UA72468C2 - Use of sodium chloride for preventing gastrointestinal side effects upon administration of camptothecin derivatives - Google Patents
Use of sodium chloride for preventing gastrointestinal side effects upon administration of camptothecin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA72468C2 UA72468C2 UA2001020806A UA2001020806A UA72468C2 UA 72468 C2 UA72468 C2 UA 72468C2 UA 2001020806 A UA2001020806 A UA 2001020806A UA 2001020806 A UA2001020806 A UA 2001020806A UA 72468 C2 UA72468 C2 UA 72468C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sodium chloride
- crt
- day
- group
- administered
- Prior art date
Links
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 103
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims abstract description 51
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 18
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Даний винахід стосується застосування похідних камптотецину, яке не призводить до виникнення вторинних ефектів шлунково-кишкової несприйнятності або має знижені вторинні шлунково-кишкові ефекти.The present invention relates to the use of camptothecin derivatives, which do not lead to the occurrence of secondary effects of gastrointestinal intolerance or have reduced secondary gastrointestinal effects.
Даний винахід стосується також застосування розчинів хлориду натрію для послаблення вторинних шлунково- кишкових ефектів, зумовлених застосуванням похідних камптотецину.The present invention also relates to the use of sodium chloride solutions to alleviate secondary gastrointestinal effects caused by the use of camptothecin derivatives.
Відомо, що застосування похідних камптотецину спричиняє численні побічні ефекти. Зокрема, вони найчастіше спричиняють такі порушення шлунково-кишкового тракту, як дуже тяжке блювання та діареї, що може призвести до призупинення лікування.It is known that the use of camptothecin derivatives causes numerous side effects. In particular, they most often cause gastrointestinal disturbances such as very severe vomiting and diarrhea, which may lead to discontinuation of treatment.
В європейському патенті ЕР 137145 описані похідні камптотецину загальної формули:European patent EP 137145 describes camptothecin derivatives of the general formula:
В х-с0-о ск в" -с0- с и и вв, вВ х-с0-о sk v" -с0- и и вв, v
Е но- ло то в якій, зокрема, Ві позначає водень, галоген або алкіл; Х позначає атом хлору або групу МЕ2Нз, в якій К2 та Ез, однакові або різні, можуть позначати атом водню, алкільний радикал, можливо, заміщений, карбоцикл або гетероцикл, можливо, заміщені, або алкільні радикали (можливо, заміщені), які утворюють разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, гетероцикл, який може містити ще один гетероатом, вибраний серед 0, 5 і/абоE is a group in which, in particular, B denotes hydrogen, halogen or alkyl; X represents a chlorine atom or a ME2H3 group, in which K2 and Ez, the same or different, may represent a hydrogen atom, an alkyl radical, optionally substituted, a carbocycle or heterocycle, optionally substituted, or alkyl radicals (optionally substituted) which together form with the nitrogen atom to which they are linked, a heterocycle which may contain one more heteroatom selected from 0, 5 and/or
МА, де Ка є атомом водню або алкільним радикалом, а група Х-СО-О- знаходиться в положенні 9, 10 або 11 циклу А. Ці похідні камптотецину є протираковими агентами, інгібіторами топоіїзомерази І, серед яких іринотекан, у якого група Х-СО-О- являє собою групу |4-(1-піперидино)-1-піперидино|Їкарбонілокси, є особливо ефективним началом відносно солідних пухлин і, зокрема, відносно колоректального раку.MA, where Ka is a hydrogen atom or an alkyl radical, and the X-CO-O- group is in position 9, 10 or 11 of ring A. These camptothecin derivatives are anticancer agents, topoisomerase I inhibitors, including irinotecan, in which the X- СО-О- is a |4-(1-piperidino)-1-piperidino|Ycarbonyloxy group, is a particularly effective agent against solid tumors and, in particular, against colorectal cancer.
У патентній заявці ЕР 74256 описані також інші похідні камптотецину, про які також говорять як про протиракові агенти, зокрема, описані похідні зі структурою, аналогічною наведеній вище, і в якій група Х-СО-О- замінена на радикал -Х'Е", в якому Х' позначає О або 5, а Е! позначає атом водню, алкіл або ацил. Описані також інші похідні камптотецину, наприклад, в патентах або патентних заявках ЕР 56692, ЕР 88642, ЕР 296612, ЕР 321122, ЕР 325247, ЕР 540099, ЕР 737686, УМО 9003169, УМО 9637496, УМО 9638146, УУО 9638449,Patent application EP 74256 also describes other derivatives of camptothecin, which are also said to be anticancer agents, in particular, derivatives with a structure similar to the one given above and in which the group X-CO-O- is replaced by the radical -X'E" are described. in which X' is O or 5 and E! is hydrogen, alkyl or acyl.Other camptothecin derivatives are also described, for example, in patents or patent applications EP 56692, EP 88642, EP 296612, EP 321122, EP 325247, EP 540099 , ER 737686, UMO 9003169, UMO 9637496, UMO 9638146, UUO 9638449,
МО 9700876, 005 7104894, ОР 57116015, УР 57116074, ОР 59005188, УР 60019790, УР 01249777, ОР 01246287,MO 9700876, 005 7104894, OR 57116015, UR 57116074, OR 59005188, UR 60019790, UR 01249777, OR 01246287,
УР 91/12070 або в Сапе. Кез., 38, (1997) АБзі. 1526 або 95 (Зап Оіедо - 12-16 квітня), Сапе. Кев5., 55(3), 603-609 (1995) або АРМС Іпі. Мед. Спет. Зутр. (1997) АБзі. РВ-55 (Сеул - 27 липня - 1 серпня).UR 91/12070 or in Sapa. Kez., 38, (1997) ABzi. 1526 or 95 (Zap Oiedo - April 12-16), Sape. Kev5., 55(3), 603-609 (1995) or ARMS Ipi. Honey. Spent tomorrow (1997) ABC. RV-55 (Seoul - July 27 - August 1).
Похідні камптотецину звичайно вводять у вигляді ін'єкцій, переважно внутрішньовенних, у формі стерильного розчину або емульсії. Похідні камптотецину можна також вводити перорально у формі твердих або рідких композицій.Derivatives of camptothecin are usually administered in the form of injections, preferably intravenously, in the form of a sterile solution or emulsion. Camptothecin derivatives can also be administered orally in the form of solid or liquid compositions.
