RU2760324C1 - Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества - Google Patents

Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2760324C1
RU2760324C1 RU2020130080A RU2020130080A RU2760324C1 RU 2760324 C1 RU2760324 C1 RU 2760324C1 RU 2020130080 A RU2020130080 A RU 2020130080A RU 2020130080 A RU2020130080 A RU 2020130080A RU 2760324 C1 RU2760324 C1 RU 2760324C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
poloxamer
hemoglobin
patient
erythrocytes
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2020130080A
Other languages
English (en)
Inventor
Елена Валентиновна Аршинцева
Сергей Юрьевич Пушкин
Original Assignee
Елена Валентиновна Аршинцева
Сергей Юрьевич Пушкин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елена Валентиновна Аршинцева, Сергей Юрьевич Пушкин filed Critical Елена Валентиновна Аршинцева
Application granted granted Critical
Publication of RU2760324C1 publication Critical patent/RU2760324C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики, медицины и ветеринарии, а именно к применению полоксамера-188 в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, а также к применению фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармакологически активного вещества полоксамер-188 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала фармакологически активных веществ, стимулирующих рост уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, которые уменьшают токсическое влияние и побочные эффекты на организм пациента при пероральном и парентеральном введении. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 16 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, в частности к новому применению полоксамера в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови.
В организме происходит постоянное интенсивное образование эритроцитов и одновременный их распад. Под анемией понимают состояние, характеризующееся нарушением баланса эритроцитов, то есть снижением интенсивности образования или повышенной деструкцией эритроцитов, либо сочетанием обоих факторов. В большинстве случаев количественные показатели гемоглобина и/или эритроцитов являются вполне достаточными для распознавания анемии. Так как основной функцией эритроцитов и находящегося в них гемоглобина является транспортировка кислорода к тканям, уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина обусловливает развитие тканевой гипоксии. Таким образом, анемия – состояние, характеризующееся уменьшением содержания гемоглобина (до 115-110 г/л и ниже) и/или количества эритроцитов (до 3,8-3,6*1012/л и ниже) в единице объема крови, приводящее к нарушению снабжения тканей кислородом (Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей: руководство для врачей. — СПб: Питер, 2001. — 384 с. ).
При наличии анемии нарушается газообмен организма, появляется хроническая усталость, повышенная сонливость, головокружения, упадок сил, повышается раздражительность. В тяжелых случаях анемия может приводить к шоковым состояниям, выраженной гипотонии, коронарной, легочной недостаточности, геморрагическому шоку, а также расстройствам клеточного метаболизма. Своевременная диагностика и лечение анемии способствуют устранению вышеперечисленных состояний. Данные Всемирной организации здравоохранения свидетельствуют о том, что анемия требует пристального внимания, так как вопросы диагностики и возможности современной терапии все еще остаются малоизученными.
Известно применение различных форм рекомбинатного эритропоэтина для повышения количества эритроцитов при разнообразных клинических ситуациях, в частности для лечения анемии. Эритропоэтин является фактором роста, который необходим на заключительных стадиях дифференцировки эритроидного ростка. Его задача состоит в поддержании эритроцитной массы в соответствии с потребностями организма в кислороде (Жибурт Е.Б. Трансфузиология: учебник / Е.Б. Жибурт. – СПб: Питер, 2002. – 736 с.). Так, например, в заявке на патент США 2015093368, которая опубликована 02.04.2015, раскрыто как применение эритропоэтина для стимулирования выработки эритроцитов, так и применение полоксамеров для поддержания гибкости эритроцитов и увеличения микроциркуляторного кровотока, вследствие чего улучшается оксигенация ткани.
Лечение эритропоэтином обычно приводит к повышению содержания гемоглобина примерно на 10-30 г/л у здоровых людей в течение нескольких недель. В большинстве случаев при введении больным анемией эритропоэтина наблюдается существенное повышение уровня гемоглобина и количества эритроцитов, что способствует как улучшению качества жизни, так и повышению ее продолжительности у пациента.
