CN101361732B - 一种含有藤黄酸的药物制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有藤黄酸的药物制剂,每单位剂量含藤黄酸70—130mg,所述单位剂量为每日使用药物制剂的总量。藤黄酸可以与其他药物组合或单独使用,加入药学上可接受的药物载体制备成临床可接受的任何剂型。本发明提供了该药物制剂在制备治疗肺癌、胃癌、结肠癌或肾癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有藤黄酸(THS)药物制剂及其在制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的一类疾病,在我国也有非常高的发病率,据前几年卫生部的统计资料报道,在我国肿瘤死亡率城市为128.05人/10万人,农村为105.53人/10万人,为第二大死亡原因。寻找有效的抗癌药物与方法,彻底攻克癌症,是世界医学界重要的研究课题。目前临床现有的抗肿瘤化疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时,多有较大的毒副作用,因此研究和开发活性高、疗效确切、毒副作用低的药物成为抗肿瘤药物研究的关键问题,有较大的应用前景和重大的学术、社会影响。
藤黄酸是中药藤黄中提取的有效成分,为广谱抗肿瘤药,对多种肿瘤有显著疗效,可作为一种新型的、高效低毒的广谱抗肿瘤药物,对减轻广大癌症患者的痛苦,提高患者的生活质量具有非常重要的作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种含有有效剂量的藤黄酸的药物制剂,本发明目的还在于提供该药物制剂在制备治疗肺癌、胃癌、结肠癌或肾癌药物中的应用。
本发明目的是通过如下技术方案实现的。
本发明药物制剂每单位剂量含藤黄酸70—130mg,所述单位剂量为每日使用药物制剂的总量。
上述药物制剂中藤黄酸可以与其他药物组合或单独使用,加入药学上可接受的药物载体制备成临床可接受的任何剂型,包括片剂、胶囊剂、软胶囊、喷雾剂、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干粉针剂、脂质体注射剂,靶向给药注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明药物制剂优选每单位剂量含藤黄酸90mg或100mg或110mg。
实验表明,本发明含有藤黄酸的药物制剂具有治疗肺癌、胃癌、结肠癌或肾癌的作用。
附图说明
图1:藤黄酸给药剂量与Cmax(血药峰浓度)关系图
图2:藤黄酸给药剂量与AUC(药时曲线下面积)关系图
具体实施方式
下述实验例和实施例以注射用藤黄酸为例加以验证,用于进一步说明但不限于本发明。
以下实验例所用藤黄酸药物的剂量均为藤黄酸单体化合物的量。
实验例1本发明藤黄酸制剂最佳给药剂量的筛选实验
供试药物制备:将注射用藤黄酸配制成每500ml生理盐水含20mg、35mg、45mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg藤黄酸的溶液,共13种剂量,即13个剂量组。
分组:受试恶性案肿瘤患者52人,随机分入13个剂量组,每组4人。
给药:静脉滴注给药,给药在2小时内滴注完成。
测量与计算:给药后,根据0-24小时内血药浓度数据计算,得药代动力学参数,见表1、图1、图2:
表1藤黄酸单次给药药代动力学试验数据表
从上述实验结果可以得出:
1、13个剂量组藤黄酸的消除半衰期相近;