Похідні камптотецину можна також застосовувати у сполученні з іншими протираковими агентами, такими, наприклад, як цисплатина, оксалиплатина, ТотидехФ, Тахоїєтетб, 5-фтор-урацил та інгібітори тимидилатсинтази.Camptothecin derivatives can also be used in combination with other anticancer agents, such as, for example, cisplatin, oxaliplatin, TotidexF, Tachymettb, 5-fluorouracil and thymidylate synthase inhibitors.
На жаль, із вторинних клінічних ефектів, які виникають при лікуванні похідними камптотецину, відмічають, зокрема, появу діарей (третього або четвертого ступеню), холінергічного синдрому, нудоти та блювання.Unfortunately, among the secondary clinical effects that occur during treatment with camptothecin derivatives, the appearance of diarrhea (third or fourth degree), cholinergic syndrome, nausea and vomiting is noted.
Зокрема, у 3895 хворих спостерігаються тяжкі діареї, які можуть стати загрозою для життя хворих через обезводнення і/або пов'язаної з цим інфекції.In particular, severe diarrhea is observed in 3895 patients, which can become a threat to the patients' lives due to dehydration and/or related infection.
З метою зниження кишкової токсичності, зумовленої застосуванням активного начала, були розроблені різноманітні способи боротьби з кишковою токсичністю або її зниження. Однак досі це не призвело до успіху.In order to reduce the intestinal toxicity caused by the use of the active principle, various methods of combating intestinal toxicity or its reduction have been developed. However, so far this has not led to success.
Звідси витікає, що використання похідних камптотецину обмежене використанням їх лише дуже досвідченими онкологами і стосовно лише декількох категорій хворих, які можуть сприймати ці сполуки.It follows from this that the use of camptothecin derivatives is limited to their use only by very experienced oncologists and in relation to only a few categories of patients who can perceive these compounds.
Заявник виявив, і це становить предмет даного винаходу, що захисту від шлунково-кишкових розладів, викликаних лікуванням похідними камптотецину, можна досягти застосуванням розчину хлориду натрію. Такий захист призводить до специфічного зниження і в деяких випадках усунення вторинних гастроінтестинальних ефектів без зменшення системного впливу активного начала або протипухлинної активності.The applicant has discovered, and it is the subject of this invention, that protection against gastrointestinal disorders caused by treatment with camptothecin derivatives can be achieved by the use of sodium chloride solution. Such protection leads to a specific reduction and in some cases elimination of secondary gastrointestinal effects without reducing the systemic effect of the active principle or antitumor activity.
Даний винахід стосується застосування хлориду натрію для одержання агента, призначеного для зниження або усунення вторинних шлунково-кишкових ефектів, спричинених застосуванням похідних камптотецину. Згідно з винаходом, агентом, призначеним для зниження або усунення вторинних шлунково- кишкових ефектів, спричинених застосуванням похідних камптотецину, є водний розчин хлориду натрію.The present invention relates to the use of sodium chloride for the preparation of an agent designed to reduce or eliminate secondary gastrointestinal effects caused by the use of camptothecin derivatives. According to the invention, the agent intended to reduce or eliminate the secondary gastrointestinal effects caused by the use of camptothecin derivatives is an aqueous solution of sodium chloride.
Названий вище захист забезпечують введенням розчину хлориду натрію одночасно з введенням похідних камптотецину або за декілька днів до їх введення, з потім одночасно з їх введенням.The above-mentioned protection is provided by the introduction of sodium chloride solution simultaneously with the introduction of camptothecin derivatives or a few days before their introduction, then simultaneously with their introduction.
Цей дивний ефект виключно сприятливий і, зокрема, дає можливість запобігти перерви в лікуванні, зумовлених дуже важкими вторинними гастроінтестинальними ефектами.This strange effect is extremely beneficial and, in particular, makes it possible to prevent treatment interruptions due to very severe secondary gastrointestinal effects.
Згідно з винаходом, розчин хлориду натрію, що використовується, являє собою водний розчин з концентрацією від 4 до 13Зг/л. Його використовують пероральним способом.According to the invention, the sodium chloride solution used is an aqueous solution with a concentration of 4 to 13 g/l. It is used orally.
Краща концентрація розчину хлориду натрію, що використовується, становить 9г/л.The best concentration of sodium chloride solution used is 9g/l.
Розчин хлориду натрію готують звичайними способами, розчиняючи хлорид натрію у воді (наприклад, в очищеній або стерильній воді). Цей розчин може містити також інші агенти, зокрема, такі як підсолоджуючі або ароматизуючі агенти.A solution of sodium chloride is prepared in the usual way by dissolving sodium chloride in water (for example, in purified or sterile water). This solution may also contain other agents, in particular, such as sweetening or flavoring agents.
Розчин хлориду натрію можна вводити в дозах від 5 до 10мл/кг один або два рази на добу, починаючи за 5 днів до початку лікування і закінчуючи наступного дня після завершення лікування, при тривалості лікування похідним камптотецину від одного до п'яти днів підряд. Згідно з іншим варіантом застосування розчин хлориду натрію вводять у дозах від 5 до 10мл/кг один чи два рази на добу впродовж періоду лікування, переважно в дозі ТОмл/кг два рази на день впродовж періоду лікування похідним камптотецину від 1 до 14 днів підряд.Sodium chloride solution can be administered in doses from 5 to 10 ml/kg once or twice a day, starting 5 days before the start of treatment and ending the next day after the end of treatment, with the duration of treatment with a camptothecin derivative from one to five days in a row. According to another application option, sodium chloride solution is administered in doses from 5 to 10 ml/kg once or twice a day during the treatment period, preferably in a dose of 10 ml/kg twice a day during the treatment period with a camptothecin derivative from 1 to 14 days in a row.
Другий варіант використання розчину хлориду натрію кращий.The second option of using sodium chloride solution is better.
Похідне камптотецину вводять у вигляді ін'єкцій, переважно внутрішньовенних, або пероральним шляхом.Camptothecin derivative is administered as injections, preferably intravenously, or orally.