Однако применение эритропоэтина может сопровождаться наличием ряда побочных эффектов, описанных в документе RU2642302, который опубликован 24.01.18. Недавно раскрытая информация свидетельствует о том, что применение более высоких доз эритропоэтина может быть связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний, ростом опухоли и смертности пациентов некоторых популяций (Kraft et al., 2009, Clin J Am Soc Nephrol 4:470-480; Glaspy, 2009, Annu Rev Med 60:181-192). Также эритропоэтин не всегда проявляет эффективность, и многие пациенты проявляют устойчивость к высоким дозам указанного активного вещества (Horl et al. (2000) Nephrol Dial Transplant 15, 43-50). При этом более чем у 50 % пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, наблюдается неадекватная реакция на эритропоэтин. Приблизительно у 10 % пациентов c тяжелой стадией болезни почек наблюдается пониженная реакция на эритропоэтин (Glaspy et al. (1997) J Clin Oncol 15, 1218-1234; Demetri et al. (1998) J Clin Oncol 16, 3412-3425). Как известно, только менее 10 % пациентов с миелодиспластическим синдромом благоприятно реагирует на лечение эритропоэтином (Estey (2003) Curr Opin Hematol 10, 60-67). В свою очередь, при наличии следующих состояний прогнозируют слабую реакцию на лечение эритропоэтином воспалительных процессов, гиперпаратиреоза, дефицита железа и витаминов, а также вследствие неадекватного диализа и токсического воздействия алюминия. Молекулярные механизмы устойчивости к эритропоэтину пока неясны.
Таким образом, к недостаткам применения эритропоэтина можно отнести недостаточную эффективность в ряде вышеперечисленных случаев, а также возникновение неблагоприятных эффектов в результате приема более высоких доз эритропоэтина. Также необходимо отметить, что культивирование эритропоэтина представляет собой довольно длительный и сложный процесс.
В основу настоящего изобретения поставлена задача выявления новых фармакологически активных веществ, стимулирующих рост уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, применение которых обеспечит достижение технического результата, заключающегося в существенном уменьшении токсического влияния и побочных эффектов данных веществ на организм пациента при пероральном и парентеральном введении.
Поставленная задача решается применением полоксамера в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
Полоксамеры являются блок-сополимерами полиоксиэтилена и полиоксипропилена, которые применяют не только в качестве вспомогательных веществ, но и в качестве лекарственных агентов, обладающих полезными биологическими свойствами.
Полоксамер имеет наиболее широкое применение в качестве эмульгатора жировых эмульсий для внутривенного введения, а также в качестве стабилизатора, обеспечивающего прозрачность эликсирам и сиропам. Кроме того, полоксамер применяют в качестве смачивающего агента в глазных каплях, мазях, гелях и в качестве связующего агента в таблетках. Также полоксамеры применяют в лечении патологических гидрофобных взаимодействий в крови и в других биологических жидкостях, так как они улучшают кровоток и уменьшают адгезию макромолекул и клеток.
Коммерческие полоксамеры известны под следующими торговыми названиями: Проксанол, Эмуксол, Коллифор, Плюроник, Синпероник, Лутрол.
Вследствие специфических свойств полоксамеров, определяющих их применение в медицине и ветеринарии, авторами заявляемого изобретения было сделано предположение о применении полоксамера с целью повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, исключая использование рекомбинатного эритропоэтина, тем самым предупреждая неблагоприятные явления, вызванные применением вышеуказанного гормона. Были обнаружены свойства полоксамера стимулировать эритроцитарный росток костного мозга, обеспечивая, таким образом, достижение указанных целей. Кроме того, известно, что полоксамеры относятся к малотоксичным веществам и не обладают побочными эффектами при введении в организм пациенту, которые присущи эритропоэтину.
