CZ228896A3 - Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby - Google Patents
Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výrobyInfo
- Publication number
- CZ228896A3 CZ228896A3 CZ962288A CZ228896A CZ228896A3 CZ 228896 A3 CZ228896 A3 CZ 228896A3 CZ 962288 A CZ962288 A CZ 962288A CZ 228896 A CZ228896 A CZ 228896A CZ 228896 A3 CZ228896 A3 CZ 228896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- carboplatin
- composition according
- aqueous
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 47
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 4
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims abstract 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZCUGBYJEGLTWBU-UHFFFAOYSA-N diazanium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound N.N.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 ZCUGBYJEGLTWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMIIPTKPOXUSSC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 YMIIPTKPOXUSSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- -1 ammonium sodium 1,1-cyclobutanedicarboxylate Chemical compound 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Protinádorový léčivý přípravek na bázi cytostatika
carboplatina, jehož dlouhodobé stability a biologické aktivity
se ve vodném roztoku v rozmezí hodnot pH 2,5 až 7,0
dosahuje přítomností 1,1-cyklobutandikarboxyiové kyseliny
a/nebo její sodné a/nebo draselné a/nebo amonné soli
a/nebo některých farmaceuticky přijatelných pomocných
látek a vhodným způsobem výroby.
Description
Q.bla.s.t—fcgghniky
Vynález se týká protinádorového léčivého přípravku, jehož účinnou látkou je koordinační sloučenina platiny cis-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylatoplatnatý komplex vzorce I s mezinárodním volným názvem carboplatina i
*»
Η N . 0C0 ^CH 3 \ \
Pt CH [I]
H N 0C0 CH
2 a způsob jeho výroby.
Komplex I byl poprvé připraven v roce 1972 (US Patent č. 4 140 707) a problematika obecně popsané syntézy byla rozvedena V EP 0275 559.
Toto platinové cytostatikum, tzv. druhé generace bylo uvedeno do klinické ptaxe v roce 1986 ve formě lyofilizovaných injekcí obsahujících mannitol, jako farmakologicky přijatelnou triturační látku (Paraplatin - příbalový leták pro přípravek firmy Bristol Myers, USA). V roce 1988 byl registrován a povolen k distribuci léčivý přípravek na bázi carboplatiny obsahující citrát sodný jako pomocnou látku (Lachema, a.s., Česká republika), jehož výhody jsou popsány v A.O. CS 270 951.
V důsledku značného rozšíření používání obou lyofilizovaných přípravků se stalo žádoucím vyřešení některých jejich nedostatků v oblasti výroby i aplikace.
Výroba suchých injekcí pomocí lyofilizace je energeticky a časově náročným procesem, nicméně výrobky se obyčejně vyznačují vysokou stabilitou. Na druhé straně je nevýhodou jak exaktní příprava roztoku k infuzní aplikaci, tak i riziko vyplývající z vazby carboplatiny na DNA, vedoucí k chromozomálním aberacím. Především tyto skutečnosti přispěly zásadním způsobem k rozhodnutí vyvinout kapalnou lékovou formu tohoto cytostatika, která by v důsledku omezení manipulace vedla současně i k minimalizaci kontaminace prostředí a zdravotnického personálu.
Vzhledem k obecným požadavkům na dostačující stabilitu hromadně vyráběných léčivých přípravků je nutné upozornit na složitost problematiky ; je dobře známo, že roztok carboplatiny připravený rozpouštěním výše uvedené lyofilizované injekce ve vodě a v různých vodných roztocích (chlorid sodný, f glukóza, dextróza, atd.) může být považován za stabilní, a 1 proto i terapeuticky použitelný pouze po dobu několika hodin a při uchovávání při nízké teplotě nejvýše několika dní (Cheung Y.W., Gradock, J.C., Vishnuvajjala, B.R., et all.,
Amer. J. Hosp. Pharm., 44, str. 124-130, 1987).
Výsledky dřívějších prací dosažené měřením vodivosti vodného roztoku carboplatiny uvádějící, že se jedná o kineticky interní komplex (Cleare, M.J., Hydes. P.C., et all., Biochemie, 60 str. 835-850, 1978) nelze považovat z dnešního pohledu za definitivní.