У тому випадку, коли похідні камптотецину вводять внутрішньовенно, їх композиції можуть містити також допоміжні добавки, зокрема, змочуючі, ізотонізуючі, емульгуючі, диспергуючі та стабілізуючі агенти. Як приклад, іринотекан (СРТ-11) вводять розчиненим в середовищі для внутрішньовенних ін'єкцій в дозах від 175 до 500мг/м2In the case when camptothecin derivatives are administered intravenously, their compositions may also contain auxiliary additives, in particular, wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. As an example, irinotecan (CRT-11) is administered dissolved in a medium for intravenous injections in doses from 175 to 500 mg/m2
Похідні камптотецину можна вводити також перорально у вигляді твердих композицій, наприклад, у вигляді твердих желатинових капсул або напівтвердого гідрофільного матрикса їх можна вводити також у вигляді таблеток, пілюль, желатинових та інших капсул, порошків або гранул. Композиції для пероралього застосування мають переважно форму таблеток. Активне начало у всіх цих композиціях змішують, зокрема, з одним або декількома розріджувачами або інертними добавками, такими як цукри, похідні цукрів або гідрофільні макромолекулярні сполуки, такі, зокрема, як сахароза, лактоза, глюкоза, мальтоза, О-фруктоза, сорбіт; крохмалі, такі як крохмаль пшениці, кукурудзи або рису; целюлоза та її похідні, такі, наприклад, як етил- або метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза. гідроксипропілцелюлоза, метилгідроксиметилцелюлоза, метилгідроксипропіл-делюлоза або карбоксиметилцелюлоза; камеді, такі як гумміарабік, адрагантова камедь, гуарова смола; альгінати, каррагенати або декстрин; білки; синтетичні продукти, такі як полівінілпіролідон, високомолекулярні полієтиленгліколі; або такі мінеральні речовини, як колоїдальні кремнеземи або силікати.Camptothecin derivatives can also be administered orally in the form of solid compositions, for example, in the form of hard gelatin capsules or a semi-solid hydrophilic matrix, they can also be administered in the form of tablets, pills, gelatin and other capsules, powders or granules. Compositions for oral use are mainly in the form of tablets. The active principle in all these compositions is mixed, in particular, with one or more diluents or inert additives, such as sugars, sugar derivatives or hydrophilic macromolecular compounds, such as, in particular, sucrose, lactose, glucose, maltose, O-fructose, sorbitol; starches such as wheat, corn or rice starch; cellulose and its derivatives, such as, for example, ethyl or methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose. hydroxypropylcellulose, methylhydroxymethylcellulose, methylhydroxypropyldelulose or carboxymethylcellulose; gums such as gum arabic, tragacanth gum, guar gum; alginates, carrageenates or dextrin; proteins; synthetic products, such as polyvinylpyrrolidone, high molecular weight polyethylene glycols; or minerals such as colloidal silicas or silicates.
Ці композиції можуть містити й інші речовини, такі, наприклад, як змащуючі добавки (наприклад, стеарат магнію) або оболонки, призначені для регульованого вивільнення активного начала. Композиції можуть вводитись також у вигляді фармацевтично прийнятних розчинів, суспензій, емульсій, сиропів та елексирів, що містять інертні розріджувачі, такі як вода або масла типу парафінового масла. Крім того, ці композиції можуть містити інші, ніж розріджувачі, речовини, такі як зволожуючі агенти, підсолоджуючі або ароматизуючі агенти, зокрема, цукри або поліоли.These compositions may also contain other substances, such as, for example, lubricating additives (eg, magnesium stearate) or shells intended for controlled release of the active principle. The compositions may also be administered in the form of pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or oils such as paraffin oil. In addition, these compositions may contain substances other than diluents, such as wetting agents, sweetening or flavoring agents, in particular, sugars or polyols.
Зрозуміло, що до даного винаходу входять також пакувальні набори, що мають складники, які містять похідне камптотецину і агент на основі хлориду натрію, призначений для зниження або усунення вторинних шлунково-кишкових ефектів, спричинених застосуванням похідних камптотецину.It is understood that the present invention also includes packaging kits having components that contain a derivative of camptothecin and an agent based on sodium chloride designed to reduce or eliminate secondary gastrointestinal effects caused by the use of derivatives of camptothecin.
Придатна будь-яка форма пакувальних наборів, зокрема, придатні (як приклад) упаковки у вигляді двох або більше флаконів; упаковки у вигляді флакона, що містить похідне камптотецину, й ампули або ампул, що містять агент; упаковки у вигляді резервуара для перфузії, який містить похідне камптотецину, і флаконаків) або ампули(л), що містять агент; упаковки, в яких суміщаються упаковка для перорального застосування, що містить похідне камптотецину, і один (одна) або декілька флаконів або ампул, що містять агент. Зрозуміло, що хлорид натрію у згаданих вище флаконах або ампулах може бути у вигляді призначеного для розведення порошку або у вигляді розчину, зокрема, розчину, готового до застосування.Any form of packaging set is suitable, in particular, suitable (as an example) packaging in the form of two or more vials; packaging in the form of a vial containing a camptothecin derivative and an ampoule or ampoules containing the agent; packaging in the form of a reservoir for perfusion, which contains a camptothecin derivative, and vials) or ampoules (l) containing the agent; packages that combine a package for oral administration containing a camptothecin derivative and one (one) or more vials or ampoules containing the agent. It is clear that the sodium chloride in the vials or ampoules mentioned above can be in the form of a powder intended for dilution or in the form of a solution, in particular, a solution ready for use.
Даний винахід було продемонстровано в різноманітних випробуваннях, виконаних на миші та собаці в описаних далі умовах.The present invention has been demonstrated in various tests performed on mice and dogs under the conditions described below.