Термин «пациент» при использовании в этом документе относится к млекопитающим, включая, но, не ограничиваясь ими, в том числе крыс и человека.
Целесообразным является применение полоксамера пациентом, у которого начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови ниже нормы или в норме.
Термин «начальные уровни гемоглобина и эритроцитов» при использовании в этом документе относится к количественному показателю гемоглобина и эритроцитов в крови пациента до проведения терапии.
Хотя возможно вводить активный ингредиент отдельно, может быть предпочтительным применять его в виде фармацевтических составов. Такие составы согласно настоящему изобретению, как для применения в ветеринарии, так и для применения у людей, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, определенный выше, совместно с одним или более фармакологически приемлемыми носителями для него и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (носители) должны быть «приемлемыми» в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и физиологически безвредны для реципиента.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения применяют фармацевтическую композицию, содержащую в качестве фармакологически активного вещества полоксамер и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
Предпочтительно применяют фармацевтическую композицию с концентрацией полоксамера 0,1-80 мас. %.
В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения применяют фармацевтическую композицию, представленную в форме таблетки, шипучей таблетки, капсулы, порошка, раствора или эмульсии.
Указанные композиции предполагают пероральное и парентеральное введение.
Одной из приемлемых твердых форм фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармакологически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрий, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик; и лубриканты, такие как стеарат магния, стеаровая кислота или тальк.
Другой приемлемой твердой формой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, пригодной для перорального введения, являются твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, или мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой.
Составы растворов согласно настоящему изобретению, пригодные для перорального и парентерального введения, могут быть представлены в виде водных растворов или эмульсий перфторорганических соединений, при этом предпочтительными растворителями являются вода для инъекций или вода очищенная.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, вводимые парентерально, могут быть представлены в форме стерильного состава для инъекций, такого как стерильный водный раствор. Дополнительно в водные составы могут быть включены такие соли металлов, как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, а также следующие дополнительные компоненты: глюкоза, аскорбиновая кислота, инозин. При этом количественное содержание дополнительных компонентов в указанной композиции составляет: для хлорида натрия – 0,3-0,9 мас. %, для хлорида калия – 0,03-0,04 мас. %, для хлорида магния – 0,01-0,02 мас. %, для глюкозы – 0,5-10 мас. %, для аскорбиновой кислоты – 0,1-1,0 мас. % и для инозина – 0,1-1,0 мас. %.
Составы композиций, предназначенных для перорального и парентерального применения в виде эмульсий перфторорганических соединений с концентрацией полоксамера в пределах 1-16 мас. %/л, содержат перфтордекалин и перфторметилциклогексилпиперидин в концентрациях 0,001-60 мас. %/л, эмульгирующую и стабилизирующую добавку, а также дополнительно могут содержать хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия однозамещенный и глюкозу.
Растворы и эмульсии, содержащие в своем составе полоксамер, могут быть расфасованы в емкости, такие как ампулы или флаконы.
Составы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармацевтики.
Так, например, таблетки, капсулы, порошки изготавливают в соответствии с известными приемами получения твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.
Растворы для перорального и парентерального введения получают посредством применения соответствующего растворителя, а в случае растворов для инъекций, соблюдая все правила асептики.
В свою очередь, для получения, например, эмульсий перфторорганических соединений используют распространенный способ, основанный на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию на дезинтеграторах под высоким давлением.
Целесообразным является применение композиции по настоящему изобретению пациентом, у которого начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови ниже нормы или в норме.
Ниже приведены примеры применения полоксамера и фармацевтической композиции, содержащей полоксамер, для повышения начальных уровней гемоглобина и эритроцитов в крови человека и крыс, при этом использовались такие торговые марки полоксамера-188 как Lutrol F68 (BASF) и Эмуксол 268 марки «А».
