TWI268778B - Benzamide derivative-containing pharmaceutical formulation having improved solubility and oral absorptivity - Google Patents

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TWI268778B
TWI268778B TW089117485A TW89117485A TWI268778B TW I268778 B TWI268778 B TW I268778B TW 089117485 A TW089117485 A TW 089117485A TW 89117485 A TW89117485 A TW 89117485A TW I268778 B TWI268778 B TW I268778B
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Tsuneji Suzuki
Tomoyuki Ando
Masahiko Ishibashi
Masahiro Sakabe
Ikuo Sakai
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Schering Ag
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Description

1268778 玖、發明說明： 發明範圍- 本發明係關於具有增加溶解性之醫藥調配物，其包括甲 苯醯胺衍生物及其在醫藥上可接受之鹽，其有用於當成藥 物，特刻是抗癌樂物。特定言之，本發明係關於包括含有 改進口服吸收性之高濃度活性成份之醫藥調配物，其也可 以當成注射液使用。 發明背景 用於本發明之甲苯醯胺衍生物及其在醫藥上可接受之鹽 類具有組蛋白脫醯抑制作用，並有用於當成與細胞成長 有關的疾病之治療及/或改善劑、當成基因治療之效果加強 劑及當成免疫抑制劑。其展現當成抗癌劑特別有力的效 果，並對紅細胞生成組織腫瘤及固體腫瘤有效（日本未檢定 之專利公告案HEI第i〇_i52462號）。 然而，雖然用於本發明之甲苯醯胺衍生物在以口服投藥 丁鼷鼠及老鼠時具有非常滿意的吸收性，但是已在狗中發 現些低吸收性實例。也已發現一些低吸收性口服投藥之 員例卜甚至在利用常見的添加劑，如乳糖、玉米澱粉、羧 甲基纖維素、輕f無切酸、㈣酸鍰 減等製備調配物時。因此已認為只以含甲苯嶋二: 或其鹽類當成活性成份之口服投n易達到狀的血濃 度，，。 也已企圖在水中、 醯胺衍生物或其在醫 磷酸鹽緩衝液中及類似物中溶解甲苯 藥上可接受之鹽類，以製成液體藥物
O:\65\65984.DOC ^ΙΟΠΠ Q …一 1ZO〜0^17485號專射請案 P f轉
中文說明書替換頁(95年5月） |補充 I 或注射液，但是其低溶解性已使其不可能獲得充份濃度之 調配物。 因此，含曱苯醯胺衍生物或其鹽類當成活性成份之注射 欣必須具有#常大的體弃責，因a活性成份差的溶解性，並 因此已不易提供以其當成藥物。 本發明的揭示 本發月的目的係提供甲苯醯胺衍生物或其在醫藥上可接 受之鹽類具有增加溶解性及改進口服吸收性之調配物，其 有用於當成組蛋白脫乙醯酶抑制劑，並提供含高濃度活性 成份之注射液。 為了克服上述的問題，本發明者已在甲苯醯胺衍生物或 八谱某上了接殳之鹽類的各種添加劑加成作用進行費心 勺幵九以改進〉谷解性及吸收性，並因此本發明者在一經 發現可利用特疋型式的添加劑達本發明時完成本發明。換 言之，本發明提供： [」]-種含有以化學式⑴代表的甲苯醯胺街生物或其在 商藥上可接爻夂鹽及一種或超過一種以上選自由界面活性 劑、酸性物質、有機溶劑及聚乙二醇組成的各物之醫藥調
O:\65\65984-950517.D0C 1268778 其中A代表由以下化學式（2)中任一者代表之結構： 0
[2] 根據[1]進一步包含水之醫藥調配物： [3] 根據[1]或[2]之醫藥調配物，其中以化學式代表甲 苯醯胺衍生物：
[4] 根據[1]至[3]中任—種之醫藥調配物，其中界面活性劑 是一種或兩種選自陰離子界面活性劑及非離子界面活性劑 者； [5] 根據[1]至[4]中任一種之醫藥調配物，其中酸性物質是 一種或數種選自由無機酸、羧酸、磺酸、酸性多糖類、酸 性胺基酸及胺基酸及無機酸之鹽類等組成的各物； [6] 根據[1]至[5]中任一種之醫藥調配物，其中有機溶劑是 一種或數種選自由甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、丙埽碳酸 酯及二甲基乙缔醯胺等組成的各物； 17]根據[1 ]至[6]中任一種之醫藥調配物，其中聚乙二醇之 分子量是從200至20,〇〇〇 ;
