KR100712640B1 - 히스톤 탈아세틸화효소 저해 활성을 갖는 벤즈아미드 제제 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 저해 활성을 갖는 벤즈아미드 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 저해제로 유용한 벤즈 아미드 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 고농도로 함유하는 경구 흡수성이 개선된 의약 제제 및 주사제를 제공한다.
의약 용액은 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유기 용매 및/또는 산성 액체에 용해시킴으로써 제조되고, 의약 제제는 계면활성제, 산성 물질 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 벤즈 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 첨가함으로써 제조된다.
본 발명은 벤즈아미드 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 고농도로 용해시키는 것을 가능하게 하여, 실용적인 주사제 및 경구 액상 제제를 제조하고 경구 투여시 흡수성을 개선시킨다.
벤즈아미드, 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제, 경구 투여

Description

히스톤 탈아세틸화효소 저해 활성을 갖는 벤즈아미드 제제 {BENZAMIDE FORMULATION WITH HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR ACTIVITY}
본 발명은 의약품, 특히 항암제로 유용한 벤즈아미드 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고 용해성을 높인 의약 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 경구 흡수성이 개선된 유효 성분을 고농도로 함유하고, 또한 주사제로도 사용할 수 있는 의약 제제에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 벤즈아미드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 저해 작용을 갖고, 세포의 증식에 관련된 질환의 치료 및/또는 개선제, 유전자 치료의 효과 증강제, 및 면역억제제로 유용하다. 이들은 특히 항암제로 효과가 높고, 조혈기 종양과 고형암에 유효하다(일본 특개평 10-152462호 공보).
하지만, 본 발명에 사용되는 벤즈아미드 유도체는 생쥐와 쥐에 경구 투여될 때는, 매우 양호한 흡수성을 갖는 반면, 개에서는 낮은 흡수성을 나타냈다. 또한 유당, 옥수수 전분, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 경질 무수규산, 메타규산알루민산 마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 스테아르산 마그네슘, 산화 티타늄 등의 일반적으로 사용되는 첨가물을 사용하여 제제를 제조할 때에도, 경구 투여될 때 의 흡수성이 낮아지는 경우가 있었다. 그러므로, 벤즈아미드 또는 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 경구 투여용 제제만으로는 안정한 혈중 농도를 얻기가 곤란하다고 간주되었다.
또한, 벤즈아미드 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 물, 인산염 완충액 등에 용해시켜 액제 또는 주사제를 만들려는 시도가 있었으나, 그들의 낮은 용해성으로 인해 충분한 농도의 제제를 얻기가 불가능하였다.
따라서, 벤즈아미드 유도체 또는 그들의 염을 유효성분으로 함유하는 주사제는, 유효 성분의 용해성이 작기 때문에 용량이 매우 커야만 하고, 그로 인해 의약품으로 제공하기는 곤란하였다.
본 발명의 목적은 히스톤 탈아세틸화효소 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 용해성을 높이고 경구 흡수성을 향상시킨 제제를 제공하는 것과, 유효 성분을 고농도로 함유하고 있는 주사제를 제공하는 것이다.
상술된 문제점을 극복하기 위해, 본 발명자들은 벤즈아미드 유도체 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염에 각종 첨가물을 가하여, 용해성 및 흡수성의 개선을 예의 검토한 결과, 어떠한 종류의 첨가물을 사용해야 본 발명의 목적을 달성할 수 있는지를 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
다시 말하면, 본 발명은:
[1] 하기 식 (1):
Figure 112002004925422-pct00001
(식 중, A는 하기 식 (2):
Figure 112002004925422-pct00002
중 어느 하나로 표현되는 구조를 나타낸다.)로 표현되는 벤즈아미드 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 계면활성제, 산성 물질, 유기 용매 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 의약 제제;
[2] [1]에 있어서, 물을 더 포함하는 의약 제제;
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 벤즈아미드 유도체가 하기 식 (3):
Figure 112002004925422-pct00003
으로 표현되는 의약 제제;
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 상기 계면활성제는 음이온 계면활성제 및 비이온 계면활성제로부터 선택되는 1종 또는 2종인 의약 제제;
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 상기 산성 물질은 광산(mineral acids), 카르복실산, 술폰산, 산성 다당, 산성 아미노산, 및 아미노산과 광산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 제제;
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 탄산프로필렌 및 디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 제제;
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 200에서 20,000인 의약 제제;
[8] [4] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 음이온 계면활성제는 라우릴황산나트륨인 의약 제제;
[9] [4] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 비이온 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 당 에스테르인 의약 제제;
[10] [9]에 있어서, 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트 80인 의약 제제;
[11] [9]에 있어서, 당 에스테르는 슈크로오즈 지방산 에스테르인 의약 제제;
[12] [5] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 상기 광산은 염산, 황산 또는 인산인 의약 제제;
[13] [5] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 카르복실산은 구연산, 푸마르산, 아디프산(adipic acid), 주석산(tartaric acid), 사과산(malic acid) 또는 초 산인 의약 제제;
[14] [5] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 술폰산은 아미노에틸술폰산인 의약 제제;
[15] [5] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 산성 다당은 알긴산인 의약 제제;
[16] [5] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 산성 아미노산은 아스파르트산 또는 글루탐산인 의약 제제;
[17] [5] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 아미노산과 광산의 염은 염산 글리신, 염산 아스파르트산 또는 염산 글루탐산인 의약 제제.
