CN111346081A - 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途 - Google Patents

包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途。具体而言，该包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物可以制备用于预防和/或治疗肝癌的药物。组合物中各个成分均为常见小分子化合物，合成工艺成熟简单，易于获得，且均为体内肠道微生物的代谢产物，毒副作用极低，安全性好，不仅可以直接作用于病灶部位对肿瘤进行杀伤，且可以通过微生物与宿主的相互作用改善肿瘤微环境和机体健康状态，调动机体的自发抗肝癌作用。另外，组合物的配制方式简单，给药方式方便，患者易于接受。

Description

包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途，即其在制备用于预防和/或治疗肝癌的药物中的用途。
背景技术
癌症是21世纪威胁人类健康的三大疾病之一，其中肝癌是世界范围内致死率高居第二位的恶性肿瘤(参见Global Burden of Disease Cancer Collaboration,Global,Regional,and National Cancer Incidence,Mortality,Years of Life Lost,YearsLived With Disability,and Disability-Adjusted Life-Years for 29Cancer Groups,1990to 2016:A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study[J],JAMA Oncology,2018,4(11):1553-1568)，其发病率和死亡率均居高不下且呈上升趋势，全球每年约有70万新发病例。我国同样是肝癌高发国家，占全球肝癌的50％以上。因此，抗肝癌药物的开发对于人类攻克这一癌症至关重要。
除了手术和放化疗之外，服用抗肝癌药物是对抗肝癌发生和发展的重要手段。目前，国内已获批用于治疗肝癌的小分子靶向药主要有索拉非尼(例如拜耳公司的
Figure BDA0002409549500000011
)和瑞戈非尼(例如拜耳公司的
Figure BDA0002409549500000012
)。索拉非尼是一种靶向RAF、VEGF、PDGF和其他酪氨酸激酶的多靶点抑制剂。索拉非尼对比安慰剂治疗晚期肝癌中位总生存期(OS)延长2.8个月(10.7vs 7.9)，但索拉非尼的最大问题就是耐药周期短，平均应用大约17.6周后就出现耐药。瑞戈非尼也是一种靶向酪氨酸激酶的多靶点抑制剂，作用靶点超过十个，例如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE-1、TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR、FGFR等。在针对使用索拉非尼后产生耐药的肝癌患者的试验中，瑞戈非尼显著改善了晚期肝癌患者的OS(HR＝0.63)，中位OS为10.6个月，优于安慰剂组的7.8个月。在中位无进展生存期(PFS)方面，瑞戈非尼组为3.1个月，也很容易产生耐药性。
另外，作为外源性小分子化学药物，索拉非尼和瑞戈非尼均具有较大的毒副作用，在治疗肝癌的同时会对患者的总体健康水平造成附加影响。此外，这两种靶向药物直接针对肿瘤部位进行杀伤攻击，并不能调动机体主动抑制肿瘤进展，也不能调节肿瘤微环境和机体健康状态。鉴于此，亟需开发一种基于内源性物质，不易产生耐药性，并且能够调动机体自发抗癌作用的药物。
中国专利申请CN108186631A中公开了一种药物组合物，其包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠，但该申请仅披露了上述药物组合物能够用于预防和/或治疗肥胖症，而并未记载或预测其他方面的适应症情况。
发明内容
发明要解决的问题
为了克服外源性小分子抗肝癌化药所致的易耐药、毒副作用大、无法调动人体主动抑制肿瘤进展等问题，本发明提供了包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠等肠道菌群代谢产物的药物组合物的新用途，即该药物组合物在制备用于预防和/或治疗肝癌的药物制剂中的用途。
用于解决问题的方案
一方面，本发明提供了包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肝癌的药物制剂中的用途。
进一步地，所述药物组合物包含以重量份计的1～12份正戊酸、1～6份吲哚丙酸和1～6份正丁酸钠。
更进一步地，所述药物组合物包含以重量份计的2份正戊酸、1份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
更进一步地，所述药物组合物包含以重量份计的1份正戊酸、6份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
进一步地，所述药物制剂包含治疗有效量的所述药物组合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
更进一步地，所述药学上可接受的载体包括(但不限于)溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂等。
进一步地，所述药物制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
更进一步地，所述固体制剂包括(但不限于)片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等；所述半固体制剂包括(但不限于)凝胶剂、膏剂等；所述液体制剂包括(但不限于)乳剂、合剂、混悬剂、溶液剂等。
