KR960008233B1 - 오메프라졸 주사용 제제 - Google Patents

오메프라졸 주사용 제제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

오메프라졸 주사용 제제
본 발명은 수성 주사용 체제에 관한 것이다.
본 발명은 위산 분비에 관여하는 프로톤 펌프를 저해하여 강력한 위산 분비 역제작용을 가지고 있는 오에프라졸, 5-메톡시-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸)술피닐)-1H-벤즈이미다졸 및 비경구적 투여 가능한 그것의 염의 안정한 수성 주사용 체제에 관한 것이다.
본 발명은 활성성분인 오메프라졸 또는 그 염의 수용액의 최초 pH를 8.5-9.5가 되게 조정하고, 여과멸균한 후 용액에 질소기체를 버블링하여 처리하고, 얻어진 용액을 무균 조건, 질소 기류 하에서 앰플에 충진함으로써 안정화된 오메프라졸의 주사용 제제를 제공하며, 그 안정화 제조방법을 제공한다.
오메프라졸은 pH값이 낮은 상태에서는 쉽게 분해되는 특성이 있는데, 이들 문제점을 해결하기 위한 방법으로 N-메틸글루카민 또는 완충계를 사용하여 pH를 8.5-9.5가 되게 조정하면 안정한 주사용 조성물을 제조할 수 있다.
즉, 오메프라졸 및 그 염들의 주사제의 최초 pH를 8.5-9.5의 범위로 조절하면, 이 주사제는 안정화되며, 오랜기간 저장하여도 변화없는 안정한 주사제를 얻을 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 오메프라졸 및 그 염을 함유하는 안정화된 주사제를 제공하는 것이다.
주사제 제조의 일반적인 방법은 주약과 기타 첨가제를 주사용 증류수에 용해하고 이 용액을 세균여과기로 여과하여 무균처리한 후 무균상태에서 앰풀에 충전한 후 용봉(앰풀의 끝을 밀폐하는 조작)하는 것이다.
본 발명에서는 오메프라졸의 주사제 용액을 안정화시키기 위하여, pH를 조정하기 위해서 N-메틸글루카민 또는 완충액계를 사용한다. 바람직한 용매계는 다음과 같다.
2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 완충액,
N-메틸글루카민+포타슘 하이드로겐포스페이트 완충액.
본 발명에서 사용되는 완충액계의 용도는 주사제의 pH를 조절하기 위하여 사용되는 알칼리화제(Alkalizing Agent)를 의미하는 것으로 약전에서 쓰이고 있는 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 또는 하이드로겐포스페이트의 수용액으로 조절하고자 하는 pH 범위에 맞게 농도를 조절하게 된다. 본 발명에서는 증류수에 용해하여 1% 용액을 만들어 사용하였다.
곧, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 또는 N-메틸글루카민+포타슘 하이드로겐포스페이트를 수용액에 용해하여 1% 수용액을 제조한 후, 제조된 주사제 용액에 적당량 가하여 pH 값을 조절하였다.
기타 첨가제로서는 안정화제, 등장화제, 보존제, 킬레이트제 및 기타 제약학적으로 허용되는 통상의 첨가제들을 사용할 수 있다.
안정화제로서는 산화방지를 위하여 소디움 설파이트, 소디움 메타비설파이트, 소디움 피로설파이트 등을 사용할 수 있다. 보존제로서 메틸파라벤, 프로필파라벤 등을 사용한다. 등장화제로서 식염 등을 사용한다. 한편, 미량의 중금속 제거를 위한 킬레이트제로 디소디움 에틸렌 디아민테트라아세테이트(EDTA) 등을 사용한다.
한편, 본 발명에 따라 제조된 주사제 용액을 질소 기체를 버블링하여 처리하고 질소 분위기 하에서 앰풀에 충전한다. 즉, 일반 대기 상태에서 주사제 용액을 제조하는 경우 공기중 또는 증류수중에 녹아있는 산소가 산화반응을 일으키게 되므로, 주사제 용액에 녹아있는 산소를 제거하기 위하여 질소 기체를 용액에 포화시켜야 한다. 질소 기체를 포화시키는 조작으로 99.9% 이상의 순도를 가지는 질소 기체를 용액에 버블링시키는 조작을 가한다. 버블링시의 온도는 상온에서 향하며, 버블링 시간은 용액의 양에 따라 조절한다. 또한, 본 발명에 따른 조성으로 얻어지는 주사액은 봉규산유리로 만들어진 충전용기 곧, 앰풀에 무균상태의 무균실에서 자동충전 밀봉기를 사용하여 무인 자동장치 시스템에서 충전되어 상품화가 된다. 앰풀은 직사광에 의한 광화학 반응을 방지하기 위하여 갈색 유리용기가 적당하다.
다음의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
비교실험을 행하였으며, pH를 조정하지 않은 오메프라졸 용액(1a), pH를 7.5로 저정한 용액(1b) 및 본 발명에 따라 pH를 조절한 용액(1c)을 각각 제조하여, 안정성의 관점에서 비교하였다.