도 1은 실시예 2 내지 4 및 비교예 1에서 얻은 제제를 절식하의 수컷 비글에 20ml의 물과 함께 경구 투여할 때의 혈장 농도의 추이를 도시하고 있다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세히 설명할 것이다. 제제는 일반적으로 유효 성분에 1종 이상의 첨가물을 포함시킴으로써 제조된다.
본 발명에 따라 식(1)로 표현된 바와 같은, 제제의 유효 성분으로서의 벤즈아미드 유도체는 표 1에 예시되어 있고, 이들 화합물들은 예를 들어, 일본 특개평 10-152462호 공보에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
표 1
화합물 1
Figure 112002004925422-pct00004
화합물 2
Figure 112002004925422-pct00005
화합물 3
Figure 112002004925422-pct00006
본 발명에서 사용되는 계면활성제는 특별한 제한없이 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 비이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 등을 포함하고; 라우릴 황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 슈크로오즈 지방산 에스테르 등은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 산성 물질은 염산, 황산, 인산과 같은 광산; 초산, 유산, 푸마르산, 주석산, 호박산, 구연산, 옥살산, 말론산, 말레산, d1-사과산, 스테아르산 및 아디프산과 같은 카르복실산; 아미노에틸술폰산과 같은 술폰산; 알긴산 과 같은 산성 다당; 글루탐산 및 아스파르트산과 같은 산성 아미노산; 그리고 염산 글리신, 염산 아스파르트산 및 염산 글루탐산과 같은 아미노산과 광산의 염을 포함한다.
1종 또는 2종 이상의 산성 물질(들)이 본 발명을 위해 사용될 수 있다.
이들 산성 물질은 계면활성제, 유기 용매, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이와 유사한 것과 함께 유효 성분을 사용하여 제제화될 수도 있지만, 이들은 또한 물에 용해되어 사용될 수도 있다.
본 발명에 사용되는 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디메틸포름아미드 및 탄산 프로필렌을 포함하고, 이들 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 선택적으로는 물에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 그 분자량에 특별히 한정되는 것은 아니나, 분자량이 200에서 20,000의 범위가 바람직하고, 분자량이 200에서 600의 범위인 것이 보다 바람직하다. 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 선택적으로는 물에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 내용물이 액체인 소프트 캡슐, 하드 캡슐 등은 적당량의 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을,
(i) 유기 용매와 폴리에틸렌 글리콜과 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 액체에;
(ii) 물 및 유기 용매와 폴리에틸렌 글리콜과 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 액체에;
(iii) 1종 또는 2종 이상의 산성 물질(들), 물 및 유기 용매와 폴리에틸렌 글리콜과 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 액체에; 또는
(iv) 1종 또는 2종 이상의 산성 물질(들) 및 물을 포함하는 액체에,
용해시키고, 당업자가 통상적으로 행하는 방법에 의해 내용물이 액체인 소프트 캡슐, 하드 캡슐 등을 만듬으로써 제조될 수 있다.