O:\65\65984.DOC 126^^17485號專利申請案 ：：: ,，：〜 中文說明書替換頁(95年5月） 鏡貧幕 5 —一 [8]根據[4]至[7]中任一種£醫藥調配物，其中陰離子界面 活性劑是月桂基硫酸鈉； [9] 根據[4]至[8]中任一種之醫藥調配物，其中非離子界面 活性劑是是聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯或糖酯； [10] 根據[9]之醫藥調配物，其中聚氧乙烯山梨糖醇脂肪 酸酯是聚山梨酸酯80 ; [11] 根據[9]之醫藥調配物，其中糖酯是脂肪酸之蔗糖酯； [12] 根據[5]至[11]中任一種之醫藥調配物，其中無機酸是 氫氯酸、硫酸或磷酸； [13] 根據[5]至[11 ]中任一種之醫藥調配物，其中羧酸是檸 檬酸、富馬酸、己二酸、酒石酸、蘋果酸或醋酸； [14] 根據[5]至[11]中任一種之醫藥調配物，其中磺酸是胺 基乙基磺酸； [15] 根據[5]至[11]中任一種之醫藥調配物，其中酸性多糖 類是藻酸； [16] 根據[5]至[11]中任一種之醫藥調配物，其中酸性胺基 酸是門冬胺酸或谷胺酸； [17] 根據[5]至[11]中任一種之醫藥調配物，其中胺基酸及 無機酸之鹽類是甘胺酸氫氯化物或谷胺酸氫氯化物。 圖形的扼要說明 圖1展示以實施例2至4及比較性實施例1獲得的調配物以 20毫升水口服投藥予斷食的小公獵犬時的一系列血漿濃度 變化。 進行本發明的具體實施例
O:\65\65984-950517.DOC 1268778 現在將以更詳細的方式解釋本發明。通常以包括一種或 數種添加劑-之活性成份製造調配物。 在表1中以實例說明當成調配物活性成份之甲苯醯胺衍 生物，如根據本發明配方（1)的代表，並可以在例如日本未 檢定之專利公告案HEI第10-152462號中說明的方法製造這 些化合物。
化合物1 化合物2
化合物3
O:\65\65984.DOC -10- 1268778 用於本發明之界面活性劑包括沒有特別限制的陰離子界 面活性劑、陽離子界面活性劑'非離子界面活性劑、兩性 界面活性劑及類似物；並包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯 80、脂肪酸之蔗糖酯及類似物，並以單獨或組合使用較佳。 用於本發明之酸性物質包括無機酸（如氫氯酸、硫酸及磷 酸）；羧酸（如醋酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、丁二酸、檸檬 酸、草酸、丙二酸、馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸及己二酸）； 磺酸（如胺基乙基磺酸）；酸性多糖類（如藻酸）；酸性胺基酸 (如谷胺酸及門冬胺酸）；及胺基酸與無機酸之鹽類（如甘胺 酸氫氯化物、門冬胺酸氫氯化物及谷胺酸氫氯化物）。 可以一種或超過一種以上的酸性物質（等）用於本發明。 這些酸性物質可與具有界面活性劑、無機溶劑、聚乙二 醇及/或類似物之活性成份一起調配，但是也可以將其當成 在水中的溶液使用。 用於本發明之有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、 二甲基甲醯胺及丙晞碳酸酯，可使用這些其中之一或數 個’可視需要是在水中的溶液形式。 未特別以分子量的名義限制用於本發明的聚乙二醇，但 疋以具有200至20,000為範圍之分子量較佳，並以2〇〇至6⑼ 為範園更佳。可選擇使用一種或超過一種以上的型式，可 視需要是在水中的溶液形式。 以通量的甲苯醯胺衍生物或其在醫藥上可接受之鹽溶解 在以下的液體中及以那些熟諳本技藝者熟知的方法製成包 覆硬體之軟膠囊、包覆液體之硬膠囊及類似物之方式可製
O:\65\65984.DOC -11 - 1268778 備根據本發明的包覆液體之軟膠囊、包覆液體之硬膠囊及 類似物，~ ⑴在含有一種或超過一種以上選自由有機溶劑、聚乙二 醇及界面活性劑等組成的各物之液體中； (π)在含有水及一種或超過一種以上選自由有機溶劑、聚 乙二醇及界面活性劑等組成的各物之液體中； (iii) 在έ有一種或超過一種以上之酸性物質（等）、水及一 種或起過種以上選自由有機溶劑、聚乙二醇及界面活性 劑等組成的各物之液體中；或 (iv) 在含有一種或超過一種以上酸性物質（等）及水之液 體中。 用於製備軟膠囊，硬膠囊及類似物之有機溶劑包括甲 醇、乙醇、丙二醇、甘油、二甲基甲醯胺及碳酸丙烯，用 於製備軟膠囊、硬膠囊及類似物之聚乙二醇包括分子量2〇〇 土 600之聚乙二醇，用於製備軟膠囊、硬膠囊及類似物之界 面活性劑包括聚山梨酸酯80 ;及用於製備軟膠囊、硬膠囊 及類似物之酸性物質包括無機酸（如氫氯酸、硫酸及磷酸）； & (如醋酸、乳酸、冨馬酸、酒石酸、丁二酸、檸檬酸、 草酸、丙二酸、馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸及己二酸）；磺 酸（如胺基乙基磺酸）；酸性多糖類（如藻酸）；酸性胺基酸（如 谷胺酸及門冬胺酸）；及胺基酸與無機酸之鹽類（如甘胺酸氫 氯化物、門冬胺酸氫氯化物及谷胺酸氫氯化物）。 