Приготування розчину для ін'єкційPreparation of solution for injections
Розчин для ін'єкцій на основі трьохводного іринотекангідрохлориду готують із розрахунку 20мг/мл препарату у присутності таких складників: трьохводний іринотекан- гідрохлорид 20мгA solution for injections based on trihydrate irinotecan hydrochloride is prepared at the rate of 20 mg/ml of the drug in the presence of the following components: trihydrate irinotecan hydrochloride 20 mg
О-Сорбіт 45мМгO-Sorbit 45 mg
Молочна кислота 0,9мгLactic acid 0.9 mg
Я . в достатній кількостіI . in sufficient quantity
Гідроксид натрію для рН 3,5Sodium hydroxide for pH 3.5
Вода для ін'єкційних в достатній кількості препаратів до їмл 1) Експериментальне дослідження на миші 1.1) Випробування ІWater for injection in a sufficient amount of drugs for them 1) Experimental study on mice 1.1) Test I
Оцінка захисного ефекту розчину хлориду натрію, який застосовують перорально, відносно інтестинальної токсичності СРТ-11, який вводять внутрішньовенно.Evaluation of the protective effect of orally administered sodium chloride solution against the intestinal toxicity of intravenously administered CRT-11.
Миші-самці СО1 (у віці від 5 до 6 тижнів), розділені на дві групи по 10 мишей, одержують у кожній групі по одній внутрішньовенній ін'єкції (20мл/кг із швидкістю 0,5мл/хв.) водного розчину СРТ-11 з 9г/л хлориду натрію при дозі 40мг/кг (приблизно 120мг/м7 поверхні тіла) впродовж 5 днів з шостого дня по десятий. За цим періодом лікування настає триденний період без лікування (до 13-го дня). Миші в одній із груп одержують поряд з цим щодня впродовж 10 днів (з першого по десятий день) 2 рази на день з перервою приблизно 10 год. перорально по 1Омл/кг за приймання водного розчину 9г/л хлориду натрію (група СРТ-11/Масі). Тварини другої групи не одержують перорально водний розчин 9г/л хлориду натрію (група СРТ-11).Male CO1 mice (aged 5 to 6 weeks), divided into two groups of 10 mice each, received one intravenous injection (20 ml/kg at a rate of 0.5 ml/min) of an aqueous solution of CRT-11 in each group with 9g/l of sodium chloride at a dose of 40mg/kg (approximately 120mg/m7 of body surface) for 5 days from the sixth day to the tenth. This period of treatment is followed by a three-day period without treatment (until the 13th day). Mice in one of the groups received in addition to this every day for 10 days (from the first to the tenth day) 2 times a day with a break of about 10 hours. orally at 1 Oml/kg for taking an aqueous solution of 9 g/l sodium chloride (group SRT-11/Masi). The animals of the second group do not receive orally an aqueous solution of 9 g/l of sodium chloride (group CRT-11).
Летальність та клінічні ознаки спостерігають щодня. Масу тіла записують в 1-й, 6-й, 11-й та 13-й дні. На 13- й день мишей забивають і розтинають. У всіх мишей вирізають цілим шлунково-кишковий тракт, який у тих мишей, які дожили до кінцевого періоду спостереження, піддають мікроскопічному дослідженню.Mortality and clinical signs are monitored daily. Body weight is recorded on the 1st, 6th, 11th and 13th days. On the 13th day, mice are killed and dissected. In all mice, the entire gastrointestinal tract is cut out, and in those mice that survived to the end of the observation period, they are subjected to microscopic examination.
Летальність, зумовлена застосуванням СРТ-11, яка настає на 6-й і 7-й дні, спостерігається у 7 мишей із 15 в групі СРТ-11 і лише у 2 із 10 мишей в групі СРТ-11/Масі. Зниження рухливості, тремтіння, конвульсії та/або утруднений подих, зумовлені застосуванням СРТ-11, спостерігаються після застосування СРТ-11 епізодично.CPT-11-induced lethality occurring on days 6 and 7 was observed in 7 of 15 mice in the CPT-11 group and only 2 of 10 mice in the CPT-11/Masi group. Decreased mobility, tremors, convulsions and/or shortness of breath caused by the use of CPT-11 are observed after the use of CPT-11 sporadically.
Втрата ваги тіла спостерігається в групах СРТ-11 і СРТ-11/Масі під час лікування за допомогою СРТ-11.Body weight loss is observed in CRT-11 and CRT-11/Masi groups during treatment with CRT-11.
Втрата ваги більш значна в групі СРТ-11, ніж у групі СРТ-11/Масі, і продовжує спостерігатись після закінчення лікування в групі СРТ-11.Weight loss was more significant in the CRT-11 group than in the CRT-11/Masi group and continued after treatment in the CRT-11 group.
Природа мікроскопічних змін, які спостерігаються у кишковику, відповідає змінам, які очікуються при застосуванні протиракового агента. В обох групах переважають зміни в тонкому кишковику. Ці зміни, в цілому від помірних до ширажених, характеризуються втратою крипт та укороченням ворсинок. Зміни в кишковику менш значні в групі СРТ-11/мчасі, зокрема, мінімальні втрати крипт спостерігаються лише в окремих випадках.The nature of the microscopic changes observed in the colon is consistent with the changes expected with the use of an anticancer agent. Changes in the small intestine predominate in both groups. These changes, generally mild to severe, are characterized by loss of crypts and shortening of villi. Changes in the intestinal tract are less significant in the SRT-11/mchasi group, in particular, minimal crypt loss is observed only in some cases.
Таким чином, пероральне введення ізотонічного розчину 9г/л хлориду натрію по 1Омл/кг за приймання двічі на день (20мл/кг/добу) впродовж п'яти днів попереджує появу гістопатологічних змін у кишковику, зумовлених застосуванням СРТ-11. 1.2) Випробування ІІThus, oral administration of an isotonic solution of 9g/l sodium chloride at 1Oml/kg twice a day (20ml/kg/day) for five days prevents the appearance of histopathological changes in the intestine caused by the use of SRT-11. 1.2) Test II
Оцінка захисного ефекту різноманітних режимів введення розчину хлориду натрію пероральним шляхом відносно інтестинальної токсичності СРТ-11.Evaluation of the protective effect of various regimens of oral administration of sodium chloride solution against intestinal toxicity of CRT-11.