소프트 캡슐, 하드 캡슐 등을 제조하는데 사용되는 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디메틸포름아미드 및 탄산 프로필렌을 포함하며; 소프트 캡슐, 하드 캡슐 등을 제조하는데 사용되는 폴리에틴렌 글리콜은 분자량이 200 내지 600인 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 소프트 캡슐, 하드 캡슐 등을 제조하는데 사용되는 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함하며; 소프트 캡슐, 하드 캡슐 등을 제조하는데 사용되는 산성 물질은 염산, 황산 및 인산과 같은 광산; 초산, 유산, 푸마르산, 주석산, 호박산, 구연산, 옥살산, 말론산, 말레산, d1-말산, 스테아르산 및 아디프산과 같은 카르복실산; 아미노에틸술폰산과 같은 술폰산; 알긴산과 같은 산성 다당; 글루탐산 및 아스파르트산과 같은 산성 아미노산; 그리고 염산 글리신, 염산 아스파르트산 및 염산 글루탐산과 같은 아미노산과 광산의 염을 포함한다.
본 발명에 따르면, 분말제, 과립제, 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 고형 제제는 유효 성분에 라우릴 황산나트륨 및 슈크로오즈 지방산 에스테르와 같은 계면활성제; 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 같은 폴리에틸렌 글리 콜; 염산, 황산 및 인산과 같은 광산; 초산, 유산, 푸마르산, 주석산, 호박산, 구연산, 옥살산, 말론산, 말레산, d1-말산, 스테아르산 및 아디프산과 같은 카르복실산; 알긴산과 같은 산성 다당; 염산 글리신, 염산 아스파르트산, 염산 글루탐산과 같은 아미노산과 광산의 염을 포함하는 산성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 물질을 첨가하고, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 코팅제 등을 더 이용하여 당업자가 통상적으로 행하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 부형제는 D-만니톨, 락토오즈, 슈크로오즈, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오즈 등을 포함한다. 본 발명에 사용되는 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 글리세린, 물 등을 포함한다.
본 발명에 사용되는 붕괴제는 카멜로오즈(carmellose), 카멜로오즈 칼슘, 카르복시메틸 스타치 나트륨(sodium carboxymethyl starch), 저치환도의 히드록시프로필 셀룰로오즈, 부분 프리젤라틴화 전분(partly pregelatinized starch) 등을 포함한다. 본 발명에 사용되는 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등을 포함한다.
본 발명에 사용되는 코팅제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 메타크릴산 코폴리머, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 등을 포함한다.
상기 정제는 필요하다면 통상의 코팅으로 에워싼 정제, 예를 들어, 당의정, 젤라틴피포정(gelatin-encapsulated tablets), 장용성피포정(enteric-coated tablets) 또는 필름코팅정 등일 수 있다. 더욱이 상기 정제는 유효 성분, 산성 물질, 계면활성제 등을 층분리한 이층정, 다층정일 수 있다.
본 발명에 따른 주사제는 적당량의 벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을,
(i) 유기 용매와 폴리에틸렌 글리콜과 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 액체에;
(ii) 물 및 유기 용매와 폴리에틸렌 글리콜과 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 액체에;
(iii) 1종 또는 2종 이상의 산성 물질(들), 물 및 유기 용매와 폴리에틸렌 글리콜과 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 액체에; 또는
(iv) 1종 또는 2종 이상의 산성 물질(들) 및 물을 포함하는 액체에,
용해시키고, 당업자가 통상적으로 행하는 방법에 의해 주사제를 만듬으로써 제조될 수 있다.
주사제를 제조하는데 사용되는 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디메틸포름아미드 및 탄산 프로필렌을 포함하며; 주사제를 제조하는데 사용되는 폴리에틴렌 글리콜은 분자량이 200 내지 600인 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고; 주사제를 제조하는데 사용되는 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함하며; 주사제를 제조하는데 사용되는 산성 물질은 염산, 황산 및 인산과 같은 광산; 초산, 유산, 푸마르산, 주석산, 호박산, 구연산, 옥살산, 말론산, 말레산, d1-말산, 스테아르산 및 아디프산과 같은 카르복실산; 아미노에틸술폰산과 같은 술폰산; 알긴산과 같은 산성 다당; 글루탐산 및 아스파르트산과 같은 산성 아미노산; 그리고 염산 글리신, 염산 아스파르트산 및 염산 글루탐산과 같은 아미노산과 광산의 염을 포함한다.
