SK280192B6 - Protinádorový liečivý prípravok carboplatiny a spô - Google Patents

Description

Vynález sa týka protinádorového liečivého prípravku, ktorého biologicky účinnou zložkou je koordinačná zlúčenina cis-diammin-l.l-cyklobutándikarboxylatoplatnatý komplex vzorca (I) s medzinárodným názvom carboplatina

H3N	OCO CHÄ
	\ / \ / \	( I
	Pt C CII
	/ \ Z \ /
h3n	OCO CH2

a spôsobu jeho výroby.

Doterajší stav techniky

Komplex I bol prvýkrát pripravený v r. 1972 (US patent č. 4 140 707) a problematika jeho syntézy je opísaná v A.O. CS269 719B1.

Do liečebnej praxe bolo toto platinové cytostatikum tzv. druhej generácie zavedené v r. 1986 a to vo forme lyofilizovanej injekcie obsahujúcej ako manitol farmakologicky prípustnú trituračnú látku (Paraplatin - leták priložený v baleniach k prípravku firmy Bristol Myers, USA).

V r. 1988 bol zaregistrovaný a na distribúciu povolený československý liečivý prípravok na báze carboplatiny s obsahom citrátu sodného ako pomocnej látky, ktorej výhody sú opísané v A.O. CS 270 951.

Následkom značného rozšírenia používania oboch týchto lyofilizovaných prípravkov, vznikla potreba vyriešiť ich určité nedostatky v oblasti výroby a aplikácie.

Výroba suchých injekcií zmrazovacou sublimáciou je časovo a energeticky veľmi náročný proces, produktom je ale obvykle stabilný prípravok. Na druhej strane jeho nevýhodou vo sfére použitia je prácnosť pri príprave roztoku na infuznu aplikáciu a nie je zanedbateľná ani rizikovosť vyplývajúca z väzby carboplatiny k DNA sprevádzaná chromozomálnymi aberáciami. Najmä tento faktor prispel rozhodujúcim spôsobom k opodstatnenému rozhodnutiu vyvinúť tekutú liekovú formu tohto cytostatika, ktorá by následkom obmedzenia manipulácie viedla k zníženiu pravdepodobnosti kontaminácie prostredia a zdravotníckeho personálu.

V tejto súvislosti je nutné upozorniť na zložitosť danej problematiky s ohľadom na všeobecnú požiadavku dostatočnej stability' hromadne vyrábaných liečivých prípravkov, keďže je známe, že roztoky carboplatiny pripravenej rozpúšťaním uvedených lyofilizovaných injekcii vo vode a rôznych vodných roztokoch (chlorid sodný, glukóza, dextróza a pod.) sa dajú považovať za stále a v terapii použiteľné len počas niekoľkých hodín, najviac dní (Cheung Y.W., Gradock J.C., Vishnuvajjala B.R. a spol., Amer. J. Hosp. Pharm. 44, 124-130, 1987).

Z výsledkov predchádzajúcich prác, získaných meraním vodivosti vodných roztokov carboplatiny vyplýva, že sa jedná o kinetický inertnú komplexnú zlúčeninu (Cleare M.J., Hydes P.C. a spol., Biochémie 60, 835-850,1978), čo sa nedá z dnešného pohľadu považovať za smerodajné.

Autori tohto vynálezu sa zaoberali štúdiom substitučných reakcií komplexu I pri použití vysoko citlivých metód separácie a identifikácie medziproduktov a produktov v systéme prebiehajúcich procesov.

Súhrnné poznatky zo štúdie sa dajú zhrnúť do nasledovných bodov:

1. Carboplatina vo vode pri neprítomnosti iných látok podlieha predovšetkým pomalej hydrolýze, t.j. dochádza k substitúcii 1,1-cyklobutándikarboxylového ligandu ligandom vody, pričom pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) bola zaznamenaná aj tvorba toxického diaquaplatnatého komplexu. V priebehu dlhšieho uchovávania, najmä pri vyššej teplote je pravdepodobné aj odštiepenie ligandu NHj

2. Prídavok ďalších látok do roztoku (anorganické, organické kyseliny a ich soli, atď) spôsobuje prevažne výrazný pokles stability pri vzniku rôznych, väčšinou toxickejších komplexov. Výnimkou v tomto smere je predovšetkým kyselina 1,1-cyklobutándikarboxylová ajej soli.