2、藤黄酸给药剂量从20mg到70mg过程中,随着用药量的增加,Cmax和AUC不断增大,尤其在45mg到70mg之间,Cmax和AUC增大的非常显著;
3、给药剂量从70mg到130mg过程中,随着用药量的增加,Cmax和AUC变化不大,其中在给药100mg时,Cmax和AUC均达到最大值;
4、给药剂量从130mg到150mg过程中,随着用药量的增加,Cmax和AUC不仅没有增加,反而急剧下降。
所以,每次给药100mg是最佳的使用剂量,优选范围为:70mg~130mg。
实验例2本发明藤黄酸制剂的体外抗肿瘤作用
1.1对结肠癌细胞的抑制作用
人结肠癌细胞株HCT-8,接种于无菌培养瓶中,加入适量的RPMI-1640培养液(含10%的胎牛血清、青霉素100U/ml、链霉素100U/ml),于37℃、5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养。细胞呈单纯贴壁生长,每3-5天传代一次。取对数生长期的细胞消化并吹打制成细胞悬液。取4.0×104/ml的活细胞接种于96孔培养板中,每孔100μl,设4个复孔,待细胞贴壁后(约24h),加入不同浓度的藤黄酸冻干粉针100μl/孔,藤黄酸药物的浓度分别为:1μg/ml、3μg/ml、10μg/ml、30μg/ml,阴性对照孔加入100μl的细胞培养液,阳性对照孔加入1μg/ml的羟喜树碱,置于37℃、5%CO2的培养箱中培养72h,每孔加入3-(4,5)-双甲基-2-噻唑-(2,5)-二苯基溴化四氮唑蓝(MTT)50μl(浓度为5mg/ml),在培养箱中继续培养4h后,弃去全部上清,每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)溶解,振摇后,于酶标仪波长570nm处测出用药72h各孔吸光度值(OD),按下列公式计算细胞生长抑制率:
抑制率(%)=(1-加药孔平均OD值/对照孔平均OD值)×100%
实验共重复3次。结果见表2。
表2:藤黄酸对人结肠癌细胞HCT-8的细胞毒作用(%)
结果表明,藤黄酸对结肠癌细胞具有明显地抑制作用。
1.2对人肾癌Ketr-3细胞的抑制作用
人肾癌细胞株Ketr-3,接种于无菌培养瓶中,加入适量的RPMI-1640培养液(含10%的胎牛血清、青霉素100μ/ml、链霉素100μ/ml),于37℃、5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养。细胞呈单纯贴壁生长,每3-5天传代一次。取对数生长期的细胞消化并吹打制成细胞悬液。取4.0×104/ml的活细胞接种于96孔培养板中,每孔100μl,设4个复孔,待细胞贴壁后(约24h),加入不同浓度的注射用藤黄酸100μl/孔,藤黄酸药物的浓度分别为:1μg/ml、3μg/ml、10μg/ml、30μg/ml,阴性对照孔加入100μl的细胞培养液,置于37℃、5%CO2的培养箱中培养72h,每孔加入MTT50μl(浓度为5mg/ml),在培养箱中继续培养4h后,弃去全部上清,每孔加入150μl二甲基亚砜(DMSO)溶解,振摇后,于酶标仪波长570nm处测出用药72h各孔吸光度值(OD),按下列公式计算细胞生长抑制率:
抑制率(%)=(1-加药孔平均OD值/对照孔平均OD值)×100%
实验共重复3次。结果见表3。
表3藤黄酸对人肾癌细胞株Ketr-3的细胞毒作用(%)
结果表明,藤黄酸对肾癌细胞具有明显地抑制作用。
实验例3本发明藤黄酸制剂的体内抑瘤作用
2.1藤黄酸对S180小鼠的抑瘤作用