Пример 1. Внутривенное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 0,1 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов и самок крыс (количество крыс в группе составило по 6 особей каждого пола). Начальный уровень гемоглобина составил 132,53 г/л, начальный уровень эритроцитов – 6,05×1012/л. В течение 14 дней вводили 400 мг/кг водного раствора, содержащего 0,1 мас. % полоксамера-188 (Lutrol F68), 0,9 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 138,49 г/л, уровень эритроцитов – 6,30×1012/л.
Пример 2. Внутривенное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов и самок крыс (количество крыс в группе составило по 6 особей каждого пола). Начальный уровень гемоглобина составил 133,66 г/л, начальный уровень эритроцитов – 5,90×1012/л. В течение 14 дней вводили 400 мг/кг водного раствора, содержащего 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,9 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 140,08 г/л, уровень эритроцитов – 6,61×1012/л.
Пример 3. Внутривенное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов и самок крыс (количество крыс в группе составило по 6 особей каждого пола). Начальный уровень гемоглобина составил 131,95 г/л, начальный уровень эритроцитов – 5,49×1012/л. В течение 14 дней вводили 400 мг/кг водного раствора, содержащего 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,9 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 136,88 г/л, уровень эритроцитов – 5,60×1012/л.
Пример 4. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 163,57 г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,99×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А») и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 170,00 г/л, уровень эритроцитов – 9,62×1012/л.
Пример 5. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 13,3 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 157,00 г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,41×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 13,3 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А») и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 162,00 г/л, уровень эритроцитов – 8,80×1012/л.
Пример 6. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 16 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 163,00  г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,98×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 16 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас.% натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 170,00 г/л, уровень эритроцитов – 9,62×1012/л.
Пример 7. Пероральное введение крысам фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера.
В данном эксперименте использовали белых беспородных самцов крыс (6 особей). Начальный уровень гемоглобина составил 162,00 г/л, начальный уровень эритроцитов – 8,83×1012/л. В течение 14 дней вводили 48 мг/кг водного раствора, содержащего 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А») и воду для инъекций – остальное. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 173,00 г/л, уровень эритроцитов – 9,57×1012/л.
Также в данных экспериментах изучали морфологию клеток в мазках периферической крови самцов и самок крыс, при этом наблюдалось появление единичных оксифильных нормобластов и увеличение общего количества ретикулоцитов, что свидетельствовало о стимуляции эритропоэза (раздражении эритроцитарного ростка в костном мозге).
В результате проведенного исследования было выявлено, что уровни гемоглобина и эритроцитов в крови крыс после парентерального и перорального введения полоксамера или его фармацевтических композиций увеличились, кроме того, авторами не были обнаружены какие-либо побочные эффекты. Пероральное введение крысам 10-ти кратной терапевтической дозы полоксамера 480 мг/кг подтвердило отсутствие интоксикации у животных.
Пример 8. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец Б., мужчина, возраст 54 года. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 150 г/л, начальный уровень эритроцитов – 4,91×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,9 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 10 мл. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 163 г/л, уровень эритроцитов – 5,24×1012/л.
Пример 9. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 4,0 мас. % полоксамера, человеку, страдающему анемией средней тяжести.
Пациент-доброволец В., женщина, возраст 66 лет. Диагноз: анемия средней тяжести. Начальный уровень гемоглобина составил 82 г/л, начальный уровень эритроцитов – 2,83×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 4,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида, 0,039 мас. % калия хлорида, 0,02 мас. % магния хлорида и воды для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 30 мл раствора полоксамера, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 105 г/л, уровень эритроцитов – 3,91×1012/л.
Пример 10. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 13,3 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец Г., мужчина, возраст 53 года. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 151 г/л, начальный уровень эритроцитов – 4,75×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 13,3 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 50 мл раствора полоксамера. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 161 г/л, уровень эритроцитов – 5,32×1012/л.
Пример 11. Внутривенное введение фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец Д., мужчина, возраст 49 лет. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 153 г/л, начальный уровень эритроцитов – 4,94×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней вводили пациенту внутривенно по 50 мл раствора полоксамера. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 159 г/л, уровень эритроцитов – 5,39×1012/л.