3. Väčšinou prídavok organických látok, niektorých aj v stopových množstvách vyvoláva redukciu karboplatiny na koloidnú platinu, zvlášť pri zvýšenej teplote. V roztokoch uzavretých v bezkyslíkovej atmosfére môže prebiehať aj autokatalytický rozklad carboplatiny.

4. Prídavok oxidačných látok do roztoku carbolatiny síce zamedzí ich redukciu, ale vedie k tvorbe analógu štvormocnej platiny. Kyslík sa v tomto prípade správa ako veľmi mierne oxidačné činidlo, ktorého prítomnosť v malom množstve je výhodná.

5. Rozsah a rýchlosť pozorovaných rozkladných procesov výrazne závisí nielen od teploty, ale aj od koncentrácie pridávaných látok, hodnoty pH roztoku a od účinku krátkovlnového žiarenia.

Podstata vynálezu

Výsledkom uvedenej štúdie je nový protinádorový liečivý prípravok na báze carboplatiny vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo stabilizovaného sterilného vodného roztoku s hodnot pH v rozmedzí 4 až 6,5 obsahujúci v 1 ml 1 až 15 mg komplexnej zlúčeniny vzorca (I)

H3N oco	CH 3
\ / \	/	\
Pt	c	CH.
/ \ /	\	/

h n oco CH

2 a 0,01 až 0,5 mg kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej amónnej a/alebo sodnej a/alebo draselnej soli.

Prednosťou vynálezu je možnosť prípravy stabilnej tekutej liekovej formy carboplatiny, v ktorej sa ani počas dlhodobého uchovávania nevytvárajú vysoko toxické aquakomplexy, prípadne iné toxické látky a prípravok si zachováva svoju pôvodnú biologickú účinnosť. Nový protinádorový prípravok možno ľahko upraviť na infuznu terapiu po jeho zriedení vhodným roztokom, napr. 5 %-nou glukózou.

Prípravok uvedeného zloženia sa vyrobí tak, že sa vo vodnom roztoku kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej amnónnej a/alebo sodnej a/alebo draselnej soli s pH v rozmedzí 4 až 6,5, pripravenej v inertnej až mierne oxidačnej atmosfére obsahujúcej dusík a kyslík v objemových pomeroch 3 : 1 až 1000 : 1, rozpustí carboplatina v neprítomnosti krátkovlnového svetla pri stálom udržovaní inertnej až oxidačnej atmosféry za miešania pri teplote v rozmedzí 15 ° až 40 °C. Získaný roztok sa sterilizuje výhodne tlakovou ultrafiltráciou a potom sa za aseptických podmienok rozplní a uzavrie do jednotlivých obalov, napr. fľaštičiek z hnedej skloviny prvej hydrolytickej triedy v množstvách po 5 až 100 ml.

Výhodnosť zloženia a spôsobu výroby novej liekovej formy carboplatiny podľa vynálezu okrem stability prípravku vyplýva okrem iného aj z údajov o obsahu účinnej látky v roztokoch s rôznym zložením pomocných látok po 6 mesiacoch uskladnenia pri izbovej teplote.

Východiskový stav: koncentrácia carboplatiny vo všetkých roztokoch je c₀ = 10 mg/ml = 100 %, pH = 5,0 + 0,1

Stav po 6 mesiacoch: roztoky pomocných látok obsah carboplatiny

a) 0,02 % 1,1 -cyklobutándikarboxylát amónny 100 % lb) 0,1 % 1,1-cyklobutándikarboxylát amónny 100 % lc) 0,5 % 1,1-cyklobutándikarboxylát amónny 98 %

2. 0,1 % fosforečnan amónny 95 %

3. 0,1 % citrát amónny 90 %

Stabilita carboplatiny v roztokoch podľa tohto vynálezu je preukázateľne lepšia ako v porovnávaných roztokoch.

Výhoda nového protinádorovcho prípravku podľa vynálezu spočíva v rovnakej biologickej účinnosti, ako má lyofilizovaný prípravok zavedený už do bežnej terapie. Farmakodynamický účinok (akútna toxicita, protinádorová aktivita) sa významne nelíši od čerstvo pripraveného roztoku z lyofilizovanej injekcie príslušnej účinnosti. Výhodou je biologická bezchybnosť kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a jej solí, v ktorých je hodnota LDjp myší omnoho väčšia ako 1 000 mg/kg živej hmotnosti, zatiaľ čo počas terapie s použitím nového prípravku na báze carboplatiny sa do organizmu dostáva len 0,3 mg voľnej kyseliny a/alebo jej solí na jeden kg hmotnosti pacienta. Bezpečnosť podávania nového prípravku na báze carboplatiny formou infúzie po zriedení 5 %-ným roztokom glukózy v pomere 1 : 10 obj. dielov bola dokázaná v priebehu klinického skúšania prípravku s účinnosťou 50, 150, 450 a 600 mg účinnej látky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Protinádorový liečivý prípravok obsahuje v 1 ml roztoku s pH 5,5, lOmg carboplatiny a 0,3 mg 1,1-cyklobutándikarboxylátu amónneho.

