin E. Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
NZ550430A (en) 2004-04-27 2009-06-26 Wellstat Biologics Corp Cancer treatment using viruses and camptothecins
JP2006151950A (ja) * 2004-11-05 2006-06-15 Oto Corporation:Kk 納豆菌培養エキス含有製剤及び納豆菌培養エキスの保存方法
JP5133705B2 (ja) * 2005-02-07 2013-01-30 フェルミオン オサケ ユキチュア ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法
EP1846371B1 (en) * 2005-02-08 2013-07-31 Fermion Oy Process for producing [1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
PL1928883T3 (pl) * 2005-02-08 2014-03-31 Fermion Oy Sposób otrzymywania chlorowodorku irynotekanu
CA2503099A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-18 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Pharmaceutical compositions containing camptothecins
WO2007011601A2 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Wellstat Biologics Corporation Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284579A (en) * 1979-07-17 1981-08-18 The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt
US4399276A (en) * 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS58154582A (ja) * 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
CH663353A5 (de) * 1984-03-28 1987-12-15 Joaquin Amat Larraz Mittel gegen krebs.
CA1332413C (en) * 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5225404A (en) * 1989-11-06 1993-07-06 New York University Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds
IT1247937B (it) * 1991-05-16 1995-01-05 Ist Naz Ric Sul Cancro Associazione farmaceutica ad attivita' antineoplastica
JP3359955B2 (ja) * 1992-07-16 2002-12-24 第一製薬株式会社 抗腫瘍剤
AU3684395A (en) 1994-10-06 1996-05-02 Leon T. Atlas Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CZ295775B6 (cs) 2005-11-16
US6476043B1 (en) 2002-11-05
ES2176009T3 (es) 2002-11-16
PT1102594E (pt) 2002-10-31
EP1102594A1 (fr) 2001-05-30
TR200100331T2 (tr) 2001-07-23
EA200100214A1 (ru) 2001-08-27
ID27253A (id) 2001-03-22
BG105216A (en) 2001-10-31
CA2340020A1 (fr) 2000-02-17
IL141232A0 (en) 2002-03-10
HUP0103314A3 (en) 2002-07-29
KR20010072228A (ko) 2001-07-31
JP2002522392A (ja) 2002-07-23
NO20010454L (no) 2001-01-26
WO2000007605A1 (fr) 2000-02-17
BG64641B1 (bg) 2005-10-31
AU5168799A (en) 2000-02-28
DE69901506D1 (de) 2002-06-20
EE200100066A (et) 2002-06-17
ATE217531T1 (de) 2002-06-15
EP1102594B1 (fr) 2002-05-15
SK1732001A3 (en) 2001-06-11
EE04264B1 (et) 2004-04-15
HUP0103314A2 (hu) 2002-01-28
DE69901506T2 (de) 2002-11-28
GEP20043254B (en) 2004-06-25
AU771195B2 (en) 2004-03-18
CZ2001382A3 (en) 2001-05-16
NO20010454D0 (no) 2001-01-26
DK1102594T3 (da) 2002-08-26
NZ509859A (en) 2003-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0941095B1 (en) Improved pharmaceutical compositions
EA002917B1 (ru) Применение хлорида натрия для уменьшения вторичных желудочно-кишечных эффектов, обусловленных применением производных камптотецина
US20150190418A1 (en) Combination preparations of 3-n-formyl hydroxy amino propyl phosphonic acid derivatives or 3-n-acetyl hydroxy amino propyl phosphonic acid derivatives together with special pharmaceutical active ingredients
KR0143410B1 (ko) B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물
JP2529605B2 (ja) 免疫賦活剤
EP2590651B1 (en) New drug combinations for the treatment of malaria
US20030069211A1 (en) Injectable pamidronate disodium
JP2016515625A (ja) 増殖性疾患を治療するための併用療法
US3937825A (en) Anthelmintic composition and method of use
UA72468C2 (en) Use of sodium chloride for preventing gastrointestinal side effects upon administration of camptothecin derivatives
JP4078397B2 (ja) 下痢の予防及び治療剤
EP0238207B1 (en) Bactericidal mixtures
JPH0513925B2 (ru)
MXPA01000689A (en) Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity
EP0369503B1 (en) Method for the control of pneumocystis carinii
EP0041493B1 (en) Use of gamma-piperidino-butyrophenones for the preparation of medicaments for treating diarrhoea
AU684384B2 (en) Method of treating opportunistic infections with azaspiranes
US3574830A (en) Process for inhibiting the transfer of antibiotic resistance determinants in bacteria
WO2007069070A2 (en) Aseptically filled multidose injectable dosage forms of granisetron
RU2293562C2 (ru) Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса
JPH0529013B2 (ru)
JP2006518722A (ja) 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法