HUP0202729A2 - Ösztramusztin-foszfátot és aminosavakat tartalmazó, parenteralis felhasználásra szolgáló készítmények - Google Patents

Ösztramusztin-foszfátot és aminosavakat tartalmazó, parenteralis felhasználásra szolgáló készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0202729A2
HUP0202729A2 HU0202729A HUP0202729A HUP0202729A2 HU P0202729 A2 HUP0202729 A2 HU P0202729A2 HU 0202729 A HU0202729 A HU 0202729A HU P0202729 A HUP0202729 A HU P0202729A HU P0202729 A2 HUP0202729 A2 HU P0202729A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
estramustine phosphate
arginine
composition according
cancer
amino acid
Prior art date
Application number
HU0202729A
Other languages
English (en)
Inventor
Giovanni Buzzi
Paolo Colombo
Alessandro Martini
Lorena Muggetti
Original Assignee
Pharmacia Italia S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S.P.A. filed Critical Pharmacia Italia S.P.A.
Publication of HUP0202729A2 publication Critical patent/HUP0202729A2/hu
Publication of HUP0202729A3 publication Critical patent/HUP0202729A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány parenteralis felhasználásra szolgáló ösztramusztingyógyszerkészítményekre, közelebbről parenteralis felhasználásraszolgáló, bázikus aminosavakat is tartalmazó ösztramusztin-foszfátgyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ó

Description

8 / DE 4 Ügyvivői Iroda ' t1, . BudaPest, Andrássy út 113
Telefon: 461-1000, Fax; 461-1099 ’
ÖSZTRAMUSZTIN-FOSZFÁTOT ÉS AMINOSAVAKAT TARTALMAZÓ,
PARENTERALIS FELHASZNÁLÁSRA SZOLGÁLÓ KÉSZÍTMÉNYEK
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány parenteralis felhasználásra szolgáló ösztramusztin gyógyszerkészítményekre, közelebbről parenteralis felhasználásra szolgáló, bázikus aminosavakat is tartalmazó ösztramusztin-foszfát gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Az ösztramusztin-foszfát [The Merck Index, XII Ed., No.
3749 (1996)] egy, a szakterületen tumorellenes hatóanyagként széles körben ismert ösztradiol-17p-foszfát-származék, amit jelenleg a prosztata adenocarcinomájának a kezelésére alkalmaznak.
A hatóanyagot általában orális úton adják be, előnyösen 10-15 mg/kg/nap dózisban. Bizonyos speciális esetekben azonban intravénás beadást is alkalmaznak.
Beszámoltak például arról, hogy az ösztramusztin-foszfát kezdeti intravénás alkalmazását orális beadással folytatták, amelynek során a hatóanyag orális beadásával párhuzamosan intravénásán napi 300-600 mg hatóanyagot adtak be, általában több egymást követő napon keresztül [lásd például: British Journal of Urology, 49, 73-79 (1977); J. Urol., 108, 303-306 (1972); Eur. Clin. Pharmacol., 26 (1), 113-119 (1984); Eur. Urol., 17, 216-218 (1990)].
Az ösztramusztin-foszfátról és a tumorellenes terápiában alkalmazott más jól ismert citotoxikus vegyületekről ismert, hogy parenteralis, különösen intravénás beadás esetén vascula ris károsodást okoznak az injekció beadásának a helyénél.
Például a lassú intravénás infúzió vagy bolus formájában 300 mg/nap dózisban ösztramusztin-foszfáttal kezelt betegek esetében végzett vizsgálatok a perifériális intravénás injekció helyeinél thrombophlebitist és lokális irritációkat mutattak ki.
Ezek a hátrányok korlátozzák a legnagyobb mértékben az ösztramusztin-foszfát intravénás alkalmazhatóságát, amelyek miatt számos beteg esetében centrális cső (central line, vékony műanyag cső) bevezetésére lehet szükség, illetve egyes esetekben az is előfordul, hogy le kell állítani a kezelést.