Пример 12. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 13,3 мас. % полоксамера, человеку, страдающему хронической железодефицитной анемией.
Пациент-доброволец Ж., женщина, возраст 32 года. Диагноз: хроническая железодефицитная анемия. Начальный уровень гемоглобина составил 110 г/л, начальный уровень эритроцитов – 3,6×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 13,3 мас. % полоксамера-188 (Lutrol F68), 0,9 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней пациент принимал приготовленный раствор полоксамера перорально по 20 мл, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 130 г/л, уровень эритроцитов – 4,31×1012/л.
Пример 13. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 16,0 мас. % полоксамера, здоровому человеку.
Пациент-доброволец З., мужчина, возраст 25 лет. Диагноз: здоров. Начальный уровень гемоглобина составил 155 г/л, начальный уровень эритроцитов – 5,16×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 16,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 мас. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней пациент принимал приготовленный раствор полоксамера перорально по 40 мл. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 161 г/л, уровень эритроцитов – 5,31×1012/л.
Пример 14. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 40,0 мас. % полоксамера, человеку, страдающему лимфолейкозом.
Пациент-доброволец Е., мужчина, возраст 65 лет. Диагноз: лимфолейкоз. Начальный уровень гемоглобина составил 90 г/л, начальный уровень эритроцитов – 2,97×1012/л. Стерильный апирогенный водный раствор полоксамера, содержащий 40,0 мас. % полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), 0,6 вес. % натрия хлорида и воду для инъекций – остальное. В течение 14 дней пациент принимал приготовленный раствор полоксамера перорально по 15 мл, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 94 г/л, уровень эритроцитов – 3,00×1012/л.
Пример 15. Пероральное введение фармацевтической композиции, содержащей 80,0 мас. % полоксамера, человеку, страдающему анемией легкой степени.
Пациент-доброволец И., женщина, возраст 46 лет. Диагноз: анемия легкой степени. Начальный уровень гемоглобина составил 93 г/л, начальный уровень эритроцитов – 3,18×1012/л. Полоксамер-188 80,0 мас. % (Lutrol F68) растворяли в очищенной воде до 100 мл. В течение 14 дней пациент принимал перорально по 30 мл, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения вышеуказанной фармацевтической композиции уровень гемоглобина составил 110 г/л, уровень эритроцитов – 3,57×1012/л.
Пример 16. Пероральное введение полоксамера человеку, страдающему анемией легкой степени.
Пациент-доброволец А, женщина, возраст 43 года. Диагноз: анемия легкой степени. Начальный уровень гемоглобина составил 96 г/л, начальный уровень эритроцитов – 3,01×1012/л. В течение 14 дней пациент принимал перорально по 1000 мг полоксамера-188 (Эмуксол 268 марки «А»), запивая четвертью стакана питьевой воды, без применения других препаратов стандартного лечения. После применения полоксамера-188 уровень гемоглобина составил 109 г/л, уровень эритроцитов – 3,59×1012/л.
В результате проведенного исследования было выявлено, что уровни гемоглобина и эритроцитов в крови человека после парентерального и перорального введения полоксамера или его фармацевтических композиций увеличились, кроме того, авторами не были обнаружены какие-либо побочные эффекты.
Настоящее изобретение проиллюстрировано вышеуказанными примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения объекта данного изобретения. Длительность лечения полоксамером, а также фармацевтической композицией, содержащей полоксамер, составляет 14 дней, при этом каждая единичная доза может содержать полоксамер для крыс в пределах 10-2000 мг, для людей в пределах 30-20000 мг.
Таким образом, выявлены новые фармакологически активные вещества, стимулирующие рост уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента, применение которых обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в существенном уменьшении токсического влияния и побочных эффектов данных веществ на организм пациента при пероральном и парентеральном введении.