根據本發明，以根據那些熟諳本技者熟知的方法加入活 性成份及一或超過一種以上選自由界面活性劑（如月桂基 O:\65\65984.DOC -12- 1268778 石凡fei納及脂肪紅之蔗糖酿），聚乙二醇（如聚乙二醇⑼及聚 乙二醇6000);酸性物質，包括無機酸（如氫氯酸、硫酸及磷 故）、叛級（如醋酸、乳酸、冒馬酸、酒石酸、丁二酸、檸檬 酸、草酸、丙二酸、馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸及己二酸）、 石只fel (如胺基乙基磺酸）、酸性多糖類（如藻酸）、酸性胺基酸 (如谷胺酸及門冬胺酸）、及胺基酸與無機酸之鹽類（如甘胺 酸氫氯化物、門冬胺酸氫氯化物及谷胺酸氫氯化物）等之物 質及進一步利用賦形劑、黏結劑、崩散劑、潤滑劑、塗料 試劑或製備用之類似物等可以製備固體配方，如粉末、顆 粒、藥片、藥丸及膠囊。 用於本發明之賦形劑包括D_甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米 殿粉、結晶纖維素及類似物。用於本發明之黏結劑包括經 丙基纖維素、聚乙晞基環？比淀酮、白明膠、甘油、水及類 似物。 用於本發明之崩散劑包括卡密素（carniell〇se) '卡密素 辦、叛甲基鈉殿粉、低竣取代之輕丙基纖維素、部份預膠 凝之殿粉及類似物。用於本發明之潤滑劑包括硬脂酸鎂、 硬脂酸鋼及類似物。 用於本發明之塗料試劑包括羥丙基甲基纖維素、甲基丙 婦酸共聚物、羥丙基甲基纖維素酞酸酯及類似物。 樂片可以是如果必要以一般塗料圍繞之藥片，如以糖塗 佈之藥片、以白明膠包覆之藥片、以腸内吸收劑塗佈之藥 片或以薄膜塗之藥片。藥片可以進一步是雙層或多層藥 片，其具有單獨的活性成份層、酸性物質層、界面活劑層
O:\65\65984.DOC -13- 1268778 或類似物層等。 以適量的-甲苯酿胺衍生物或其在醫藥上可接受之蹄溶解 在以下的㈣中及明些熟諳本技藝者熟知的方法製成注 射液之方式可製備根據本發明之注射液， ⑴在含有-或超過一種以上選自由有機溶劑、聚乙二醇 及界面活性劑等組成的各物之液體中，· (Π)在含有水及—種或超過一種以上選自由有機溶劑、聚 乙二醇及界面活性劑等組成的各物之液體中，· ⑼)在含有一種或超過一種以上之酸性物質(等)、水及一 種或超過—種以上選自由有機溶劑、聚乙二醇及界面活性 赞!}等組成的各物之液體中；或 (iv)在含有一種或超過一體中。 種以上酸性物質（等）及水之液 用於製備注射液之有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙二醇、 甘油一甲基甲醯胺及丙烯碳酸酯；用於製備注射液之聚 乙二醇包括分子量·至_之聚乙二醇；用於製備注射液 (界面活性劑包括聚山梨酸酯8〇 ;及用於製備注射液之酸 性物質包括無機酸（如氫氯酸、硫酸及磷酸）；羧酸（如醋酸、 礼酸、冨馬酸、酒石酸、丁二酸、擰檬酸、草酸、丙二酸、 馬來酸、dl-蘋果酸、硬脂酸及己二酸）；磺酸（如胺基乙基 石買酸），酸性多糖類（如藻酸）；酸性胺基酸（如谷胺酸及門冬 胺酸）；及胺基酸與無機酸之鹽類（如甘胺酸氫氯化物、門冬 胺酸氲氯化物及谷胺酸氫氯化物）。 可替換在溶解在水中之後，可將適量的甲苯醯胺衍生物
O:\65\65984.DOC -14- 1268778 或其在醫藥上可接受之鹽溶解在一種或超過一種選自由這 些酸性物質等組成的各物中，以獲得以那些熟按本技藝者 熟知的方法製備之注射液。在該實例中，可一起使用界面 居性剑（如月桂基硫酸鈉及/或脂肪酸蔗糖酯）及/或聚乙二 醇（如聚乙二醇4〇〇〇及/或聚乙二醇6000)，以改進甲苯醯胺 衍生物之溶解性。 對本發明的醫藥調配物之投藥方法沒有任何特別的限 制，並可以適合於製品形狀、年齡、性別及病患的症狀嚴 重性與其他因素等方法投藥。例如，藥片、藥丸、液體藥 物、糖漿、懸浮液、乳液、顆粒及膠囊可以口服方式投藥， 而將注射液或單獨，或與熟知的流體溶液（包含葡萄糖、胺 基酸或類似物）摻合經靜脈内投藥；如果必要，可將其經肌 肉内、經皮下或經腹膜内投藥。 可以投樂方法、年齡、性別及病患的症狀嚴重性與其它 因素等為依據適當地選擇這些根據本發明的醫藥調配物之 劑1，但是，大部份的活性成份刻量可以是以每公斤體重 計每天約0.0001至100毫克。每單位劑量形式之活性成份量 以包括約0.001至1000毫克為範圍較隹。 實施例 現在將以實施例及比較性實施例的方式進一步詳細解釋 本發明。但是，值得注意地是不以這些實施例以任何方式 限制本發明。 實施例1 在將100毫克化合物1與分別10毫升之0·〇5當量氫氯酸溶 O:\65\65984.DOC -15- I268m485號專利申請案 中文說明書替換頁(95年5月） 丨補充 本 Λ 液、甲醇、乙醇、丙烯碳酸酯、聚山梨酸酯80、聚乙二醇 400、聚乙二醇300、甘油、二甲基乙烯醯胺或丙二醇在室 溫下摻合之後，將每一個混合物以離心分離獲得的上層清 液分離及當醫藥溶液使用。將100毫克化合物1與分別10毫 升之純化水、在pH 4.0之醋酸鈉緩衝溶液或在pH 6.8之磷酸 鈉緩衝溶液在室溫下完全溶解及以離心分離獲得分離的上 層清液，也可以製備比較性控制實施例。表2展示以HPLC 分析測量在每一個樣品中的化合物1之濃度。以所有本發明 涵蓋的樣品溶解5毫克/毫升或更大濃度之化合物1，其具有 注射液充份的濃度。另一方面，以所有涵蓋的比較性控制 實施例只溶解0.2毫克/毫升或更低濃度之化合物1，因此不 可能保證注射液必要的濃度。 