Самців мишей СО1 у віці від 5 до 6 тижнів розділяють на 5 груп по 10 мишей у кожній; кожна тварина одержує внутрішньовенну ін'єкцію (20мл/кг зі швидкістю 0,5мл/хв.) водного розчину СРТ-11 з 9г/л хлориду натрію при дозі 40мг/кг (приблизно 120мг/м? поверхні тіла) впродовж 5 днів з шостого по десятий день. В групі 1 вводять два рази на день з інтервалом приблизно 10 год. по 10мл/кг за приймання водного розчину хлориду натрію з концентрацією 9г/л з першого по десятий день; в групі 2 -два рази на день по 5мл/кг за приймання з першого по десятий день; в групі З - один раз на день по 20мл/кг за приймання з першого по десятий день; в групі 4 - два рази на день по 1Омл/кг за приймання з шостого по десятий день. Тварини із групи 5 не одержують розчину 9г/л хлориду натрію.Male CO1 mice aged 5 to 6 weeks are divided into 5 groups of 10 mice each; each animal receives an intravenous injection (20ml/kg at a rate of 0.5ml/min) of an aqueous solution of CPT-11 with 9g/l of sodium chloride at a dose of 40mg/kg (approximately 120mg/m? body surface) for 5 days from the sixth on the tenth day. In group 1, it is administered twice a day with an interval of approximately 10 hours. 10 ml/kg for taking an aqueous solution of sodium chloride with a concentration of 9 g/l from the first to the tenth day; in group 2 - twice a day at 5 ml/kg for reception from the first to the tenth day; in group Z - once a day at 20 ml/kg for reception from the first to the tenth day; in group 4 - twice a day at 1 Oml/kg for reception from the sixth to the tenth day. Animals from group 5 do not receive a solution of 9g/l sodium chloride.
Летальність та клінічні ознаки спостерігають щодня. Вагу тіла записують на 3-й, 6-й, 10-й та 13-й дні. На 13-й день мишей забивають і розтинають. У всіх мишей вирізають цілим шлунково-кишковий тракт, який у мишей, що дожили до закінчення періоду спостереження, піддають мікроскопічному дослідженню.Mortality and clinical signs are monitored daily. Body weight is recorded on the 3rd, 6th, 10th and 13th days. On the 13th day, mice are killed and dissected. In all mice, the entire gastrointestinal tract is cut out, and in mice that survived to the end of the observation period, they are subjected to microscopic examination.
Клінічні ознаки, що спостерігаються, в усіх групах подібні тим, які були відмічені в попередньому випробуванні (випробування 1). В усіх групах спостерігається зниження ваги тіла.Clinical signs observed in all groups were similar to those observed in the previous trial (trial 1). A decrease in body weight is observed in all groups.
Мікроскопічні зміни, які спостерігаються в кишковику, відповідають змінам, очікуваним при застосуванні протиракового агента. В усіх групах переважають зміни в тонкому кишковику. Зміни в кишковику менш значні в групах, які одержали розчин 9г/л хлориду натрію пероральним шляхом порівняно з групою, в якій лікування здійснювалось тільки СРТ-11. Навпаки, частота і тяжкість змін у кишковику ідентичні для груп 1-4, які одержували розчин 9г/мл хлориду натрію перорально в різних режимах застосування.The microscopic changes observed in the intestine correspond to the changes expected with the use of an anticancer agent. Changes in the small intestine predominate in all groups. Changes in the intestinal tract are less significant in the groups that received a solution of 9g/l sodium chloride orally compared to the group in which only CPT-11 was treated. On the contrary, the frequency and severity of changes in the intestine are identical for groups 1-4, which received a solution of 9g/ml of sodium chloride orally in different application modes.
Таким чином, пероральне застосування ізотонічного розчину 9г/л хлорду натрію один чи два рази на день в різних режимах застосування (від 5 до 20мл/кг за приймання) до та під час або тільки під час внутрішньовенного застосування СРТ-11 впродовж п'яти днів попереджує появу гістопатологічних змін в кишковику, зумовлених застосуванням СРТ-11. 1.3) Випробування ПІThus, oral administration of an isotonic solution of 9 g/l sodium chloride once or twice a day in various dosage regimens (from 5 to 20 ml/kg per intake) before and during or only during intravenous administration of CRT-11 for five days prevents the appearance of histopathological changes in the intestine caused by the use of CRT-11. 1.3) Testing PI
Оцінка захисного ефекту ізотонічного розчину хлориду натрію, який вводять пероральним шляхом, на інтестинальну і системну токсичність СРТ-11 і токсикокінетику СРТ-11 і її головного метаболіта 5М-38.Evaluation of the protective effect of an isotonic sodium chloride solution administered orally on the intestinal and systemic toxicity of CRT-11 and the toxicokinetics of CRT-11 and its main metabolite 5M-38.
Самців мишей СО1 у віці від 5 до б тижнів розділяють на З групи по 10 мишей. Тварини двох груп одержують внутрішньовенну ін'єкцію (20мл/кг зі швидкістю 0,5мл/хв.) водного розчину СРТ-11 з 9г/л хлориду натрію при дозі 40мг/кг (приблизно 120мг/м? поверхні тіла) впродовж 5 днів з першого по п'ятий день. За цим періодом лікування настає триденний період без лікування (до восьмого дня). Миші в одній із груп одержують поряд з цим щоденно впродовж 5 днів (з першого по п'ятий день) 2 рази на день з перервою приблизно 10 годин перорально по 10мл/кг за приймання водного розчину 9г/л хлориду натрію, добовий об'єм 20мл/кг (групаMale CO1 mice aged from 5 to b weeks are divided into 3 groups of 10 mice. Animals of two groups received an intravenous injection (20ml/kg at a rate of 0.5ml/min) of an aqueous solution of SRT-11 with 9g/l of sodium chloride at a dose of 40mg/kg (approximately 120mg/m? body surface) for 5 days with the first to the fifth day. This period of treatment is followed by a three-day period without treatment (until the eighth day). Mice in one of the groups received, along with this, daily for 5 days (from the first to the fifth day) 2 times a day with a break of approximately 10 hours orally at 10 ml/kg for taking an aqueous solution of 9 g/l sodium chloride, the daily volume 20 ml/kg (group
СРТ-11/Масі). Тварини із другої групи не одержують перорально водний розчин 9г/л хлориду натрію (групаSRT-11/Masi). Animals from the second group do not receive orally an aqueous solution of 9 g/l sodium chloride (group
СРТ-11). Миші із третьої групи, які не одержували СРТ-11, одержують водний розчин 9г/л хлориду натрію 2 рази на день з перервою приблизно 10 годин перорально по 1О0мл/кг за приймання впродовж п'яти днів (з першого по п'ятий день) (контрольна група) 36 додаткових тварин в групах СРТ-11 та СРТ-11/Ммасі використовують для визначення плазматичних концентрацій СРТ-11 і його головного метаболіта 5М-38.SRT-11). Mice from the third group, which did not receive CPT-11, received an aqueous solution of 9g/l sodium chloride 2 times a day with a break of approximately 10 hours orally at 1O0ml/kg for five days (from the first to the fifth day) (control group) 36 additional animals in the CRT-11 and CRT-11/MMasi groups are used to determine the plasma concentrations of CRT-11 and its main metabolite 5M-38.