Claims (6)

1. Применение полоксамера-188 в качестве фармакологически активного вещества для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови пациента ниже нормы или в норме.
3. Применение фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармакологически активного вещества полоксамер-188 и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, для повышения уровней гемоглобина и эритроцитов в крови пациента.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что концентрация полоксамера-188 составляет 0,1-80 мас.%.
5. Применение по п. 3, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, шипучей таблетки, капсулы, порошка, раствора или эмульсии.
6. Применение по п. 3, отличающееся тем, что начальные уровни гемоглобина и эритроцитов в крови пациента ниже нормы или в норме.
RU2020130080A 2018-12-10 2018-12-10 Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества RU2760324C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2018/000804 WO2020122745A1 (en) 2018-12-10 2018-12-10 A new use of the poloxamer as a pharmacologically active substance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2760324C1 true RU2760324C1 (ru) 2021-11-24

Family

ID=71076520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020130080A RU2760324C1 (ru) 2018-12-10 2018-12-10 Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20210085710A1 (ru)
EP (1) EP3873441A4 (ru)
RU (1) RU2760324C1 (ru)
WO (1) WO2020122745A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023287316A1 (en) * 2021-07-15 2023-01-19 Arshintseva Elena Valentinovna Gas transmission emulsion for intravenous administration
WO2023018347A1 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Arshintseva Elena Valentinovna A pharmaceutical composition comprising poloxamer 188 for improving the filtering function of kidneys

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897263A (en) * 1986-05-15 1990-01-30 Emory University Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids
US20150093368A1 (en) * 2010-11-15 2015-04-02 Mast Therapeutics, Inc. Methods for enhancing oxygenation of jeopardized tissue
WO2017007917A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Mast Therapeutics, Inc. Polyoxyethylene/polyoxypropylene copolymers and fibrinolytic inhibitors, uses thereof and compositions
RU2016114826A (ru) * 2013-09-17 2017-10-23 Энзикем Лайфсайенсиз Корпорейшн Композиция, стимулирующая дифференциацию или пролиферацию клеток эритроцитов, содержащая моноацетилдиацилглицериновое соединение в качестве действующего вещества

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010144904A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Alphacore Pharma Llc Use of lcat for treating anemia and red blood cell dysfunction
NZ712943A (en) * 2009-08-13 2017-08-25 Acceleron Pharma Inc Combined use of gdf traps and erythropoietin receptor activators to increase red blood cell levels
KR20110093619A (ko) * 2010-02-12 2011-08-18 (주)차바이오앤디오스텍 적혈구의 생체외 대량 생산 방법
US20160000823A1 (en) * 2014-07-07 2016-01-07 Mast Therapeutics, Inc. Methods and compositions for improving hemostasis
WO2020226526A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Arshintseva Elena Valentinovna Method for increasing cancer patient's haemoglobin level

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897263A (en) * 1986-05-15 1990-01-30 Emory University Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids
US20150093368A1 (en) * 2010-11-15 2015-04-02 Mast Therapeutics, Inc. Methods for enhancing oxygenation of jeopardized tissue
RU2016114826A (ru) * 2013-09-17 2017-10-23 Энзикем Лайфсайенсиз Корпорейшн Композиция, стимулирующая дифференциацию или пролиферацию клеток эритроцитов, содержащая моноацетилдиацилглицериновое соединение в качестве действующего вещества