Původci tohoto vynálezu se zabývali studiem substitučních reakcí komplexu I s použitím několika vysoce citlivých separačních a identifikačních metod stanovení meziproduktů a produktů v systému probíhajících procesů.
Závěry studie lze shrnout do následujících bodů :
1. Carboplatina ve vodě v nepřítomnosti jiných látek se především podrobuje pomalé hydrolýze, to jest dochází k substituci 1,1-cyklobutandikarboxylových ligandů ligandy vody, přičemž s použitím vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) byl zaznamenán vznik toxického cis-diammin-diaguaplatnatého komplexu. Během delšího uchováváni, zvláště při vyšší teplotě, je možné odštěpení NH3 ligandů
2. Přídavek jiných látek do roztoku (anorganické nebo , organické kyseliny a jejich soli, atd.) nevede k vyšší ř stabilitě carboplatiny. Naopak se tvoří různé většinou méně rozpustné a více toxické komplexy, jako je například cis-diamminoxalatoplatnatý komplex, což vyplývá z velmi obecně definovaných nároků EP přihlášky 0401896. Výjimku tvoří v tomto ohledu především 1,1-cyklobutandikarboxylová kyselina a její soli.
3. Přídavek většiny organických látek, některých již ve stopových množstvích, způsobuje zvláště při vyšší teplotě redukci carboplatiny na koloidní platinu. V roztocích pod atmosférou neobsahující žádný kyslík může probíhat také autokatalitický rozklad carboplatiny.
4. Nutno připustit, že přídavek oxidačních látek do roztoku carboplatiny sice zamezuje její redukci, ovšem vede k tvorbě analogů čtyřmocné platiny. Kyslík se v tomto směru chová jako velmi mírné oxidační činidlo a jeho přítomnost v malém množství je žádoucí.
5. Rozsah a rychlost pozorovaných visí výrazně nejen na teplotě, rozkladných procesů záale také na koncentraci přidané světla.
látky, hodnotě pH roztoku a účinku krátkovlnného
Podstata vynálezu
Výsledkem výše uvedené studie je nový protinádorový léčivý přípravek na bázi carboplatiny vyznačující se tím, že stabilizovaný sterilní vodný roztok s hodnotou pH v rozsahu
2,5 až 7,0 obsahuje 1,l-cyklobutandikarboxylovou kyselinu a/nebo její sodné a/nebo draselné a/nebo amonné soli v množství 5.10-4 mg/ml až 5 mg/ml, z nichž je nejméně 1.10-4 mg/ml přítomno ve formě mono- a/nebo bi-valentního aniontu.
Přes přijatelnou stabilitu carboplatiny v poměrně široké oblasti pH byly nejlepší výsledky získány při hodnotě pH mezi 4,0 a 6,5 , přičemž nejlepší dlouhodobé stability se dosahuje při hodnotě pH v rozmezí 4,5 až 6,0.
Ve srovnání s vodným roztokem carboplatiny neobsahujícím žádné ingredience je pozitivní vliv 1,1-cyklobutandikarboxylové kyseliny a/nebo jejích sodných a/nebo draselných a/nebo amonných solí prokazatelný a již ve velmi nízkých koncentracích se potlačuje tvorba aquakomplexů. Velmi dobrá stabilita byla dosažena v rozmezí 1.10-3 mg/ml až 5.10-1 mg/ml, avšak nejméně 1.10-4 mg/ml tohoto acidoligandu má být přítomno ve formě mono- a/nebo bi-valentního aniontu.
Přítomnost zdroje amminového ligandu (NH3) v roztoku ve formě amoniaku a/nebo jeho protonizované formy v množství
1.10-s až 1.10“1 mg/ml je žádoucí zvláště pro stabilizaci carboplatiny uchovávané za nekontrolovaných podmínek, t.j.
při možných zvýšených teplotách, kdy roste pravděpodobnost ; štěpení NH3 ligandů z komplexu carboplatiny. Kromě toho je ! použití vodného roztoku amoniaku výhodné i pro snadnou úpravu pH roztoku na požadovanou hodnotu. '
Protinádorový přípravek na bázi carboplatiny může vedle 4 výše uvedených látek obsahovat i další, z farmakologického hlediska akceptovatelné přísady, například ze skupiny polysacharidů. S výhodou lze například použít d- cyklodextrin v množství od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml, čímž lze dosáhnout synergického účinku projevujícího se jak ve stabilitě tak v rozpustnosti carboplatiny.