取18~22g昆明种小鼠50只,雄性,按移植性肿瘤研究法在无菌条件下接种S180实体瘤,接种后24小时称鼠重,并随机分为5组,即阴性对照组、藤黄酸高、中、低剂量组、阳性药物组(环磷酰胺30mg/kg)。阴性对照组给予等体积的生理盐水,藤黄酸组分别每日静脉注射注射用藤黄酸,藤黄酸的给药剂量分别为:4.3mg/kg、8.6mg/kg、17.2mg/kg,给药体积为0.2ml/10g。连续给药7天,于末次给药后第2天处死荷瘤小鼠称重,并分离瘤块称重,计算肿瘤生长抑制率。结果见表4。
评价标准:肿瘤生长抑制率(%)<40为无效;≥40及统计学处理P<0.05为有效。
表4藤黄酸对小鼠移植瘤S180的抑制作用(X±SD,n=10)
注:与阴性对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
结果表明,藤黄酸高、中剂量组对小鼠移植瘤S180有极显著或显著的抑制作用,且其抑瘤率均大于40%,同时对小鼠的体重无显著影响;阳性药环磷酰胺对S180肿瘤的抑制作用和对实验动物的体重影响均极显著。实验重复两次,结果相近,表明藤黄酸有较好的抗肿瘤作用。且藤黄酸对小鼠移植瘤S180显示出良好的量效关系,抑制率与剂量的相关系数r为0.9718。
2.2藤黄酸对小鼠结肠癌26肿瘤的影响
皮下传代10天的荷瘤BALB/c小鼠,取肿瘤组织按1:5用生理盐水制成瘤细胞悬液,按每只0.2ml接种在BALB/c小鼠腋部皮下。接种50只。接种72h后,将小鼠随机分为5组,每组10只。分别为阴性对照组、5-Fu阳性对照组(30mg/kg)和藤黄酸高、中、低剂量组。阴性对照组给予等体积的生理盐水,藤黄酸组分别每日静脉注射注射用藤黄酸,藤黄酸的给药剂量分别为:4.3mg/kg、8.6mg/kg、17.2mg/kg,各组给药体积均为0.2ml/10g。qd,共8次。未次给药后96h处死动物,剥出肿瘤称重,计算抑瘤率。结果见表5。
表5藤黄酸对小鼠结肠癌26肿瘤的抑制作用(X±SD,n=10)
注:与阴性对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
结果表明,藤黄酸高、中剂量组对小鼠结肠癌26肿瘤有极显著的抑制作用,且其抑瘤率大于40%,同时对小鼠的体重无显著影响;阳性药5-Fu对肿瘤的抑制作用也极显著,对实验动物的体重影响不大。实验重复两次,结果相近,表明藤黄酸对C26皮下移植瘤有显著的抑制作用。且藤黄酸对结肠癌26肿瘤显示出良好的量效关系,抑制率与剂量的相关系数r为0.9932。
2.3藤黄酸对VX2兔肾癌的影响
取VX2冷冻肿瘤细胞悬液,按一般细胞培养技术进行复苏后离心5min(800r/min),除去上清液,加入PBS液再离心5min,弃上清液后加入PBS液并用玻璃棒搅匀,取悬液台盼蓝染色,死、活细胞计数,将悬液调制成106/ml接种于兔后腿肌肉内,2周后可扪及后腿外侧肌肉内一实质性包块,即制成荷瘤种兔。
选用新西兰兔,月龄3-4个月,体重2-3kg,雌雄不限,2%戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉,20-30mg/kg。采用包块埋植法复制肾肿瘤动物模型。动物麻醉后,右侧卧位,固定四肢,常规脱毛消毒皮肤,以肋脊角为起点向下作3-4cm直切口,剪开肌肉、肋膜后暴露左肾,四周用消毒纱布保护,用眼科镊垂直于肾实质表面刺一深3mm隧道,压迫止血1-2分钟,将1mm3剥自种兔边缘生长旺盛的瘤组织块置入肾皮质隧道内,缝合肌肉及皮肤。建立54只兔肾VX2移植性肾癌模型。随机分为对照组和藤黄酸大、小剂量组(治疗组)。治疗组每日静脉注射2.4mg/kg和4.8mg/kg的藤黄酸。分别于1、2、3周后处死动物(每组每个时间点n=6),取左肾,分离肿瘤组织,称取重量。