Летальність і клінічні ознаки спостерігають щоденно.Lethality and clinical signs are monitored daily.
Вагу тіла вимірюють в 1-й, 3-й, 6-й та 8-й дні. Забір плазми для токсикокінетичного аналізу здійснюють в 1- й та 5-й дні. На 8-й день мишей забивають і розтинають. Вимірюють абсолютну та відносну вагу тимусу, селезінки та насінників і вирізають у всіх мишей цілим шлунково-кишковий тракт, грудинний кістковий мозок, тимус, селезінку, насінники та їх придатки з метою проведення мікроскопічного дослідження.Body weight is measured on the 1st, 3rd, 6th and 8th days. Plasma collection for toxicokinetic analysis is carried out on the 1st and 5th days. On the 8th day, the mice are killed and dissected. The absolute and relative weights of the thymus, spleen, and testes are measured, and the entire gastrointestinal tract, sternal bone marrow, thymus, spleen, testes, and their appendages are excised from all mice for microscopic examination.
Максимальні плазматичні концентрації (Стах) і площі під кривою (АОС), виміряні для СРТ-11 та його головного метаболіта 5М-38 в 1-й та 5-й дні, однакові у тварин груп СРТ-11 та СРТ-11/Масі.Maximum plasma concentrations (Cmax) and area under the curve (AUC) measured for CPT-11 and its main metabolite 5M-38 on days 1 and 5 are the same in animals of the CPT-11 and CPT-11/Masi groups.
Летальність, зумовлена застосуванням СРТ-11, яка настає на восьмий день, спостерігається у 1 із 10 мишей в групі СРТ-11/щмасі. Послаблення рухливості і утруднене дихання, зумовлене застосуванням СР'Т-11, спостерігаються після застосування СРТ-11 в групах СРТ-11 і СРТ-11/Масі епізодично, причому в групі СРТ- 11/Масі в більш важкій формі. Втрата ваги тіла, що спостерігається в процесі лікування за допомогою СРТ-11, однакова в групах СРТ-11 і СРТ-11/Масі і продовжується після закінчення лікування.CRT-11-induced lethality, which occurs on the eighth day, is observed in 1 of 10 mice in the CRT-11/wt group. Impairment of mobility and difficulty breathing, caused by the use of CRT-11, are observed after the use of CRT-11 in the CRT-11 and CRT-11/Masi groups sporadically, and in the CRT-11/Masi group in a more severe form. Body weight loss observed during treatment with CRT-11 is similar in the CRT-11 and CRT-11/Masi groups and continues after the end of treatment.
Мікроскопічні зміни, що спостерігаються в тимусі і кишковику, узгоджуються із змінами, які очікуються при застосуванні протиракового агента. Мікроскопічні зміни, що спостерігаються в тимусі тварин в групах СРТ-11 та СРТ-11/Масі, схожі між собою і характеризуються лімфоїдним виснаженням, пов'язаним із зменшенням ваги та розмірами цього органу. Мікроскопічні зміни у кишковику переважають в тонкому кишковику для групThe microscopic changes observed in the thymus and intestine are consistent with the changes expected with the use of an anticancer agent. Microscopic changes observed in the thymus of animals in the CRT-11 and CRT-11/Masi groups are similar to each other and are characterized by lymphoid depletion associated with a decrease in the weight and size of this organ. Microscopic changes in the intestine predominate in the small intestine for groups
СРТ-11 ї СРТ-11/Масі і характеризуються головним чином втратою крипт і атрофією ворсинок. Зміни у кишковику в групі СРТ-11/масі менш серйозні, ніж у групі СРТ-11.CRT-11 and CRT-11/Masi are characterized mainly by loss of crypts and atrophy of villi. Changes in the gut in the CRT-11/weight group are less severe than in the CRT-11 group.
Таким чином, пероральне введення ізотонічного розчину 9г/л хлориду натрію по 1Омл/кг за приймання двічі на день (20мл/кг/добу) в процесі внутрішньовенного застосування СРТ-11 впродовж п'яти днів не змінює системного впливу СРТ-11 і 5М-38, не впливає на тимусну токсичність СРТ-11, але вибірково знижує важкість змін у кишковику, спричинених СРТ-11. 1.4) Випробування ІМThus, oral administration of an isotonic solution of 9g/l sodium chloride at 1Oml/kg twice a day (20ml/kg/day) during intravenous administration of CPT-11 for five days does not change the systemic effect of CPT-11 and 5M- 38, does not affect the thymic toxicity of CPT-11, but selectively reduces the severity of CPT-11-induced intestinal changes. 1.4) IM test
Оцінка ефекту перорального введення розчину хлориду натрію на протипухлинну активність СРТ-11, який вводять внутрішньовенно.Evaluation of the effect of oral administration of sodium chloride solution on the antitumor activity of intravenously administered SRT-11.