表2:化合物1在溶劑中之溶解性的比較 溶 劑 化合物1濃度(毫克/毫升） 比較性對照實施例樣品 水 0.04 it酸鈉緩衝液，pH 4.0 0.2 磷酸鹽緩衝液，pH 6.8 0.04 本發明的樣品 0.05當量氩氯酸溶液 14.0 甲醇 9.9 乙醇 5.4 丙烯碳酸酯 17.5 90 0 聚山梨酸酯80 77.7 聚乙二醇400 69.1 聚乙二醇300 10.0 甘油 >100 二甲基乙烯醯胺 54.6 丙二醇 O:\65\65984-950517.DOC -16- 1268778 實施例2 將10.13公克聚乙二醇400及1.08公克聚山梨酸酯80與200 毫克化合物1混合在一起，將混合物以非正式混合的超音波 處理30分鐘的方式完全溶解。將溶液填入硬質白明膠膠囊 中，以製備醫藥調配物，所以在投藥之前的劑量可以是以 狗的體重為基礎1.5毫克/公斤。 實施例3 將200毫克化合物1、700毫克聚乙二醇4000、800毫克聚 乙二醇6000、600毫克月桂基硫酸鈉及1200毫克脂肪酸之蔗 糖酯稱重及在瑪瑙研缽中混合，並將混合以碾杵磨成粉 狀。將混合的粉末填入硬質白明膠膠囊中，以製備醫藥調 配物，所以在投藥之前的劑量可以是以狗的體重為基礎1.5 毫克/公斤。 實施例4 將200毫克化合物1、1350毫克谷胺酸氫氯化物及1950毫 克D-甘露醇稱重及在瑪瑙研缽中混合，並將混合物以碾杵 磨成粉狀。將混合的粉末填入硬質白明膠膠囊中，以製備 醫藥調配物，所以在投藥之前的劑量可以是以狗的體重為 基礎1.5毫克/公斤。 實施例5 將200毫克化合物1及100毫克D-甘露醇稱重及在瑪瑙研 缽中混合，並將混合物以碾杵磨成粉狀。將混合的粉末填 入硬質白明膠膠囊中，以製備醫藥調配物，所以在投藥之 前的劑量可以是以狗的體重為基礎1.5毫克/公斤。 O:\65\65984.DOC -17- 1268778 實施例6 在水中的溶解性評估試驗 將在實施例2至4及比較性實施例1中獲得的每一個醫藥 調配物之内容物與水混合，並以HPLC測量化合物1之濃度 及以觀察在上層清液中的清晰度與色彩之方式評估溶解 性。在將實施例2至4及比較性實施例1中（化合物1量是20毫 克）獲得的每一個調配物之内容物與1至1 〇〇〇毫克純化水混 合之後，表3展示以HPLC測量化合物1之濃度及以觀察在每 一個上層清液中的清晰度與色彩為基礎之溶解性評估結 果。根據實施例2之結果，以任何比例的水之混合物未發現 任何化合物1之沉澱作用。關於實施例3及4，經發現其溶解 性是比較性實施例1之溶解性約4倍及約100倍。 表3:在水中的每一個醫藥調配物之溶解性 水量 1毫升 10毫升 250毫升 1000毫升 實施例2 〇 〇 〇 〇 實施例3 X X 〇 〇 實施例4 X 〇 〇 〇 比較性實施例1 X X X 〇 在表中，以符號X代表未溶解之化合物1，並以符號〇代 表完全溶解之化合物1。 口服吸收性評估試驗 將實施例2至4及比較性實施例1獲得的醫藥調配物以20 O:\65\65984.DOC -18- 1268778 毫升水口服投藥予斷食之小公獵犬。在投藥之後的15、30 及45分鐘與~1、2、4、6及9小時時以靜脈取得約2.5毫升血 樣品，將其取入肝素化容器中，並將血離心及收集血漿。 以固相萃取自血漿分離活性成份，並以高性能液體色層法 測量濃度。將結果展示在圖1中。實施例2至4全部具有比比 較性實施例1更高的吸收性。 表4展示實施例2至4及比較性實施例1獲得的醫藥調配物 以20毫升水口服投藥予斷食之小公獵犬之醫學動態參數。 實施例2至4全部展現出比那些比較性實施例1更高的AUC 及Cmax，並改進以口服投藥之吸收性。 表4:每一種醫藥調配物之醫藥動態參數 調配物 AUCO-〇〇(微克.小時/毫升) Cmax(微克/毫升) Tmax(小時） 實施例2 0.82 0.85 0.67 0.83 0.52 1.08 實施例3 0.92 0.70 0.75 實施例 比較性實施例1 0.31 0.25 0.42 在表中的值是以n=3之平均值。 產業利用性 將甲苯醯胺衍生物或其在醫藥上可接受之鹽溶解在有機 溶劑及/或酸性液體中，以製備醫藥溶液，及將界面活性 劑、酸性物質及/或聚乙二醇加入甲苯醯胺衍生物或其在醫 藥上可接受之鹽中，以製備醫藥調配物，因此提供具有高 口服吸收性之醫藥調配物及注射液，其包括以高濃度之甲 O:\65\65984.DOC -19-
當成活性成份 I268^^17485號專利申請案 中文說明書替換頁(95年5月） 苯酿胺衍生物或其在醫藥 其是有用於當成組蛋白脫乙醯酶抑制劑 O:\65\65984-950517.DOC -20-

Claims (1)

126¾暴7485號專咐請案 —— _ 一——中S請專利範圍替換本眯年5月）C 公％拾請專利範園·· 充 種具有改進溶解性及口服吸收性之醫藥調配物’其包 含以化學式⑴代表之甲苯醯胺衍生物：
(1) 其中A代纟由以下化學式⑺中任一者代表之結構:
fi
〆、c〆、〆。、 ο 0 II
或其醫藥可接受鹽，和一種或超過一種選自由⑴具有分 子1從300至6000之聚乙二醇與選自由月桂基硫酸鈉、脂 肪酸之薦糖酯及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯組成之群之 界面活性劑、（ii)谷胺酸氫氣化物及（iii)丙烯碳酸酯所組 成之群。 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中甲苯醯胺衍 生物係以式（3)表示：