WO2017007917A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Mast Therapeutics, Inc. Polyoxyethylene/polyoxypropylene copolymers and fibrinolytic inhibitors, uses thereof and compositions

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAEK E.J. et al. Stroma-free mass production of clinical-grade red blood cells (RBCs) by using poloxamer 188 as an RBC survival enhancer // Transfusion. 2009. Vol. 49(11). P. 2285-2295. *
HYMES A.C. et al. The influence: of an industrial surfactant pluronic F-68, in the treatment of hemorrhagic shock // Journal of surgical research. 1971. Vol. 11(4). P. 191-197. *
HYMES A.C. et al. The influence: of an industrial surfactant pluronic F-68, in the treatment of hemorrhagic shock // Journal of surgical research. 1971. Vol. 11(4). P. 191-197. MAYER D.C. et al. Effects of poloxamer 188 in a rabbit model of hemorrhagic shock // Annals of clinical and laboratory science. 1994. Vol. 24(4). P. 302-311. KOSHKARYEV A. et al. Rejuvenation treatment of stored red blood cells reverses storage-induced adhesion to vascular endothelial cells // Transfusion. 2009. Vol. 49: 2136-2143. BAEK E.J. et al. Stroma-free mass production of clinical-grade red blood cells (RBCs) by using poloxamer 188 as an RBC survival enhancer // Transfusion. 2009. Vol. 49(11). P. 2285-2295. *
KOSHKARYEV A. et al. Rejuvenation treatment of stored red blood cells reverses storage-induced adhesion to vascular endothelial cells // Transfusion. 2009. Vol. 49: 2136-2143. *
MAYER D.C. et al. Effects of poloxamer 188 in a rabbit model of hemorrhagic shock // Annals of clinical and laboratory science. 1994. Vol. 24(4). P. 302-311. *
СУТЯГИН В.М. и соавт. Химия и физика полимеров: Учебное пособие. - Томск: Изд-во ТПУ, 2003. - 208 с. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3873441A1 (en) 2021-09-08
WO2020122745A1 (en) 2020-06-18
US20210085710A1 (en) 2021-03-25
EP3873441A4 (en) 2022-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11344531B2 (en) Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability
JP2020186241A (ja) 酸素化コレステロール硫酸塩（ｏｃｓ）の使用
JP2012102118A (ja) β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸および少なくとも１つのアミノ酸を含む組成物および使用法
Frenken et al. Identification of the component part in an epoetin alfa preparation that causes pain after subcutaneous injection
RU2760324C1 (ru) Новое применение полоксамера в качестве фармакологически активного вещества
JPS61151123A (ja) 安定化された３―オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーを有効成分とする免疫調整剤
CN111346081B (zh) 包含正戊酸、吲哚丙酸和正丁酸钠的药物组合物的新用途
JP2010510973A (ja) 心筋組織の壊死を処置するためのホスホエノールピルビン酸誘導体の使用
US20070218126A1 (en) Compositions and Methods for Reducing Inflammation and Pain Associated with Acidosis
JPH05500655A (ja) 異化性腸管関連疾患および宿主防衛機構障害の治療用医薬組成物
RU2402320C1 (ru) Препарат и способ профилактики и коррекции патологических состояний животных на его основе
RU2773153C1 (ru) Способ повышения уровня гемоглобина в крови у пациента, больного раком
WO2019098339A1 (ja) 抗癌剤の製造方法、抗癌剤及び医薬
WO2020226526A1 (en) Method for increasing cancer patient's haemoglobin level
CN106507666A (zh) 1，3‑丙二磺酸或其药学上可接受的盐用于治疗肉状瘤病的用途
JPH06256186A (ja) 癌用アミノ酸製剤
RU2813891C1 (ru) Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний
RU2676279C1 (ru) Стабильное противоопухолевое лекарственное средство, способ его получения и применения
RU2800150C2 (ru) Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний печени у животных
EP1203585B1 (en) Anti-ischemic agent
RU2357730C1 (ru) Композиционный состав цитопротекторного лекарственного средства 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат
CN1870974B (zh) 注射用加巴喷丁组合物的生产方法
US7169812B2 (en) Process for producing injectable gabapentin compositions
Toxirovich STANDARD AND SPECIAL AMINO ACID SOLUTIONS IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH RENAL INSUFFICIENCY
JP6646309B2 (ja) ヘプシジン−２５産生抑制剤