表6藤黄酸对VX2兔肾癌生长的影响(X±SD)(n=6)
注:与对照组比较*P<0.05,**P<0.01
结果,对照组第1周无死亡,第2周死亡1只,第3周死亡2只,治疗组小剂量组第1和第2周无死亡,第3周死亡1只。尸检发现肾脏内均有肿瘤组织形成,表明模型构建是成功的,动物死亡可能与肿瘤影响有关。病理学检查,肿瘤切面呈灰白色,鱼肉样,质硬,在肾皮质内呈圆形,结节状,无包膜。肿瘤病理切片见肾内为浸润性癌巢,与肾实质无明显边界,肿瘤边缘可见被浸润的肾小球结构,癌细胞体积大,染色深,呈不规则排列,其间可见纤维间隔,间质内可见淋巴细胞、浆细胞浸润。藤黄酸对肿瘤生长的影响发现,第1周和第2周时三组间肿瘤质量无明显差异,第3周时,治疗组肿瘤质量显著低于对照组,其中大剂量组的肿瘤质量非常显著的低于对照组,小剂量组与对照组比较也有显著性的差异。表明藤黄酸有显著的抗肿瘤效果。
实验例4本发明藤黄酸制剂对转移性肿瘤的抑制作用
3.1藤黄酸对小鼠脾内移植结肠癌26肝转移的抑制作用
皮下传代10d的C26肿瘤组织按1:5用生理盐水制成瘤细胞悬液,进行脾内接种(脾脏尾侧端),每只限于0.02ml,凝血酶止血并防止瘤细胞逸出。接种后11d处死动物,取主要脏器和淋巴结作病理切片检查,肝转移率为100%,肺和肠系膜淋巴结,气管旁淋巴结等均未见转移。由此可见,此模型为专一的肝转移模型。
BALB/c小鼠,6-8周龄,雄性,50只。按上述方法制成肝转移模型。接种后72h随机分组开始治疗,分别为阴性对照组、5-Fu阳性对照组(30mg/kg)和藤黄酸高、中、低剂量组。阴性对照组给予等体积的生理盐水,藤黄酸组分别每日静脉注射注射用藤黄酸,藤黄酸的给药剂量分别为:4.3mg/kg、8.6mg/kg、17.2mg/kg,各组给药体积均为0.2ml/10g。qd,共8次,末次给药后24h处死动物,剥出脾部肿瘤称重,计算抑瘤率。取肝脏,观察记录肝表面的转移瘤结数,计算抑制率,并取肝脏固定于Bouin氏液,常规石蜡包埋切片,观察病理变化;并用LEICA Q500IW图象分析系统计算肝切片中(肝左叶最大切面)转移瘤面积与总面积的比值。
表7藤黄酸对小鼠脾内移植结肠癌26肝转移的抑制作用(X±SD)(n=10)
注:与对照组比较*P<0.05,**P<0.01
C26接种在脾内,取肝脏做病理切片镜下可见,对照组有广泛瘤转移灶,瘤细胞主要经门静脉转移至肝,主要分布在汇管区门静脉分支周围,在静脉内形成瘤栓或在肝细胞之间呈浸润生长。藤黄酸低剂量组镜下所见与对照组类似。高剂量组罕见转移灶。中剂量组可见少量转移病灶。实验结果表明,藤黄酸对肠癌的肝转移有很显著的抑制作用,且藤黄酸对小鼠脾内移植结肠癌26显示出良好的量效关系,抑制率与剂量的相关系数r为0.9641。
3.2本发明藤黄酸制剂对转移性肾癌的抑制作用
收集体外培养的对数生长期RCC-949细胞,调整细胞数为1×107/ml,0.2ml注入每只裸鼠右大腿背侧皮下,经7d潜伏期,皮下移植瘤开始生长,直径达2-3cm时取出,剪切成1mm3大小,以相同方法进行鼠间传代(每代2只)。皮下移植瘤成功率100%,平均潜伏期6d,每代传代间隔18d左右,实验中未出现无原因死亡和肿瘤自发消退现象。
取稳定传代5代以后裸小鼠皮下移植瘤,去除坏死组织,选取生长旺盛的瘤组织,剪成直径约0.5mm3的瘤块,1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(50μl/10g)裸鼠,左侧腰背部纵切口,肾包膜横切口,将适量肿瘤组织移植肾包膜下,医用粘合胶封闭肾包膜切口。接种肿瘤后,每日2次观察裸鼠左肾区,了解移植瘤的生长情况和裸小鼠的活动状态。接种4周后,移植成功的裸鼠左肾区可触及较明显的肿块。随机分为对照组和藤黄酸高、中、低剂量组(治疗组)。治疗组分别每日静脉注射注射用藤黄酸,藤黄酸的给药剂量分别为:4.3mg/kg、8.6mg/kg、17.2mg/kg,各组给药体积均为0.2ml/10g。连续给药两周。两周后,脱颈处死解剖,大体观察:移植瘤生长状况及其周围脏器是否受浸润;有无肾门、肺门淋巴结转移;肺表面有无转移灶。