다르게는, 이들 산성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 물에 용해시킨 후, 거기에 적당량의 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 당업자가 통상적으로 행하는 방법에 의해 제조된 주사제를 얻을 수 있다. 이 경우에, 라우릴 황산나트륨 및/또는 슈크로오즈 지방산 에스테르와 같은 계면활성제, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 4000 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 6000과 같은 폴리에틸렌 글리콜이 그와 함께 사용되어 벤즈아미드 유도체의 용해성을 개선시킬 수도 있다.
본 발명의 의약 제제의 투여 방법에 대해 특별한 제한은 없고, 제제의 형태, 환자의 나이, 성별 및 질환의 정도, 및 기타 요인에 알맞는 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 액제, 시럽제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여되는 반면, 주사제는 단독 또는 글루코오즈, 아미노산 등을 포함하는 통상의 유동액과의 혼합하여 정맥내 투여되고; 필요하다면, 근육내, 피하 또는 복강내 투여된다.
본 발명에 따른 이들 의약 제제의 투여량은 투여 방법, 환자의 나이, 성별 및 질환의 정도, 및 기타 요인을 바탕으로 적당히 선택될 수도 있지만; 대부분의 유효 성분의 투여량은 체중 kg당 일당 약 0.0001 내지 100 mg일 수 있다. 투여 단위 형태당 유효 성분의 양은 0.001 내지 1000 mg의 범위에 포함되는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 본 발명은 실시예와 비교예로 더 상세히 설명될 것이다. 하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
100 mg의 화합물 1을 각각 10ml의 0.05N 염산 용액, 메탄올, 에탄올, 탄산 프로필렌, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 300, 글리세린, 디메틸아세트아미드 또는 프로필렌 글리콜과 실온에서 충분히 혼합한 후, 각 혼합물의 원심분리에 의해 얻은 상청을 따로 분리하고 의약 용액으로 사용하였다. 또한, 100mg의 화합물 1을 각각 10ml의 정제수, 초산나트륨 완충액 pH 4.0 또는 인산나트륨 완충액 pH 6.8을 실온에서 충분히 용해시켜 비교 대조 시료를 제조하고, 원심 분리에 의해 얻은 상청을 따로 분리하였다. 표 2에는 각 시료중의 화합물 1의 농도를 HPLC 분석에 의해 측정한 결과가 도시되어 있다. 본 발명의 시료에는 모두 5mg/ml 이상의 농도로 화합물 1이 용해되어 있었으며, 이는 주사제로 충분한 농도이다. 한편, 비교 대조 시료에는 모두 0.2mg/ml 이하의 농도로만 화합물 1이 용해되어 있어서, 주사제로 필요한 농도가 확보되지 못했다.
표 2
용매에서 화합물 1의 용해성 비교
용매 화합물 1 농도 (mg/ml)
비교 대조 시료 물 초산 나트륨 완충액, pH 4.0 인산 완충액 pH 6.8 0.04 0.2 0.04
본 발명의 시료 0.05 N 염산 용액 메탄올 에탄올 탄산 프로필렌 폴리소르베이트 80 폴리에틸렌 글리콜 400 폴리에틸렌 글리콜 300 글리세린 디메틸아세트아미드 프로필렌 글리콜 14.0 9.9 5.4 17.5 29.9 77.7 69.1 10.0 >100 54.6
실시예 2
10.13g의 폴리에틸렌 글리콜 400과 1.08g의 폴리소르베이트 80과 200mg의 화합물 1을 함께 혼합하고, 그 혼합물을 때때로 혼합하면서 30분 동안 초음파 처리하여 완전히 용해시켰다. 상기 용액을 투여전 개의 체중에 대하여 1.5mg/kg의 용량이 되도록 하드 젤라틴 캡슐에 충전시켜 의약 제제를 제조하였다.
실시예 3
200mg의 화합물 1, 700mg의 폴리에틸렌 글리콜 4000, 800mg의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 600mg의 라우릴 황산나트륨 및 1200mg의 슈크로오즈 지방산 에스테르를 칭량하여, 마노막자사발에서 혼합하고, 상기 혼합물을 막자로 분쇄하였다. 혼합된 분말을 투여전 개의 체중에 대하여 1.5mg/kg의 용량이 되도록 하드 젤라틴 캡슐에 충전시켜 의약 제제를 제조하였다.