另一方面，本发明还提供了一种包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物，以重量份计，所述正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的用量依次为1份、6份和1份。
再一方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含所述包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物，其中所述正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的用量依次为1重量份、6重量份和1重量份。
发明的效果
从技术层面上将，本发明的药物组合物中各个成分均为常见小分子化合物，合成工艺成熟简单，易于获得；另外，本发明的药物组合物的配制方式简单，给药方式方便，患者易于接受。
从应用层面上讲，本发明的药物组合物为体内肠道微生物的代谢产物，毒副作用极低，安全性好；另外，本发明的药物组合物不仅可以直接作用于病灶部位对肿瘤进行杀伤，且可以通过微生物与宿主的相互作用改善肿瘤微环境和机体健康状态，调动机体的自发抗肝癌作用。
附图说明
图1为实验小鼠的肿瘤生长曲线。
图2为实验小鼠的瘤体照片。
图3为实验小鼠的瘤体重量情况。
图4为实验小鼠的肿瘤生长抑制率曲线。
图5为荷瘤鼠肿瘤组织中Ki-67的表达情况。
图6为CCK-8实验中HepG2细胞的增殖活力曲线。
图7为平板克隆形成实验中HepG2细胞的克隆形成能力情况。
具体实施方式
第一方面，本发明提供了包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠(三者的结构式如下所示)的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肝癌的药物制剂中的用途。
Figure BDA0002409549500000041
在一项优选的实施方案中，上述用途中的药物组合物包含以重量份计的1～12份正戊酸、1～6份吲哚丙酸和1～6份正丁酸钠。
在一项更优选的实施方案中，上述用途中的药物组合物包含以重量份计的2份正戊酸、1份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
在一项更优选的实施方案中，上述用途中的药物组合物包含以重量份计的1份正戊酸、6份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
更优选地，上述用途中的药物组合物由正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠组成。
在一些优选的实施方案中，上述用途中的药物制剂包含治疗有效量的上述药物组合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
在本发明的上下文中，术语“治疗有效量”是指具有生物活性的物质能够实现下列任意一种效果时的用量：(1)预防或治疗特定疾病、病症或障碍；(2)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(3)预防或延缓特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的载体”是指适于与人体或动物体的细胞、组织或器官相容，且不会诱发毒性、刺激性、变态反应性等毒副作用的辅料成分。“药学上可接受的载体”是本领域所熟知的，主要包括溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂等。
在一项优选的实施方案中，上述用途中的药物制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂，其中：适用的固体制剂形式主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等；适用的半固体制剂形式主要包括凝胶剂、膏剂等；适用的液体制剂形式主要包括乳剂、合剂、混悬剂、溶液剂等。
第二方面，本发明提供了一种包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物，其中正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的用量依次为1重量份、6重量份和1重量份。
更优选地，上述包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物由1重量份正戊酸、6重量份吲哚丙酸和1重量份正丁酸钠组成。
第三方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物，其中正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的用量依次为1重量份、6重量份和1重量份。
更优选地，上述药物制剂中的包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物由1重量份正戊酸、6重量份吲哚丙酸和1重量份正丁酸钠组成。
第四方面，本发明提供了一种包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物或包含该药物组合物的药物制剂，其用于预防和/或治疗肝癌。
在一项优选的实施方案中，上述药物组合物包含以重量份计的1～12份正戊酸、1～6份吲哚丙酸和1～6份正丁酸钠。
在一项更优选的实施方案中，上述药物组合物包含以重量份计的2份正戊酸、1份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
在一项更优选的实施方案中，上述药物组合物包含以重量份计的1份正戊酸、6份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