A citotoxikus hatóanyagok intravénás beadásával együtt járó nemkívánt mellékhatások minimalizálására vonatkozóan csak alig néhány próbálkozásról számoltak be a szakirodalomban.
Egyebek mellett leírták, hogy az ismerten fekélyes károsodásokat okozó citotoxikus hatóanyagok parenteralis beadására szolgáló gyógyszerkészítményekben ciklodextrineket alkalmaznak (lásd például: 5 804 568. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Ugyancsak ismertek a szakterületen olyan, az ösztramusztin-foszfát intravénás beadására szolgáló készítmények, amelyek humán albumint tartalmaznak. Az ilyen készítmények jellegzetességeként arról számoltak be, hogy a hatóanyag injekciója után kevesebb lokális mellékhatás lép fel [lásd például: H. Schutz et al., Krankenhauspharmazie, II year, issue No. 3 (1988)].
Ezzel kapcsolatban mi váratlanul találtunk olyan, ösztramusztin-foszf átot egy bázikus aminosavval együtt tartalmazó, parenteralis felhasználásra alkalmas készítményeket, amelyek optimális védelmet nyújtanak az ösztramusztin-foszfát beadásával kapcsolatos mellékhatásokkal szemben.
Ennek megfelelően a jelen találmány egyik tárgya egy olyan, parenteralis felhasználásra szolgáló készítményre vonatkozik, amely ösztramusztin-foszfátot és egy bázikus aminosavat tartalmaz.
A betegeknek történő intravénás beadás után a találmány szerinti készítmények az injekció helyénél nem váltanak ki sem fekélyes károsodásokat, sem pedig thrombophlebitist.
A jelen leírásban alkalmazott bázikus aminosav kifejezés előnyösen egy bázikus α-aminosavat jelöl; előnyös bázikus aminosav az arginin, a hisztidin és a lizin.
Még előnyösebben a találmány szerinti készítmények arginint tartalmaznak.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban alkalmazott hatóanyagként ösztramusztin-foszfátot tartalmazó készítmény kifejezés kiterjed minden olyan készítményre, amely az ösztramusztin-foszfátot a sav formájában vagy egy parenteralis beadásra alkalmas gyógyászatilag elfogadható só, például magával egy bázikus aminosavval vagy pedig W-metil-glükaminnal, más néven megluminnal alkotott só formájában tartalmazza.
Az ösztramusztin-foszfát előnyösen az argininsójának vagy a megluminsójának a formájában van.
Az ezen a területen jártas szakember számára az előbbiekből nyilvánvaló, hogy a parenteralis felhasználáshoz a találmány szerinti készítmények a bázikus aminosavat vagy az ösztramusztin-foszfáttal alkotott sójának a formájában vagy pedig az ösztramusztin-foszfáttal alkotott keverékének a formájában tartalmazhatja.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a parenteralis felhasználásra szolgáló készítmény az argininsójának a formájában lévő ösztramusztin-foszfátot tartalmaz, adott esetben egy bázikus aminosav,például arginin további mennyiségével összekeverve.
Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás szerint a parenteralis felhasználásra szolgáló készítmény a megluminsójának a formájában lévő ösztramusztin-foszfátot argininnel összekeverve tartalmaz.
Egy további előnyös találmány szerinti megoldás értelmében az ösztramusztin-foszfát liofilizált formában, a bázikus aminosav pedig fiziológiás oldat formájában van. Az ilyen típusú készítményeket általában készletek (más néven kit) formájában állítjuk elő.
A találmány szerinti készítmények parenteralis felhasználásra alkalmas további vivőanyagokat is tartalmazhatnak. Ilyenek például azok a vivőanyagok, amelyekről ismert, hogy csökkentik a citotoxikus hatóanyagok (más néven: protektív hatóanyagok) parenteralis beadásával kapcsolatos mellékhatásokat, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: humán albumin, ciklodextrinek, ciklodextrin-(szulfo-alkil)-éterek és származékaik.