실시예 4
200mg의 화합물 1, 1350mg의 염화 글루탐산 및 1950mg의 D-만니톨을 칭량하여, 마노막자사발에서 혼합하고, 상기 혼합물을 막자로 분쇄하였다. 혼합된 분말을 투여전 개의 체중에 대하여 1.5mg/kg의 용량이 되도록 하드 젤라틴 캡슐에 충전시켜 의약 제제를 제조하였다.
비교예 1
200mg의 화합물 1과 1000mg의 D-만니톨을 칭량하여, 마노막자사발에서 혼합하고, 상기 혼합물을 막자로 분쇄하였다. 혼합된 분말을 투여전 개의 체중에 대하여 1.5mg/kg의 용량이 되도록 하드 젤라틴 캡슐에 충전시켜 의약 제제를 제조하였다.
실시예 5
물에 대한 용해성 평가 실험
실시예 2 내지 4 및 비교예 1에서 얻은 각 의약 제제의 내용물을 물과 혼합하고, 상청 중의 화합물 1의 HPLC에 의한 화합물 1의 농도 측정 또는 투명도 및 색 관찰에 의해 용해성을 평가하였다. 표 3에는 실시예 2 내지 4와 비교예 1에서 얻은 각 제제의 내용물(화합물 1의 양은 20mg이다)을 1 내지 1000ml의 정제수와 혼합한 후, 상청 중의 화합물 1의 농도 측정 또는 투명도 및 색의 관찰을 기초로 한 용해성 평가 결과가 도시되어 있다. 실시예 2에 대한 결과에 따르면, 임의의 비율로 물과 혼합하여도 화합물 1이 석출되지 않았음이 관찰되었다. 실시예 3과 4의 경우에, 용해성은 비교예 1의 약 4배와 약 100배이었음이 관찰되었다.
표 3
물에서 각 의약 제제의 용해성
물의 양
1ml 10ml 250ml 1000ml
실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 O X X X O X O X O O O X O O O O
상기 표에서, 기호 X는 화합물 1이 용해되지 않았음을 나타내고, 기호 O는 화합물 1이 완전히 용해되었음을 나타내는 것이다.
경구 흡수성 평가 실험
실시예 2 내지 4와 비교예 1에서 얻은 의약 제제들은 절식하의 수컷 비글에 20ml의 물과 함께 경구 투여되었다. 투여 후, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 9시간에 정맥에 의해 대략 2.5ml의 혈액을 헤파리나이즈된 용기에 채혈하고, 그 혈액을 원심분리하여 혈장을 채취하였다. 혈장으로부터 고체상 추출 처리에 의해 유효 성분을 분리하고, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 농도를 측정하였다. 그 결과는 도 1에 도시되어 있다. 실시예 2 내지 4는 모두 비교예 1보다 높은 흡수성을 가졌다.
표 4는 실시예 2 내지 4와 비교예 1에서 얻은 의약 제제를 절제하의 수컷 비글에게 20ml의 물과 함께 경구 투여하는 경우의 약물동태 파라미터를 보여준다. 실시예 2 내지 4는 모두 비교예 1 보다 높은 AUC 및 Cmax를 나타냈고, 경구 투여에 있어서 흡수성이 개선되었다.
표 4
각종 의약 제제에 대한 약물동태 파라미터
제제 AUCO 0-∞ (㎍·hr/ml) Cmax (㎍/ml) Tmax (hr)
실시예 2 실시예 3 실시예 4 0.82 0.83 0.92 0.85 0.52 0.70 0.67 1.08 0.75
비교예 1 0.31 0.25 0.42
표에 적힌 값은 n=3일 때 평균값이다.
의약 용액은 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유기 용매 및/또는 산성 액체에 용해시킴으로써 제조되고, 의약 제제는 계면활성제, 산성 물질 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 벤즈 아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 첨가함으로써 제조됨에 따라, 히스톤 탈아세틸화효소 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 고농도로 함유하는 경구 흡수성이 높은 의약 제제 및 주사제가 제공된다.