更优选地，上述药物组合物由正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠组成。
第五方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肝癌的方法，其包括为肝癌患者施用治疗有效量的包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物或包含该药物组合物的药物制剂的步骤。
在一项优选的实施方案中，上述方法中的治疗有效量为(10～250mg正戊酸+10～150mg吲哚丙酸+10～150mg正丁酸钠)/kg体重/天。
在一项更优选的实施方案中，上述方法中的治疗有效量为(60～180mg正戊酸+30～90mg吲哚丙酸+30～90mg正丁酸钠)/kg体重/天。
在一项更优选的实施方案中，上述方法中的治疗有效量为(120mg正戊酸+60mg吲哚丙酸+60mg正丁酸钠)/kg体重/天。
在一项优选的实施方案中，上述方法中的治疗有效量为(10～150mg正戊酸+10～300mg吲哚丙酸+10～150mg正丁酸钠)/kg体重/天。
在一项更优选的实施方案中，上述方法中的治疗有效量为(10～40mg正戊酸+60～240mg吲哚丙酸+10～40mg正丁酸钠)/kg体重/天。
在一项更优选的实施方案中，上述方法中的治疗有效量为(30mg正戊酸+180mg吲哚丙酸+30mg正丁酸钠)/kg体重/天。
对于本领域技术人员显而易见的是，适宜的每日总剂量可由医师在合理的医学判断内确定。针对具体患者的特定治疗有效量可根据多种因素而改变，包括所要实现的响应类型和程度、特定组合物以及在一些情况下是否使用其他制剂、患者的年龄和体重、正常健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、组合物的排泄率、治疗期、与特定组合物组合使用或与其同时使用的药物以及医学领域中公知的类似因素等。
在本发明的上下文中，术语“施用”是指通过任何适当的方式将药效活性成分(例如，本发明的包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物或由其制备的药物制剂)引入患者体内的过程。
在一项优选的实施方案中，上述方法中的施用为胃肠道施用。
在一项更优选的实施方案中，上述胃肠道施用为口服施用。
在一项更优选的实施方案中，上述胃肠道施用为灌胃施用。
在一项优选的实施方案中，上述方法中的施用为胃肠道外施用。
在一项更优选的实施方案中，上述胃肠道外施用为静脉注射施用。
在一项更优选的实施方案中，上述胃肠道外施用为皮下注射施用。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明中的技术方案。应当理解的是，下列实施例仅用于解释和说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、材料和试剂等均可通过常规商业手段获得。
·实验药品：
本发明的包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物。
·实验动物：
Balb/c裸鼠，18～20g，雄性，4～6周龄，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。随机分成两组(对照组、治疗组)，每组6只。
·成瘤细胞系：
HepG2人肝癌细胞系。
实施例1：体内抗肝癌作用考察实验。
1、模型建立：
培养HepG2细胞，按照每只小鼠2×108个细胞的接种量，于Balb/c裸鼠腋下静脉丛处接种细胞，构建人肝癌荷瘤鼠模型。
2、给药方式：
待肿瘤生长至体积为100mm3时开始给药。每天下午2点给药一次，连续给药27d，具体给药情况如下：
治疗组：将包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物溶解于纯净水中所得的溶液(正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的浓度依次为15、7.5和7.5mg/mL)，灌胃给药，200μL/只/次；
对照组：纯净水，灌胃给药，200μL/只/次。
3、观察指标：
每三天量取一次小鼠的肿瘤体积并记录，计算本发明的药物组合物对肿瘤生长的抑制率。连续观察27d后，断颈处死小鼠，剖取肿瘤拍照并称重，切取部分瘤块经免疫组化实验检测其中细胞增殖标志物Ki-67的表达情况。运用Student t-test方法进行统计学分析。
4、结果：
(1)实验小鼠的肿瘤生长曲线如图1所示(相同字母代表无统计学差异，不同字母代表有统计学差异)。实验结果表明：与对照组相比，治疗组中的每只小鼠每次灌胃施用正戊酸(15mg/mL)、吲哚丙酸(7.5mg/mL)和正丁酸钠(7.5mg/mL)的水溶液200μL，连续给药27d，可以显著抑制荷瘤鼠的瘤体生长，具体情况如表1所示。
表1.荷瘤小鼠的瘤体生长情况(平均值±标准差)
Figure BDA0002409549500000081
Figure BDA0002409549500000091
(2)实验小鼠的瘤体照片如图2所示。实验结果表明：与对照组相比，治疗组中的每只小鼠每次灌胃施用正戊酸(15mg/mL)、吲哚丙酸(7.5mg/mL)和正丁酸钠(7.5mg/mL)的水溶液200μL，连续给药27d，可以显著降低荷瘤鼠的瘤体体积。
(3)实验小鼠的瘤体重量情况如图3所示(相同字母代表无统计学差异，不同字母代表有统计学差异)。实验结果表明：与对照组相比，治疗组中的每只小鼠每次灌胃施用正戊酸(15mg/mL)、吲哚丙酸(7.5mg/mL)和正丁酸钠(7.5mg/mL)的水溶液200μL，连续给药27d，可以显著降低荷瘤鼠的瘤体重量。与对照组瘤体重量的0.4583g相比，治疗组瘤体重量只有0.3107g。