表8藤黄酸对肿块直径的抑制作用(X±SD)(n=10)
注:与对照组比较*P<0.05,**P<0.01
结果显示,高剂量组裸鼠肿块非常显著的小于对照组,中剂量组肿块与对照组相比也有明显的统计学意义。低剂量组肿块与对照组相比,无显著差异。解剖后发现:对照组裸鼠原位肿瘤生长,表现为左肾上无包膜,有结节,色白,肾包膜受浸润与周围肠管、腰大肌及脾脏粘连;肾门、肺门淋巴结均受浸润且肺脏表面肉眼可见弥漫性生长的转移灶;藤黄酸低剂量组的肾门、肺门淋巴结受累且肺脏固定标本连续切片发现微型转移灶;中剂量组仅见肾门、肺门淋巴结受累而无其它转移灶;高剂量组仅有3只肾门、肺门淋巴结受浸润而无其它转移灶,其余7只均无转移现象发生。可见藤黄酸不仅可非常显著的抑制肿瘤生长,而且还具有显著的抑制肾癌转移的效果。且藤黄酸对转移性肾癌显示出良好的量效关系,抑制率与剂量的相关系数r为0.9910。
实验例5注射用藤黄酸临床试验
一、试验方法
(一)肺癌
将符合入选标准的病人随机分为A、B二组。A组为对照组,B组为试验组。对照组为长春瑞宾与顺铂联合应用。第1天,第8天用长春瑞滨25mg/m2,第1天用顺铂80mg/m2,间隔21天为1疗程,治疗完2疗程后评价病灶。试验组为藤黄酸与长春瑞宾、顺铂联合应用。第1,2,3,4,5天需加用注射用藤黄酸100mg,另外,此组80mg/m2的顺铂可以单次或分为多次给药,如40mg×3天(d1,2,3),20mg×5天(d1,2,3,4,5)等。
(二)胃癌
将符合入选标准的病人随机分为A、B二组。A组为对照组,B组为试验组。对照组为奥沙利铂、草酸与5—氟尿嘧啶联合应用。第1天,顺铂80mg/m2,第1,2,3,4,5天叶酸200mg/m2,第1,2,3,4,5天每天静脉推注5-氟尿嘧啶400mg/m2,间隔21天为1疗程;试验组为注射用藤黄酸,每天100mg,连续使用5天,然后停用9天。每2周为一个周期,至少连续治疗4个周期。
(三)结肠癌
将符合入选标准的病人随机分为A、B二组。A组为对照组,B组为试验组。对照组为奥沙利铂、草酸与5—氟尿嘧啶联合应用。第1天,奥沙利铂(即:草酸铂):85mg/m2,第1,2天叶酸200mg/m2,第1,2天每天静脉推注5-氟尿嘧啶400mg/m2,同时在另一静脉通道以每24小时5-氟尿嘧啶600mg/m2的剂量持续静脉滴注,间隔14天为1疗程,4疗程后评价病灶;试验组为注射用藤黄酸,每天100mg,连续使用5天,然后停用9天。每2周为一个周期,至少连续治疗4个周期。
(四)肾癌
将符合入选标准的病人随机分为A、B二组。A组为对照组,B组为试验组。对照组为5-氟脲嘧啶与干扰素联合应用。第1天,第8天用5—氟尿嘧啶24小时持续静脉滴注5—氟尿嘧啶2000mg/m2,第1,2,3天用干扰素300万单位皮下注射,随后以600万单位隔日1次的方法连用12周,间隔21天为1疗程,治疗完2疗程后评价病灶。试验组为注射用藤黄酸,每天100mg,连续使用5天,然后停用9天。每2周为一个周期,至少连续治疗4个周期。
二、试验结果
三、试验结论
CR—完全缓解;PR—部分缓解;SD—稳定;PD—进展。
肺癌:试验组总有效率为90%,对照组总有效率为78.94%,组间比较差异有非常显著性统计学意义(P<0.01)。