Előnyösen a találmány szerinti készítmények hozzáadott humán albumint tartalmaznak.
Nagyon jelentős, hogy azok a találmány szerinti készít mények, amelyek adott mennyiségű humán albumint is tartalmaznak, meglepő módon lényegesen kevésbé toxikusak, mint azok a megfelelő ösztramusztin-foszfát készítmények, amelyek az injekció helyén fellépő fekélyes károsodások és thrombophlebitis elleni protektív szerként azonos mennyiségű humán albumint tartalmaznak.
Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát képezi egy olyan, parenteralis felhasználásra szolgáló készítmény, amely ösztramusztin-foszfátot és egy bázikus aminosavat humán albuminnal összekeverve tartalmaz.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a fenti készítményeket intravénás beadásra alkalmazzuk. Ezekben az esetekben a készítményeket vagy lassú, például körülbelül 30 perc és körülbelül 3 óra közötti időtartamú injekcióval, vagy bolus injekció, más néven egyszeri intravénás injekció (iv push) formájában adhatjuk be a betegeknek.
Ezenkívül a találmány szerinti készítmények rendkívül előnyös módszert biztosítanak az ösztramusztin-foszfát intravénás bejuttatására, még azokban az esetekben is, ahol a hatóanyag nagy dózisaira van szükség.
Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgya egy olyan, parenteralis felhasználásra szolgáló készítményre vonatkozik, amely 1300 mg-nál nagyobb egyszeri infúziós hatóanyagdózis formájában ösztramusztin-foszfátot és egy bázikus aminosavat tartalmaz.
Egy további előnyös találmány szerinti megoldás egy olyan, parenteralis felhasználásra szolgáló készítményre vonatkozik, '
amely 950 mg/m -nél nagyobb egyszeri infúziós hatoanyagdozis formájában ösztramusztin-foszfátot és egy bázikus aminosavat tartalmaz.
A találmány szerinti készítmények lehetőséget nyújtanak arra, hogy a hatóanyagot önmagában alkalmazzuk, vagy alternatív módon egy kombinált kemoterápiás program keretében használjuk fel. Például a fenti készítményeket kombinálhatjuk egy vagy több olyan kemoterápiás hatóanyaggal, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: taxánszármazékok, például paklitaxel és doketaxel; kamptotecin és származékai, például CPT-11, 9-amino-kamptotecin; antraciklinszármazékok, például doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, alkiciklin [4-demetoxí-3'-dezamino-3'-aziridinil-4'-(metil-szulfonil)-daunorubicin; belső kódja: PNU 159548); etopozid; navelbin; vinblasztin; platinaszármazékok, például karboplatin és ciszplatin; angiogenesis inhibitorok, például Sugen SU-5416 és Sugen SU-6668; stb., adott esetben liposzomális készítmény formájában.
Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát képezi egy olyan termék, amely egy parenteralis felhasználásra szolgáló, ösztramusztin-foszfátból és egy bázikus aminosavból, előnyösen argininből álló tartalmazó készítményt, és egy vagy több kemotrápiás hatóanyagot tartalmaz rákellenes terápiában egyidejű, szeparált vagy egymás utáni alkalmazásra szolgáló kombinált készítmény formájában.
Toxikológia
Toxikológia
Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk, a találmány szerinti ösztramusztin-foszfát (EMP) készítmény esetén a patkányoknak történő ismételt intravénás beadást követően milyen lokális irritáló hatások lépnek fel, előállítottuk a hatóanyagnak egy bázikus aminosavval alkotott sóját és/vagy egy bázikus aminosavval alkotott keverékét. Ezt követően az így előállított anyagot feloldottuk különböző vivőanyagokban, például injekciós vízben, valamint humán albumint (HA) tartalmazó injekciós vízben. Az összehasonlításhoz a megluminnal (MEG) alkotott só formájában lévő ösztramusztin-foszfát készítményeket használtunk, illetve adott esetben a megluminnal (MEG) alkotott só formájában lévő ösztramusztin-foszfát csak humán albumin adalékot tartalmazó készítményeit alkalmaztuk.