(4)实验小鼠的肿瘤生长抑制率曲线如图4所示。实验结果表明：与对照组相比，治疗组中的每只小鼠每次灌胃施用正戊酸(15mg/mL)、吲哚丙酸(7.5mg/mL)和正丁酸钠(7.5mg/mL)的水溶液200μL，连续给药27d，可以显著增加荷瘤鼠肿瘤生长的抑制程度。
(5)荷瘤鼠肿瘤组织中Ki-67的表达情况如图5所示。实验结果表明：与对照组相比，治疗组中的每只小鼠每次灌胃施用正戊酸(15mg/mL)、吲哚丙酸(7.5mg/mL)和正丁酸钠(7.5mg/mL)的水溶液200μL，连续给药27d，可以显著抑制荷瘤鼠肿瘤组织中Ki-67阳性染色点的密度和颜色深浅。通过图5可以观察到，对照组瘤组织呈现密集、深染的斑点，而治疗组瘤组织在同等视野内未观察到斑点。
实施例2：体外抗肝癌作用考察实验。
1、配制储存液：
将适量的正戊酸溶解于双蒸水中，得到终浓度为0.1M的正戊酸储存液，于4℃储存；
将适量的吲哚丙酸溶解于无水乙醇中，得到终浓度为0.3M的吲哚丙酸储存液，于4℃储存；
将适量的正丁酸钠溶解于双蒸水中，得到终浓度为0.1M的正丁酸钠储存液，于4℃储存。
2、细胞培养：
在添加10％胎牛血清、100U/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素的DMEM培养基中，将HepG2人肝癌细胞系在37℃、5％CO2环境下培养。在CCK-8实验中，按照1000个细胞/孔的接种量，将细胞接种于96孔板中；在平板克隆形成实验中，按照1000个细胞/孔的接种量，将细胞接种于6孔板中。
3、给药方式：
CCK-8实验：正戊酸、吲哚丙酸、正丁酸钠三种储存液各500μL，每天上午10点给药，每24h给药一次，连续给药72h。
平板克隆形成实验：细胞接种后培养于含有不同浓度梯度药物的DMEM培养基中，连续培养14d，每三天换液一次。给药剂量如下所示：
1×药物(正戊酸2μL+吲哚丙酸2μL+正丁酸钠2μL+16μL双蒸水+8μL无水乙醇，共计30μL)；
2×药物(正戊酸4μL+吲哚丙酸4μL+正丁酸钠4μL+12μL双蒸水+6μL无水乙醇，共计30μL)；
3×药物(正戊酸6μL+吲哚丙酸6μL+正丁酸钠6μL+8μL双蒸水+4μL无水乙醇，共计30μL)；
4×药物(正戊酸8μL+吲哚丙酸8μL+正丁酸钠8μL+4μL双蒸水+2μL无水乙醇，共计30μL)；
5×药物(正戊酸10μL+吲哚丙酸10μL+正丁酸钠10μL，共计30μL)。
按照治疗组细胞的给药时间和频次，向对照组细胞平行给予等体积的溶剂(正戊酸和正丁酸钠对应双蒸水，吲哚丙酸对应无水乙醇)。
4、观察指标：
运用CCK-8实验检测HepG2细胞的增殖活力。运用平板克隆形成实验检测HepG2细胞的克隆形成能力。运用Student t-test方法进行统计学分析。
5、结果：
(1)CCK-8实验中HepG2细胞的增殖活力曲线如图6所示(相同字母代表无统计学差异，不同字母代表有统计学差异)。实验结果表明：采用不同浓度梯度的本发明的药物组合物来连续处理HepG2细胞72h，可以显著抑制HepG2细胞系的增殖活力。
(2)平板克隆形成实验中HepG2细胞的克隆形成能力情况如图7所示。实验结果表明：采用不同浓度梯度的本发明的药物组合物来连续培养HepG2细胞14d，可以显著抑制HepG2细胞系的克隆形成能力。
本发明的药物组合物为机体内源微生物产生的代谢产物，为机体固有存在的化合物，且已有文献报道此类代谢产物对机体具有有益的调节作用。另外，已有研究证实，肠道微生物的代谢产物与宿主的相互作用主要由宿主的免疫系统所介导，免疫系统搭建了肠道微生物和宿主之间沟通的桥梁。因此，本发明的药物组合物用于抗肝癌作用具有不易耐药、毒副作用小、可以调动人体主动对抗癌症等优点。

Claims (10)

1.包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肝癌的药物制剂中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物组合物包含以重量份计的1～12份正戊酸、1～6份吲哚丙酸和1～6份正丁酸钠。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物组合物包含以重量份计的2份正戊酸、1份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物组合物包含以重量份计的1份正戊酸、6份吲哚丙酸和1份正丁酸钠。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物制剂包含治疗有效量的所述药物组合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的载体包括溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、矫味剂、矫嗅剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂、表面活性剂和/或防腐剂。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于：所述药物制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和/或丸剂；所述半固体制剂包括凝胶剂和/或膏剂；所述液体制剂包括乳剂、合剂、混悬剂和/或溶液剂。
9.一种包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物，其特征在于：以重量份计，所述正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的用量依次为1份、6份和1份。
10.一种药物制剂，其包含根据权利要求9所述的包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物。
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