Přípravek na bázi carboplatiny výše popsaného složení je z hlediska klinické aplikace výhodné vyrábět o koncentraci od 0,1 do 25 mg carboplatiny v 1 ml roztoku. Přípravek tak může být aplikován buď přímo, například ve formě kontinuálního podání, nebo po jeho zředění vhodným infúzním roztokem, například 5% glukózou (dextrózou).
Přípravek výše uvedeného složení se vyrobí tak, že se za aseptických podmínek přidají jednotlivé složky roztoku postupně nebo současně do vody pro injekce, za míchání se rozpustí, podle potřeby se upraví hodnota pH, roztok se sterilizuje s výhodou ultrafiltrací, za aseptických podmínek se rozplní do obalů určených pro injekční a/nebo infúzní přípravky, přičemž je roztok během přípravy, plnění do obalů a skladování udržován pod inertní nebo oxidační atmosférou při vyloučení působení krátkovlnného světla.
Výhody složení a způsobu výroby nové lékové formy carboplatiny podle tohoto vynálezu z hlediska stability vyplývají, mimo jiné, z údajů o koncentraci účinné látky v f roztoku o různém složení pomocných látek po 6 měsících uchovávání při pokojové teplotě.
Počáteční stav : koncentrace carboplatiny ve všech roztocích co = 10,0 mg/ml = 100% , pH = 5,0 + 0,1
Stav po 6 měsících uchovávání :
| Roztok pomocných látek | Obsah carboplatiny | |
| la | 0,02% 1,1-cyklobutandikarboxylát amonný | 100% |
| lb | 0,1% 1,1-cyklobutandikarboxylát draselný | 100% |
| lc | 0,5% 1,1-cyklobutandikarboxylová kyselina | 98% |
| ld | 0,01% 1,1-cyklobutandikarboxylát amonnosodný | 100% |
| le | 0,001% 1,1-cyklobutandikarboxylát amonnosodný | 100% |
| 2 | 0,1% fosforečnan amonný | 95% |
| 3 | 0,1% citrát amonný | 90% |
Stabilita carboplatiny v roztoku podle tohoto vynálezu je zásadně lepší než u srovnávaných roztoků obsahujících fosfátový nebo citrátový pufr.
Výhodou protinádorového přípravku podle tohoto vynálezu je jeho prakticky shodná biologická účinnost s lyofilizovaným přípravkem zavedeným do běžné terapie. Farmakodynamický účinek (akutní toxicita a protinádorový účinek) není statisticky významně odlišný od účinku čerstvě připraveného roztoku lyofilizované injekce. Výhodou je biologická neškodnost 1,1cyklobutandikarboxylové kyseliny a jejích solí demonstrována hodnotou LD u myší, která je mnohem vyšší než 1000 mg/kg živé hmotnosti, zatímco během terapie za použití nového přípravku na bázi carboplatiny se do organizmu člověka ** dostává pouze 0,3 mg volné” kyseliny a/nebo jejích solí na 1 kg hmotnosti. Bezpečnost podávání nového přípravku na bázi carboplatiny formou infúze po naředění 5% glukózou v poměru 1:10 byla prokázána během klinického zkoušení přípravku o síle 50, 150, 450 a 600 mg účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Protinádorový léčivý přípravek obsahující 10 mg carboplatiny a 0,3 mg 1,1-cyklobutandikarboxylátu amonného v 1 ml roztoku o pH 5,5.
22,5 g 1,1-cyklobutandikarboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 88,00 kg čerstvě redestilované apyrogenní vody o teplotě 25 °C a hodnota pH byla upravena na 5,5 přidáním 2,5% roztoku amoniaku. Poté bylo za stálého míchání a při vyloučení krátkovlnného světla přidáno 900 g carboplatiny. Po úplném rozpuštění léčiva, byla přidána redestilovaná voda až do dosažení celkové hmotnosti 90,00 kg, roztok byl nasycen ultrafiltrovaným dusíkem, sterilizován ultrafiltrací a poté pod trvalým proudem dusíku plněn v dávkách 5,3 ml do lahviček, tyto byly uzavírány gumovou zátkou a zajištěny hliníkovým uzávěrem.