각 주사제의 조성물(용액 1ml중의 함량) 및 그 제조방법은 다음과 같았다.
주사제(1a)
오메프라졸(오메프라졸 나트륨염 형태) 5.0mg
소디움 메타비설파이트 3.0mg
메틸 파라벤 0.8mg
프로필 파라벤 0.1mg
디소디움 에틸렌디아민 테트라아세테이트 0.1mg
식염 3.6mg
주사용 증류수를 가하여 1.0ml
주사제(1b)
오메프라졸(오메프라졸 나트륨염 형태) 5.0mg
소디움 설파이트 0.8mg
소디움 메타비설파이트 2.4mg
메틸 파라벤 0.8mg
프로필 파라벤 0.1mg
디소디움 에틸렌디아민 테트라아세테이트 0.1mg
식염 3.9mg
증류수를 가하여 1.0ml
상기 용액의 pH는 약 5.2였다.
주사제(1c)
오메프라졸(오메프라졸 나트륨염 형태) 5.0mg
소디움 설파이트 0.8mg
소디움 메타비설파이트 2.4mg
메틸 파라벤 0.8mg
프로필 파라벤 0.1mg
디소디움 에틸렌디아민 테트라아세테이트 0.1mg
식염 3.9mg
증류수를 가하여 1.0ml
상기 용액의 pH는 약 5.2이다.
상기의 각 조성에 따라, 약물 및 첨가제들을 증류수에 용해시켰다. 주사제 1a의 경우는 용액의 pH를 조정하지 안았고, 주사제 1b은 1% N-메틸글루카민 수용액을 가하여 용액의 pH를 7.5가 되게 조정하였다. 주사제 1c의 경우는 1% N-메틸글루카민 수용액을 가하여 용액의 pH를 8.96이 되게 조정하였다.
각 주사제 용액을 막 여과기(Membrane filter)를 통해 여과하고 무균처리한 후, 무균상태에서 질소분위기 하 앰풀에 충전하여 주사제로 제조하였다.
상기의 주사제들을 다음과 같이 비교검사하였다.
통기성 자동 온도조절 장치 내에서 섭씨 40도, 50도 및 60도에서 시료를 30일간 처리한 후, pH 및 활성성분 함량을 측정하였다. 활성성분의 함량은 고속 액체크로마토그라피 장치를 이용하여 남아있는 양을 측정하였다.
그 결과를 아래의 표 1에 요약하였다.
주사제(1a)는 열저항성이 없었다. 주사제(1b)는 각 온도에서의 열처리후의 활성성분의 함량은 서로 큰 차이는 없으나, 모두 함량이 많이 감소하였다. 본 발명에 따른 주사제(1c)는 활성성분 함량이 모두 열처리 후까지도 양호했으며, 이로써 본 발명의 주사제(1c)에서는 활성성분이 거의 분해가 되지 않고 안정화되었음을 알 수 있었다.
[실시예 2]
다음 조성의 주사제를 제조하였다.
오메프라졸(오메프라졸 나트륨염 형태) 5.0mg
소디움 설파이트 1.5mg
소디움 피로설파이트 2.5mg
메틸 파라벤 1.3mg
프로필 파라벤 0.2mg
디소디움 에틸렌디아민 테트라아세테이트 0.1mg
식염 4.9mg
주사용 증류수를 가하여 1.0ml
용액의 pH는 5.75였다. 2-아미노-2-하이드록실메틸-1,3-프로판디올 완충액을 가하여 pH가 9.01이 되게 조정하였다. 용액을 질소 기체를 버블링하여 처리하고, 얻은 용액을 무균 조건에서 세균필터로 여과하고, 질소분위기 하에서 앰풀에 충전하였다.
용액의 pH 및 활성성분의 안정성은 실시예 1의 주사제(1c)의 그것과 같았다.
[실시예 3]
다음의 조성을 가지고는 주사제를 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
오메프라졸(오메프라졸 칼슘염 형태) 5.0mg
소디움 설파이트 4.0mg
소디움 피로설파이트 3.0mg
메틸 파라벤 0.8mg
프로필 파라벤 0.1mg
디소디움 에틸렌디아민 테트라아세테이트 0.1mg
식염 2.0mg
주사용 증류수를 가하여 1.0ml
주사제의 최초 pH 6.3을 N-메틸글루카민+포타슘 하이드로겐포스페이트 완충액을 가하여 pH 9.0으로 조절한 후 실시예 2와 같은 방법으로 앰풀에 충전하였다. 주사제의 pH 및 활성성분의 안정도를 섭씨 40도, 50도 및 60도에서 조사하였으며, 그 결과는 실시예 1의 주사제(1c)와 같이 우수하였다.

Claims (2)

  1. 약물로서 오메프라졸 또는 비경구투여 가능한 오메프라졸 염, 및 제약학적으로 혀용되는 통상의 주사용 첨가제를 주사용 증류수에 용해시키고, 이 용액을 N-메틸글루카민 또는 완충용액으로 pH 8.5-9.5로 조절하여 통상의 방법으로 주사제용 용기에 충전한 오메프라졸 및 그 염의 주사용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 완충용액이 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 완충용액, 또는 N-메틸글루카민+포타슘 하이드로겐포스페이트 완충용액임을 특징으로 하는 오메프라졸 및 그 염의 주사용 제제.
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