Konkrétan az I. táblázatban felsorolt, ösztramusztin-foszfát hatóanyagot, valamint a bázikus aminosavat vagy humán albumint a táblázatban megadott mólarányokban, illetve tömegarányokban tartalmazó injekciós oldatokat állítottuk elő és tesz teltük.
I. táblázat
Oldat Mólarány (mól/mól) Tömegarány (tömeg/ tömeg
a) negatív kontroll injekciós víz - -
b) pozitív kontroll EMP-MEG só EMP:MEG =1:1 -
c) összehasonlító EMP-MEG só + HA EMP:MEG =1:1 EMP:HA = 1:0,21
d) EMP-Arg só EMP-Arg
e) EMP-Arg só + Arg EMP:Arg = 1:2
f) EMP-Arg só + HA EMP:Arg =1:1 EMP-HA = 1:0,21
g) EMP-MEG só + Arg EMP:MEG:Arg = 1:1:2
Him Sprague-Dawley patkányokat alkalmaztunk, mivel ezek az állatok jól modellezik az emberi testben lezajló toxikus változásokat. A vizsgálat kezdetén a patkányok hathetesek voltak.
A fenti készítményeket három napon keresztül ismételt intravénás injekcióval beadtuk a patkányok csoportjainak. Ezt követően a patkányokat leöltük: az állatok egyik felét a 4. napon, másik felét pedig az 5. napon öltük le.
A különféle tesztelt oldatok mindegyikében 150 mg/kg/nap volt az ösztramusztin-foszfát dózismennyisége.
Naponta klinikai megfigyeléseket végeztünk. A thrombophlebiticus mellékhatások a farok sötétkék/fekete elszíneződését eredményezték a kezelés időtartama alatt.
A különböző tesztelt készítmények értékeléséhez egy, a farok elszíneződésén és megnövekedésén alapuló pontrendszert alkalmaztunk.
A pontrendszerhez pozitív kontrollként (határozott toxicitás) vizes ösztramusztin-foszfát-meglumin-só készítményt (b) oldatot használtunk. Negatív kontrollként (nincs toxicitási jel) injekciós vizet (a) adtunk be a kontrollcsoportnak.
A találmány szerinti kompozícióval kezelt patkányok farkán hisztológiai értékelést végeztünk.
A vizes ösztramusztin-foszfát-oldat (b) az alkalmazott dózis mellett az első beadás után lokális irritációs hatásokat váltott ki az injekció helyénél, illetve a kísérlet végén határozott toxicitási jeleket eredményezett.
Hasonlóképpen toxicitási jeleket észleltünk az injekció helyénél az injekció helyén fellépő fekélyes károsodások és thrombophlebitis elleni egyetlen protektív humán albumint tartalmazó (c) EMP oldat esetén is.
Ezzel szemben jelentős mértékben csökkent töxicitást észleltünk, illetve nem észleltünk toxicitási jeleketaz arginint tartalmazó találmány szerinti (d), (e) és (g) oldat esetén, illetve az adott esetben humán albuminnal összekevert találmány szerinti (f) oldat esetén.
Az említett készítményekkel kezelt patkányok farkának a hisztológiai értékelése megerősítette az előbbi megfigyeléseket .
Ezenkívül a találmány szerinti bázikus aminosav által kifejtett protektív hatást egyértelműen bizonyította az (f) és a (c) készítmény összehasonlítása, ahol az utóbbi esetben toxicitási jeleket tapasztaltunk. Nagyon jelentős az a tény, hogy a hatóanyagra vonatkoztatva mindkét készítmény azonos mennyiségű humán albumint tartalmazott.
Megállapítottuk tehát, hogy az ösztramusztin-foszfátnak egy bázikus aminosavat annak ösztramusztin-foszfáttal alkotott sójának formájában vagy ösztramusztin-foszfáttal alkotott keverékének formájában tartalmazó vizes oldata lényegesen kisebb lokális irritáló hatást váltott ki, mint magának az ösztramusztin-f oszf átnak a vizes oldata.