Příklad 2
Protinádorový léčivý’přípravek podle příkladu 1 obsahující 150 mg carboplatiny v každé lahvičce.
V 88 kg čerstvě redestilované apyrogenní vody o teplotě 22 °C bylo za míchání a probublávání dusíkem obsahujícím přibližně 0,5% kyslíku rozpuštěno 30 g 1,1-cyklobutandikarboxylátu amonného, v roztoku o hodnotě pH 5,3 bylo při vyloučení krátkovlnného světla rozpuštěno 900 g carboplatiny a nakonec bylo do roztoku přidáno 1,07 kg vody. Roztok byl poté sterilizován podobným způsobem jako v příkladu 1 a rozplněn do lahviček v dávkách 15,5 ml.
Příklad 3
Protinádorový léčivý přípravek obsahující 10 mg carboplatiny a po 0,2 mg sodné a amonné soli kyseliny 1,1-cyklobutandikarboxylové v 1 ml roztoku s hodnotou pH 5,8.
Postup byl obdobný jako v příkladu 2 a sterilní roztok byl rozplněn v dávkách 61,5 ml. Tímto způsobem bylo získáno 1450
- 7 lahviček přípravku o síle 600 mg účinné látky.
Příklad 4
Protinádorový léčivý přípravek podle příkladu 1 obsahující 450 mg carboplatiny v každé lahvičce.
V 14,00 kg vody pro injekce o teplotě 25°C bylo za aseptických podmínek rozpuštěno 152,0 g carboplatiny syntetizované speciálním způsobem, aby obsahovala lg 1,1-cyklobutandikarboxylátu amonného. K takto získanému roztoku o hodnotě pH 5,7 byla přidána voda pro injekce pro dosažení celkové hmotnosti 15,00 kg. Roztok byl nasycen dusíkem, sterilizován ultrafiltrací a rozplněn v dávkávch 46,0 ml do lahviček, aby každá odpovídala síle 450 mg carboplatiny.
Během 24 měsíčního uchovávání těchto injekcí při teplotě pod 8°C nebo 20°C, bylo zachováno nejméně 99,5% účinné látky - carboplatiny. Vzhledem k tomu, že během této doby nedošlo ke zvýšení obsahu toxičtější cisplatiny (byl nižší než 0,1%) i chromátografická čistota přípravku byla přijatelná. Celková koncentrace ostatních příbuzných platinových komplexů vzrostla ve srovnání s výchozím stvem z 0,05 na 0,2 , respektive 0,35%, takže bylo možné považovat roztok za velmi stabilní.
Příklad 5
Protinádorový přípravek obsahující 20 mg carboplatiny, 0,1 mg 1,1-cyklobutandikarboxylátu draselného a 5 mg o( -cyklodextrinu v 1 ml roztoku o pH 4,8.
V 1,40 kg vody pro injekce bylo při teplotě 25-28°C rozpuštěno 7,5 g (A. -cyklodextrinu, 0,15 g 1,1-cyklobutandikarboxylátu draselného a 30,0 g carboplatiny. K roztoku o pH 4,8 byla přidána voda pro injekce pro dosažení celkové hmotnosti 1,50 kg, roztok byl poté nasycen dusíkem, sterilizován ultrafiltrací a rozplněn do lahviček v dávkách 40,5 ml obsahujících každá nejméně 800 mg carboplatiny. Roztok byl stabilní a nevypadávala z něho krystalická carboplatina po dobu dvou měsíců ani při teplotě pod + 5°C.
Přiklad 6
Přípravek podle příkladu l byl podán myším CBA x BL 10 v dávkách od 100 mg do 180 mg/kg živé hmotnosti. Tyté^ dávky čerstvě připraveného roztoku lyofilizované injekce'carboplatiny byly podávány kontrolním skupinám. Relativní toxicita přípravku podle tohoto vynálezu představovala 97,5% hodnoty srovnávacího standardu.