Самок мишей СЗН/НеМ з аденокарциномою молочної залози МА16/С, імплантованою підшкірно в перший день, розділяють на дві групи, і в кожній з них тварини одержують по одній внутрішньовенній ін'єкції (20мл/кг) водного розчину СРТ-11 з 595 глюкози при дозі 14,6; 23,6; 38,0 або 61,Змг/кг впродовж п'яти днів з шостого дня по десятий. Миші в одній із груп одержують поряд з цим щодня впродовж 10 днів (з першого по десятий день) 2 рази на день з перервою приблизно 10 годин перорально по 1Омл/кг за приймання водного розчину 9г/л хлориду натрію, добовий об'єм 20мл/кг, (група СРТ-11/МасСіІ). Тварини із другої групи не одержують перорально водний розчин 9г/л хлориду натрію (група СРТ-11).Female SZN/NeM mice with mammary gland adenocarcinoma MA16/C implanted subcutaneously on the first day are divided into two groups, and in each of them the animals receive one intravenous injection (20 ml/kg) of an aqueous solution of CRT-11 with 595 glucose at a dose of 14.6; 23.6; 38.0 or 61.Zmg/kg for five days from the sixth day to the tenth. Mice in one of the groups received, along with this, daily for 10 days (from the first to the tenth day) 2 times a day with a break of approximately 10 hours orally at 1Oml/kg for taking an aqueous solution of 9g/l sodium chloride, daily volume 20ml/ kg, (SRT-11/MasSiI group). Animals from the second group do not receive orally an aqueous solution of 9 g/l sodium chloride (group CRT-11).
Протипухлинну активність СРТ-11 оцінюють при максимальній нетоксичній дозі. Дозу, яка призводить до втрати ваги тіла більше, ніж 2095, або до частоти зумовлених застосуванням СРТ-11 летальних випадків більше, ніж 2095, розглядають як дуже токсичну. До складу оцінених параметрів входять виражене в 95 інгібування росту пухлини (Т/с), затримка зростання пухлини (Т-С) та кількість забитих пухлинних клітин (І 04 кількості забитих клітин тумору-Т-С/3,32хчас подвоєння пухлини). Значення 04 кількості забитих клітин тумору , що становить 0,7, відповідає мінімальній активності, в той час як значення більше 2,8 відповідає рівню підвищеної активності.The antitumor activity of CRT-11 is evaluated at the maximum non-toxic dose. A dose that leads to a loss of body weight greater than 2095, or to a frequency of CRT-11-related deaths greater than 2095, is considered highly toxic. The evaluated parameters include inhibition of tumor growth expressed in 95% (T/s), delay of tumor growth (T-C) and the number of killed tumor cells (I 04 of the number of killed tumor cells-T-C/3.32 times tumor doubling time). A value of 04 of the number of tumor cells killed, which is 0.7, corresponds to minimal activity, while a value greater than 2.8 corresponds to a level of increased activity.
Максимальна нетоксична доза СРТ-11 для тварин групи СРТ-11 становить 23,бмг/кг/добу, що відповідає сумарній накопиченій дозі 118мг/кг; при цьому максимальна втрата ваги тварин становить 1095 на 11-й день, а значення 09 кількості забитих клітин тумору становить 1,7. Для тварин групи СРТ-11/Ммасі максимальна нетоксична доза СРТ-11 становить 38,0мг/кг/добу, що відповідає сумарній накопиченій дозі 190мг/кг; при цьому максимальна втрата ваги становить 14,195 на 12-й день, а значення / 09 кількості забитих клітин становить 2,3.The maximum non-toxic dose of CRT-11 for animals of the CRT-11 group is 23.bmg/kg/day, which corresponds to the total accumulated dose of 118mg/kg; at the same time, the maximum weight loss of animals is 1095 on the 11th day, and the value of 09 of the number of killed tumor cells is 1.7. For animals of the CRT-11/MMasi group, the maximum non-toxic dose of CRT-11 is 38.0 mg/kg/day, which corresponds to the total accumulated dose of 190 mg/kg; while the maximum weight loss is 14.195 on the 12th day, and the / 09 value of the number of killed cells is 2.3.
Таким чином, пероральне введення ізотонічного розчину 9г/л хлориду натрію по 1О0мл/кг за приймання двічі на день (20мл/кг/доба) впродовж п'яти днів до і в процесі внутрішньовенного застосування СРТ-11 впродовж п'яти днів не знижує протиракової активності СРТ-11. 2) Експериментальне дослідження на собаціThus, oral administration of an isotonic solution of 9g/l sodium chloride at 1O0ml/kg twice a day (20ml/kg/day) for five days before and during the intravenous administration of CRT-11 for five days does not reduce anticancer activity of SRT-11. 2) Experimental study on a dog
Оцінка захисного ефекту розчину хлориду натрію, який вводять перорально, на інтестинальну токсичністьEvaluation of the protective effect of orally administered sodium chloride solution on intestinal toxicity
СРТ-11, який вводять внутрішньовенно.CRT-11, which is administered intravenously.
Шість самок гончих у віці від 10 до 12 місяців розділяють на дві групи по З собаки в кожній, і в кожній із двох груп тварини одержують по одній внутрішньовенній ін'єкції (мл/кг зі швидкістю 2мл/хв.) водного розчинуSix female hounds between the ages of 10 and 12 months are divided into two groups with 3 dogs in each, and in each of the two groups the animals receive one intravenous injection (ml/kg at a rate of 2 ml/min) of an aqueous solution
СРТ-11 з 9г/л хлориду натрію при дозі 20мг/кг (приблизно 400мг/м? поверхні тіла) на шостий день. Тварини в одній із груп одержують поряд з цим щодня впродовж 7 днів (з першого по сьомий день) 2 рази на день з перервою приблизно 8 годин перорально по 1О0мл/кг за приймання водного розчину 9г/л хлориду натрію, добовий об'єм 20мл/кг (група СРТ-11/МасСі); починаючи за 5 днів до і закінчуючи наступного дня після застосування СРТ-11. Тварини другої групи не одержують перорально водний розчин 9г/л хлориду натрію (група СРТ-11). Після останнього застосування 9г/л хлориду натрію тварини нічого не одержують впродовж 2 днів (до 9-го дня).CRT-11 with 9g/l of sodium chloride at a dose of 20mg/kg (approximately 400mg/m? body surface) on the sixth day. Animals in one of the groups received, along with this, daily for 7 days (from the first to the seventh day) 2 times a day with a break of approximately 8 hours orally at 1O0ml/kg for taking an aqueous solution of 9g/l sodium chloride, daily volume 20ml/ kg (SRT-11/Massi group); starting 5 days before and ending the next day after the use of CRT-11. The animals of the second group do not receive orally an aqueous solution of 9 g/l of sodium chloride (group CRT-11). After the last application of 9g/l of sodium chloride, the animals do not receive anything for 2 days (up to the 9th day).