Még meglepőbb, hogy a találmány szerinti készítmények kisebb lokális irritáló hatást váltottak ki, mint az ösztramusztin-foszf átnak az ismert protektív hatóanyagokat, például humán albumint tartalmazó analóg vizes oldata.
A találmány szerinti ösztramusztin-foszfát készítmény beadásának az egyik különösen előnyös programozása szerint hetenο te egyetlen, legfeljebb 4000 mg vagy 3500 mg/m dózisú infúziót adunk be.
Egy másik előnyös beadási program értelmében kéthetente vagy négyhetente adunk be egyetlen hatóanyag-infúziót.
Azt, hogy egy konkrét esetben melyik program előnyösebb a másiknál, az adott esetben alkalmazott egyidejű terápia is befolyásolja. A programokat sorozatban vagy ismétlődően hajthat juk végre többször.
A találmány szerinti készítményeket felhasználhatjuk a tumorellenes terápiában, különösen a prosztatarák, az emlőrák, a melanoma, a tüdőrák, a hasnyálmirigyrák, a colorectalis rák, a petefészekrák és az agy rákjainak a kezelésére.
A fentieken kívül megjegyezzük még, hogy a parenteralis felhasználásra alkalmas arginin vagy gyógyászatilag elfogadható sói akkor is kifejtették a thrombophlebitis kialakulása elleni protektív hatásukat, ha más olyan antineoplasticumokkal kombináltuk, amelyekről ismert, hogy intravénás beadás esetén az injekció helyénél fekélyes károsodásokat okoznak, illetve okozhatnak.
Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgya olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek parenteralisan elfogadható hordozót vagy hígítót, egy intravénás beadás esetén az injekció helyénél ismerten fekélyes károsodást okozó antineoplasztikus hatóanyagot, valamint arginint vagy egy gyógyászatilag elfogadható arrginisót tartalmaznak.
Az ösztramusztin-foszfát mellett más olyan antineoplasztikus hatóanyagok is vannak, amelyekről ismert, hogy az injekció helyén fekélyes károsodásokat és thrombophlebitist okoznak, vagy legalábbis okozhatnak. A találmány szerinti megoldásnak megfelelően ezek az antineoplasztikus hatóanyagok a következő csoport tagjai: antraciklinszármazékok, például doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, alkiciklin [4-demetoxi-3'-dezamino-3'-aziridinil-4'-(metil-szulfonil)-daunorubicin; belső kódja: PNU 159548); valamint angiogenesis inhibitorok, például Sugen SU-5416 és Sugen SU-6668.
Ennek megfelelően a találmánynak egy további tárgyát képezi az argininnek vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak az alkalmazása egy, az antineoplasztikus hatóanyagok intravénás beadásával kapcsolatos mellékhatások kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Amint azt a fentiekben már összefoglaltuk, a mellékhatások az injekció helyénél fellépő fekélyes károsodásokat és thrombophlebitist jelentik.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelen leírásban alkalmazott az arginin gyógyászatilag elfogadható sói, illetve a gyógyászatilag elfogadható argininsók kifejezés kiterjed valamennyi parenteralis felhasználásra alkalmas sóra, amilyen előnyösen például az arginin hidrogén-kloriddal, glutaminsavval vagy aszparaginsavval alkotott savaddíciós sója.
A találmány szerinti készítményeket a parenteralis felhasználásra szolgáló gyógyszerészeti formák előállítására szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Jellemzően úgy járunk el, hogy az ösztramusztin-foszfát megfelelő mennyiségét vízben diszpergáljuk, majd egy bázikus aminosav, például arginin legalább ekvimoláris mennyiségének hozzáadásával feloldjuk a hatóanyagot.
Az l:l-nél nagyobb ösztramusztin-foszfát/arginin mólarányok eléréséhez az adott aminosav, például arginin további mennyiségét adhatjuk a keverékhez.