V 88,00 kg čerstvo redestilovanej apyrogénnej vody s teplotou 25 °C sa za aseptických podmienok rozpustí 22,5 g 1,1-cyklobutándikarboxylovej kyseliny a prídavkom roztoku NH4OH s koncentráciou 2,5 % sa upraví pH roztoku na hodnotu 5,5. V roztoku sa rozpustí pridaním za miešania a vylúčenia pôsobenia krátkovlnového svetla 900,00 g carboplatiny. Po úplnom rozpustení liečiva sa roztok doplní redestilovanou vodou na hmotnosť 90,00 kg, nasýti sa ultrafiltrovaným dusíkom obsahujúcim asi 0,1 % kyslíka a sterilizuje tlakovou ultrafiltráciou. Roztok sa potom počas stáleho prebublávania dusíkom rozplní do fľaštičiek prepláchnutých dusíkom v množstvách po 5,3 ml, ktoré sa uzavrú prepichovacou zátkou a hliníkovým uzáverom.

Príklad 2

Protinádorový liečivý prípravok podľa bodu 1, ktorý obsahuje v jednej fľaštičke 150 mg carboplatiny.

V 88,00 kg redestilovanej apyrogénnej vody s teplotou 22 °C sa rozpustí za miešania a mierneho prebublávania ultra-filtrovaným dusíkom obsahujúcim asi 0,5 % kyslíka 30 g 1,1-cyklobutándikarboxylátu amónneho. V roztoku s pH = 5,3 sa v neprítomnosti krátkovlného svetla rozpustí 900,OOg carboplatiny a potom sa pridá ešte 1,07 kg vody. Roztok sa potom sterilizuje podobne ako v príklade 1 a rozplní v množstvách po 15,5 ml.

Príklad 3

Protinádorový liečivý prípravok obsahuje v 1 ml roztoku s pH 5,8 10 mg carboplatiny a po 0,2 mg sodnej a amónnej soli kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovcj.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 2 s tým, že sa sterilný roztok rozplní v dávkach po 61,5 ml. Týmto spôsobom sa získa 1450 fľaštičiek prípravku s obsahom 600 mg účinnej látky.

Príklad 4

Myšiam CBA x BL bol intravenózne aplikovaný prípravok podľa príkladu 1 v dávke 100 až 180 mg na kg živej hmotnosti a kontrolným skupinám rovnaké dávky carboplatiny v čerstvo pripravenom roztoku lyofilizovanej injekcie.

Relatívna toxicita prípravku podľa tohto vynálezu predstavovala 97,5 % hodnoty porovnávaného štandardu.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Protinádorový liečivý prípravok na báze carboplatiny, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo stabilizovaného sterilného vodného roztoku s hodnotou pH 4 až 6,5, obsahujúci v 1 ml 1 až 15 mg komplexnej zlúčeniny vzorca (I).

h n oco CH

3a \ / \ Z \( I )

Pt CCH

Z \ Z \Z

H N OCO CH a 0,01 až 0,5 mg kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej amónnej a/alebo sodnej a/alebo draselnej soli.

2. Spôsob výroby prípravku podľa bodu 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa vo vodnom roztoku kyseliny 1, 1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej amónnej a/alebo sodnej a/alebo draselnej soli s hodnotou pH v rozmedzí 4 až 6,5, pripravenej v inertnej až oxidačnej atmosfére obsahujúcej dusík a kyslík v objemových pomeroch 3 : 1 až 1000 : 1, rozpustí v neprítomnosti krátkovlného svetla pri neustálom udržovaní inertnej až oxidačnej atmosféry a miešania pri teplote v rozmedzí 15 °C až 40 °C carboplatina, získaný roztok sa sterilizuje výhodne tlakovou ultrafiltráciou a potom sa pri aseptických podmienkach rozplní a uzavrie do jednotlivých obalov, napr. fľaštičiek z hnedej skloviny prvej hydrolytickej triedy v dávkach 5 až 100 ml.