Claims (1)
- Protinádorový léčivý přípravek na bázi carboplatiny,vyznačující se tím, že carboplatina je stabilizována ve sterilt ním vodném roztoku o hodnotě pH v rozmezí 2,5 až 7,0 , obsahujícím 1,1-cyklobutandikarboxylovou kyselinu a/nebo její sodné a/nebo draselné a/nebo amonné soli v množství 5.10-4 mg/ml až 5 mg/ml, z nichž je alespoň 1.10-4, mg/ml přítomno ve formě mono- a/nebo bi-valentního aniontu.Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že vodný roztok carboplatiny má hodnotu pH v rozmezí 4,0 až 6,5.Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že vodný roztok carboplatiny má hodnotu pH v rozmezí 4,5 až 6,0.Přípravek podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje 1,1-cyklobutandicarboxylovou kyselinu a/nebo její sodné a/nebo draselné a/nebo amonné soli v množství 1.10-3 mg/ml až 5.10“x mg/ml.Přípravek podle nároků 1 až 4 vyznačující,, se tím, že obsahuje 1,1-cyklobutandikarboxylovou kyselinu a/nebo její sodné a/nebo draselné a/nebo amonné soli v množství 5.10-3 mg/ml až 2.10“1 mg/ml.Přípravek podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že vodný roztok carboplatiny obsahuje 1.10-B mg/ml až 5.10-x mg/ml amoniaku nebo jeho protonizované formy.Přípravek podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že vodný roztok carboplatiny obsahuje farmakologicky přijatelnou přísadu ze skupiny sacharidů.Přípravek podle nároku 7 vyznačující se tím, že vodný roztok carboplatiny obsahuje jako sacharid có -cyklodextrin v množství 0,1 mg/ml až 10 mg/ml.- 10 9. Přípravek podle nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 mg až 25 mg carboplatiny v 1 ml roztoku.10. Způsob výroby protinádorového léčivého přípravku podle nároků 1 až 9 vyznačený tím, že se jednbtlivé složky roztoku za aseptických podmínek do vody pro injekce přidají a rozpouští postupně nebo současně, nastaví se hodnota pH roztoku, tento se sterilizuje s výhodou ultrafiltrací, rozplni se za aseptických podmínek do obalů určených pro injekční nebo infúzní přípravky, přičenž je roztok během přípravy, rozplňování do obalů i uchovávání udržován pod inertní nebo oxidační atmosférou při vyloučení působení krátkovlnného světla.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ962288A CZ228896A3 (cs) | 1994-02-07 | 1994-02-07 | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ962288A CZ228896A3 (cs) | 1994-02-07 | 1994-02-07 | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ228896A3 true CZ228896A3 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=5464687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962288A CZ228896A3 (cs) | 1994-02-07 | 1994-02-07 | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ228896A3 (cs) |
-
1994
- 1994-02-07 CZ CZ962288A patent/CZ228896A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69900162T2 (de) | Arzneimittel enthaltend Oxaliplatin | |
| EP0642792B1 (en) | Stabilized solutions of platinum (II) antitumor agents | |
| KR20040085196A (ko) | 항신생물제, 특히 테모졸로마이드의 약제학적 제형, 이의제조 및 사용 방법 | |
| JP2012102120A (ja) | 非経口投与を目的とするビンフルニンの医薬組成物、その調製方法およびその使用 | |
| DE102004063347A1 (de) | Gebrauchsfertige Gemcitabinlösungen und Gemcitabinlösungskonzentrate | |
| JP2603480B2 (ja) | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 | |
| HUP0202729A2 (hu) | Ösztramusztin-foszfátot és aminosavakat tartalmazó, parenteralis felhasználásra szolgáló készítmények | |
| EP0743854B1 (en) | Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production | |
| HU177557B (en) | Process for preparing stable aequous sterile solution of cys-platinic/ii/-diamine-dichloride | |
| EP0659435B1 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing Doxorubicin | |
| GB2076288A (en) | Antitumor compositions | |
| CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby | |
| US4915956A (en) | Liquid cisplatin formulations | |
| US7674824B2 (en) | Stable oxaliplatin formulation | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| US6818662B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20100093849A1 (en) | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer | |
| CZ300664B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| SK280192B6 (sk) | Protinádorový liečivý prípravok carboplatiny a spô | |
| HUP0104304A2 (hu) | Karboplatint tartalmazó, daganatellenes hatású gyógyszerkészítmény | |
| EP0369714A1 (en) | Cisplatin hypertonic solution | |
| US4663458A (en) | Water soluble salt composition of m-AMSA | |
| US5192784A (en) | Etanidazole injectable solution | |
| RU2063227C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и способ его получения | |
| CZ278891B6 (en) | Medicinal preparation of cis-platinum and process for preparing thereof |