根據申Μ專利範圍第1项之醫藥調配物，其中具有分子量 O:\65\65984-950517.DOC 1268778 從300至6000之聚乙二醇係選自由聚乙二醇300、聚乙二 醇400、聚乙二醇4000及聚乙二醇6000組成之群。 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥調配物，其中聚氧乙烯山 梨糖醇脂肪酸酯是聚山梨酸酯80。 O:\65\65984-950517.DOC -2- 1268778 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: \\\ > O:\65\65984.DOC
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP1374855A1 (en) * 2001-03-30 2004-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal solutions
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2006252047B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
WO2003032921A2 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
WO2003070691A1 (fr) * 2002-02-21 2003-08-28 Osaka Industrial Promotion Organization Derive de n-hydroxycarboxamide
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
CA2632078C (en) 2002-03-04 2012-08-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of inducing terminal differentiation
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
IL163875A0 (en) 2002-03-07 2005-12-18 Univ Delaware Methods, compositions, and kits for enhancing oli gonucleotide mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone de
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
EP1608628A2 (en) 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
CN1882529A (zh) * 2003-09-24 2006-12-20 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
KR101153335B1 (ko) * 2003-09-24 2012-07-05 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
ES2562778T3 (es) 2003-12-02 2016-03-08 The Ohio State University Research Foundation Ácidos grasos de cadena corta unidos a motivos quelantes de Zn2+ como una clase novedosa de inhibidores de histona deacetilasa
US20080057529A1 (en) * 2003-12-18 2008-03-06 Michele Pallaoro Method for Identifying Histone Deacetylase Inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7642275B2 (en) 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