胃癌:试验组总有效率为88.89%,对照组总有效率为66.67%,组间比较差异有非常显著性统计学意义(P<0.01)。
结肠癌:试验组总有效率为86.27%,对照组总有效率为73.33%,组间比较差异有非常显著性统计学意义(P<0.01)。
肾癌:试验组总有效率为100%,对照组总有效率为60%,组间比较差异有非常显著性统计学意义(P<0.01)。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1:本发明片剂
取藤黄酸80g按常规工艺添加适当的辅料制备成1000片。用于治疗结肠癌患者。口服,每次1片,每日1次,20天一个疗程。
实施例2:本发明输液剂
取藤黄酸25g按常规工艺添加适当的辅料制备成250瓶大输液。用于治疗肾癌患者。每日滴注1次,每次1瓶,每次2小时。
实施例3:本发明胶囊剂
取藤黄酸90g按常规工艺添加适当的辅料制备成胶囊剂2000粒。用于治疗肺癌患者。口服,每次2粒,每日一次。
实施例4:本发明冻干粉针剂
取藤黄酸50g按常规工艺添加适当的辅料制备成500瓶冻干粉针剂。用于治疗肾癌患者。每日滴注1次,每次1瓶,每次2小时。
实施例5:本发明冻干粉针剂
取藤黄酸110g按常规工艺添加适当的辅料制备成粉针剂1000支。用于治疗胃癌患者。每日滴注1次,每次1支,每次2小时。
实施例6:本发明缓释制剂
取藤黄酸120g按常规工艺添加适当的辅料制备成缓释制剂。用于治疗肾癌患者。
Claims (14)
1.一种含有藤黄酸的药物制剂,其特征在于该药物制剂含藤黄酸的有效剂量以每500ml生理盐水含70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg或130mg藤黄酸计。
2.如权利要求1所述的药物制剂,其特征在于藤黄酸与其他药物组合或单独使用,加入药学上接受的药物载体制备成片剂、胶囊剂、喷雾剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
3.如权利要求1所述的药物制剂,其特征在于藤黄酸与其他药物组合或单独使用,加入药学上接受的药物载体制备成软胶囊、凝胶剂、冻干粉针剂、脂质体注射剂或靶向给药注射剂。
4.如权利要求1-3任一所述的药物制剂,其特征在于该药物制剂含藤黄酸的有效剂量以每500ml生理盐水含90mg或100mg或110mg藤黄酸计。
5.如权利要求1-3任一所述的药物制剂在制备治疗癌症药物中的应用。
6.如权利要求4所述的药物制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
7.如权利要求5所述的应用,其特征在于所述治疗癌症是指治疗肺癌、胃癌、结肠癌或肾癌。
8.如权利要求6所述的应用,其特征在于所述治疗癌症是指治疗肺癌、胃癌、结肠癌或肾癌。
9.如权利要求1-3任一所述的药物制剂在制备具有对结肠癌细胞有抑制作用或对人肾癌Ketr-3细胞有抑制作用的药物中的应用。
10.如权利要求4所述的药物制剂在制备具有对结肠癌细胞有抑制作用或对人肾癌Ketr-3细胞有抑制作用的药物中的应用。
11.如权利要求1-3任一所述的药物制剂在制备具有治疗转移性肿瘤药物中的应用。
12.如权利要求4所述的药物制剂在制备具有治疗转移性肿瘤药物中的应用。
13.如权利要求11所述的应用,其特征在于所述转移性肿瘤是指转移性结肠癌或转移性肾癌。
14.如权利要求12所述的应用,其特征在于所述转移性肿瘤是指转移性结肠癌或转移性肾癌。
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