Летальність та клінічні ознаки спостерігають щодня. Вагу тіла записують впродовж періоду, попереднього перед випробуванням, і в 5-й та 9-й дні. Тварин забивають і розтинають на 9-й день. У всіх тварин взяли вибіркові зразки тканин шлунково-кишкового тракту і піддали мікроскопічному аналізу.Mortality and clinical signs are monitored daily. Body weight is recorded during the period preceding the test and on days 5 and 9. Animals are killed and dissected on the 9th day. Samples of gastrointestinal tract tissues were taken from all animals and subjected to microscopic analysis.
До складу ефектів, зумовлених застосуванням СРТ-11 впродовж періоду лікування, входять слюнотеча, збудження, блювання (під час або безпосередньо після введення СРТ-11), проноси і невелика втрата ваги.The effects caused by the use of CRT-11 during the treatment period include salivation, agitation, vomiting (during or immediately after the administration of CRT-11), diarrhea and slight weight loss.
Дослідження товстого кишковика дало можливість виявити почервоніння на слизовій оболонці, яке в групіExamination of the large intestine made it possible to detect redness on the mucous membrane, which is in the group
СРТ-11 з'являлось частіше, ніж у групі СРТ-11/Масі. Зміни, які спостерігаються (від помірних до помітних у групі СРТ-11 і від мінімальних до легких в групі СРТ-11/МасСі), виникають внаслідок первинної зміни проліферативного відділу і полягають в дегенерації слизової оболонки.CRT-11 appeared more often than in the CRT-11/Masi group. The observed changes (from moderate to noticeable in the CRT-11 group and from minimal to mild in the CRT-11/MasC group) arise as a result of the primary change of the proliferative department and consist in the degeneration of the mucous membrane.
Таким чином, внутрішньовенне введення одиничної дози СРТ-11 на собаках-самках в дозі 20мг/кг викликає гастроінтестинальну токсичність, сумісну з антимитотичною активністю продукту. Пероральне введення ізотонічного розчину 9г/л хлориду натрію по 1Омл/кг за приймання двічі на день (20мл/кг/добу) впродовж п'яти днів до і в день застосування СРТ-11 попереджує появу гістопатологічних змін, які спричиняєThus, intravenous administration of a single dose of CRT-11 in female dogs at a dose of 20 mg/kg causes gastrointestinal toxicity compatible with the antimitotic activity of the product. Oral administration of an isotonic solution of sodium chloride 9g/l at 1Oml/kg twice a day (20ml/kg/day) for five days before and on the day of CRT-11 use prevents the appearance of histopathological changes that cause
СРТ-11.SRT-11.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9810043A FR2782009B1 (en) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | USE OF COMPTOTHECIN DERIVATIVES WITH REDUCED GASTROINTESTINAL TOXICITY |
| PCT/FR1999/001916 WO2000007605A1 (en) | 1998-08-05 | 1999-08-03 | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72468C2 true UA72468C2 (en) | 2005-03-15 |
Family
ID=9529409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001020806A UA72468C2 (en) | 1998-08-05 | 1999-03-08 | Use of sodium chloride for preventing gastrointestinal side effects upon administration of camptothecin derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1144592C (en) |
| BR (1) | BR9912765A (en) |
| FR (1) | FR2782009B1 (en) |
| PL (1) | PL345826A1 (en) |
| UA (1) | UA72468C2 (en) |
| YU (1) | YU5301A (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225404A (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
| AU3684395A (en) * | 1994-10-06 | 1996-05-02 | Leon T. Atlas | Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases |
-
1998
- 1998-08-05 FR FR9810043A patent/FR2782009B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-08 UA UA2001020806A patent/UA72468C2/en unknown
- 1999-08-03 CN CNB998088366A patent/CN1144592C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-03 PL PL99345826A patent/PL345826A1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 YU YU5301A patent/YU5301A/en unknown
- 1999-08-03 BR BR9912765-2A patent/BR9912765A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL345826A1 (en) | 2002-01-14 |
| CN1354667A (en) | 2002-06-19 |
| YU5301A (en) | 2005-06-10 |
| BR9912765A (en) | 2001-05-15 |
| FR2782009B1 (en) | 2000-09-15 |
| CN1144592C (en) | 2004-04-07 |
| FR2782009A1 (en) | 2000-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200540179A (en) | Macrolides | |
| EA002917B1 (en) | Use of sodium chloride for minimization of secondary of gastro-intestinal effects caused by administration of camptothecin derivatives | |
| KR0143410B1 (en) | Phamaceutical composition for the treatment of hepatitis-b infections | |
| HUT53285A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor and suitable for treating toxicomania | |
| HU195728B (en) | Process for production of dry materials and suspensions containing thereof | |
| US9492469B2 (en) | Combination therapy for the treatment of proliferative diseases | |
| NL8102362A (en) | PHARMACEUTICAL ANTITUMOR PREPARATION; METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| UA72468C2 (en) | Use of sodium chloride for preventing gastrointestinal side effects upon administration of camptothecin derivatives | |
| EP2590651B1 (en) | New drug combinations for the treatment of malaria | |
| US3937825A (en) | Anthelmintic composition and method of use | |
| CN1130871A (en) | Method of inhibiting replication of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| MXPA01000689A (en) | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity | |
| CN1130873A (en) | Method of treating HIV with azaspiranes | |
| AU684384B2 (en) | Method of treating opportunistic infections with azaspiranes | |
| US3904758A (en) | Method of increasing wakefulness | |
| US20020032192A1 (en) | Treatment of vasodilatory headache | |
| RU2071772C1 (en) | Medicinal agent for multiple sclerosis treatment | |
| JP2006518722A (en) | 1- (2- for treatment of pancreatic cancer, soft tissue sarcoma, testicular tumor, lymphoma, thymoma, Wilms tumor, kidney cancer, melanoma, lung tumor, intracerebral metastasis, head and neck tumor, and breast cancer Method for using chloroethyl) -1-nitroso-3- (2-hydroxyethyl) urea | |
| JPH0529013B2 (en) | ||
| JPH0395115A (en) | Antitussive | |
| EP1178798A1 (en) | Parenteral formulation of 5-(2-chloroethyl)-4-methylthiazole edisylate(clomethiazole edisylate) |