EP2007720B1 (en) 2006-04-07 2013-12-25 MethylGene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2007397B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-24 Merrion Research III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP2040731A4 (en) * 2006-06-09 2010-05-19 Merrion Res Iii Ltd SOLID DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION CONTAINING AN ACTIVATOR
CA2680838A1 (en) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitory effect as active ingredient
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
US8999383B2 (en) * 2008-05-07 2015-04-07 Merrion Research Iii Limited Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
WO2009140164A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Chipscreen Biosciences Ltd. 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors
US8623853B2 (en) 2008-07-23 2014-01-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene
TWI480286B (zh) * 2009-02-25 2015-04-11 Merrion Res Iii Ltd 雙膦酸鹽類組合物及藥物遞送
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
EP3470536A1 (en) 2013-10-01 2019-04-17 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
HRP20211511T1 (hr) 2015-07-02 2021-12-24 Acerta Pharma B.V. Čvrsti oblici i formulacije (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamida
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
EP3481376A4 (en) * 2016-07-08 2020-04-08 Ranedis Pharmaceuticals, LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF LYSOSOMAL STORAGE DISEASES AND OTHER MONOGENIC METABOLIC DISEASES
WO2018222572A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc Non-covalent derivatives and methods of treatment
US20180353446A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
WO2020218518A1 (ja) 2019-04-25 2020-10-29 富士製薬工業株式会社 医薬製剤およびその製造方法
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
CA3199945A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Kinopharma, Inc. Pharmaceutical composition for preventing or treating viral perivaginal disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0956865T4 (da) * 1996-08-12 2010-11-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Medikamenter omfattende Rho-kinaseinhibitor
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
JP2001064177A (ja) * 1999-08-16 2001-03-13 Schering Ag ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤

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