Claims (17)

  1. 하기 식 (1):
    Figure 112006094420739-pct00007
    (식 중, A는 하기 식 (2):
    Figure 112006094420739-pct00008
    중 어느 하나로 표현되는 구조를 나타낸다.)로 표현되는 벤즈아미드 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 i) 라우릴 황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 당 에스테르를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 계면활성제와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, ii) 염산 글리신, 염산 아스파르트산 또는 염산 글루탐산을 포함하는 아미노산과 광산의 염, 및 iii) 프로필렌 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 의약 제제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 벤즈아미드 유도체가 식 (3):
    Figure 112005041524948-pct00009
    으로 표현되는 의약 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 200에서 20,000인 의약 제제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트 80인 의약 제제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 당 에스테르는 수크로오즈 지방산 에스테르인 의약 제제.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 아미노산과 광산의 염은 염산 글리신, 염산 아스파르트산 또는 염산 글루탐산인 의약 제제.
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20040116522A1 (en) * 2001-03-30 2004-06-17 Yutaka Yamagata Medicinal solutions
AU2006252047B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101851173A (zh) 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
US20040087657A1 (en) 2001-10-16 2004-05-06 Richon Victoria M. Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain using histone deacetylase inhibitors
AU2003211362A1 (en) * 2002-02-21 2003-09-09 Osaka Industrial Promotion Organization N-hydroxycarboxamide derivative
CN101259120B (zh) 2002-03-04 2012-07-04 Hdac默克研究有限责任公司 辛二酰苯胺异羟肟酸或其可药用盐在制备诱导末期分化的药物的用途
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
DE60331297D1 (de) 2002-03-07 2010-04-01 Univ Delaware Verfahren zur verstärkung der oligonucleotid-vermittelten nucleinsäuresequenzänderung unter verwendung von zusammensetzungen mit einem hydroxyharnstoff
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
US7375228B2 (en) 2003-03-17 2008-05-20 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
WO2005030704A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101445469B (zh) * 2003-09-24 2013-02-13 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
AU2004296764B2 (en) 2003-12-02 2011-04-28 The Ohio State University Research Foundation Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
EP1697538A1 (en) * 2003-12-18 2006-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Method for identifying histone deacetylase inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
JP2008540574A (ja) 2005-05-11 2008-11-20 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
TWI415603B (zh) 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法
US7732475B2 (en) 2005-07-14 2010-06-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
CA2648594C (en) * 2006-04-07 2012-10-16 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2648804C (en) 2006-04-07 2014-05-27 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
EP2135620A4 (en) 2007-03-28 2010-12-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd AGAINST OKULAR HYPOTONIA CONNECTED TO HISTONE DEACETYLASE INHIBITION AS AN ACTIVE SUBSTANCE
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
WO2009126662A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac, an inhibitor of her-2, and a selective estrogen receptor modulator
CN107096012A (zh) * 2008-05-07 2017-08-29 诺和诺德股份有限公司 肽的组合物及其制备方法
WO2009140164A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Chipscreen Biosciences Ltd. 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors
US8623853B2 (en) 2008-07-23 2014-01-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene
TWI480286B (zh) * 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
WO2011120033A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
EP2661273A4 (en) 2011-01-07 2014-06-04 Merrion Res Iii Ltd IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
EP3052662B1 (en) 2013-10-01 2019-05-15 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
DK3613745T3 (da) 2015-07-02 2021-10-18 Acerta Pharma Bv Faste former og formuleringer af (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamid
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
US20190224146A1 (en) * 2016-07-08 2019-07-25 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing lysosomal storage diseases and other monogenetic metabolic diseases
WO2018222572A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc Non-covalent derivatives and methods of treatment
WO2018226939A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
BR112021021232A2 (pt) 2019-04-25 2021-12-21 Fuji Pharma Co Ltd Preparação farmacêutica na forma de grânulos, preparação, método de produção de uma preparação farmacêutica e métodos para a produção de comprimidos e para a produção de cápsulas
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
WO2022091442A1 (ja) 2020-10-28 2022-05-05 株式会社キノファーマ ウイルス性腟周辺部疾患の予防又は治療のための医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE359822T1 (de) * 1996-08-12 2007-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Medikamente enthaltend rho-kinase inhibitoren
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
JP4405602B2 (ja) * 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
JP2001064177A (ja) * 1999-08-16 2001-03-13 Schering Ag ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of*

Also Published As

Publication number Publication date
EP1208086B1 (en) 2006-02-22
AR025434A1 (es) 2002-11-27
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US6638530B1 (en) 2003-10-28
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CZ301737B6 (cs) 2010-06-09
HRP20020182B1 (en) 2007-08-31
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UA72541C2 (en) 2005-03-15
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