Egy másik megoldás szerint az ösztramusztin-foszfátnak egy száraz por vagy liofilizált fórmában lévő, parenteralis fel használásra alkalmas gyógyászatilag elfogadható sóját oldjuk fel egy parenteralis felhasználásra alkalmas gyógyászatilag elfogadható oldatban, például steril vízben vagy egy intravénás beadásra alkalmas vizes dextrózoldatban, például 5 tömeg%-os vizes dextrózoldatban, majd az így nyert oldatot összekeverjük egy bázikus aminosav, például arginin megfelelő mennyiségével.
Az így kapott keveréket szokásos módszerekkel kevertetjük, sterilezzük, majd liofilizáljuk.
A fagyasztva szárított (liofilizált) készítményt injekciós ampullákban állítjuk elő és tároljuk; az injektálandó végső készítményt megfelelő mennyiségű víz vagy parenteralis felhasználásra alkalmas fiziológiás oldat hozzáadásával nyerjük.
A fenti eljárások a komponensek közötti kívánt tömegarányok megtartásával alkalmasak nagy dózisú ösztramusztin-foszfát készítmények előállítására is.
Az injektálandó készítmény egységerőssége függ — egyebek mellett — például az oldatban lévő hatóanyag koncentrációjától, valamint természetesen a végső készítmény előállítására alkalmazott fiolák töltőtérfogatától·.
A fentiekben említett humán albumin, ciklodextrinek, ciklodextrin-(szulfo-alkil)-éterek és származékaik mellett a találmány szerinti készítmények adott esetben parenteralis beadásra alkalmas, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat is tartalmazhatnak, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: térfogatnövelő szerek, például laktóz vagy mannit, pH-pufferelő szerek, antioxidánsok, prezervatívumok, tónussza bályozók stb.
Az előzőekből az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az ösztramusztin készítmények előállítására alkalmas fenti eljárások felhasználhatók az olyan, arginintartalmú készítmények előállítására is, amelyek ösztramusztin-foszfát helyett olyan antineoplasztikus hatóanyagokat tartalmaznak, amelyekről ismert, hogy intravénás beadás után thrombophlebiticus mellékhatásokat okoznak, illetve okozhatnak.
Az alábbi példák a találmány részletesebb illusztrálására szolgálnak. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1. példa
Ösztramusztin-foszfát-(N-metil-glükamin)-sóból és humán albumin keverék előállítása (ösztramusztin-foszfát:meglumin = 1:1 mólarány; ösztramusztin-foszfát:albumin = 1:0,21 tömegarány)
Főzőpohárba bemértünk 300 mg ösztramusztin-foszfátot, majd a vegyületet 5 ml vízben mágneses keverővei diszpergáltuk. A hatóanyag vizes diszperziójához ezt követően keverés közben hozzáadtunk 120,8 mg N-metil-glükamint. Néhány perc elteltével egy tiszta oldatot nyertünk. Az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 0,250 ml kereskedelmi forgalomban kapható 25 tömeg%-os humán albumin oldatot.
Az így nyert oldatot vízzel 10 ml-re töltöttük fel, és így egy 30 mg/ml ösztramusztin-foszfát végső koncentrációjú és 6,25 mg/ml humán albumin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben a két komponens tömegaránya az előbbi sorrendnek meg felelően 1:0,21 volt.
Az előbbiekben előállított, szűréssel megfelelően sterilezett oldatot patkányokban a lokális vénás tolerálhatóságra nézve teszteltük.
2. példa
Az 1. példa szerinti készítményt a kereskedelemben kapható, fiolánként 300 mg hatóanyagot tartalmazó, liofilizált Estracyt készítmény feloldásával is előállítottuk. A készítmény rekonstituálását 10 ml 6,25 mg/ml koncentrációjú humán albumin oldat alkalmazásával hajtottuk végre, amelynek eredményeként egy 30 mg/ml ösztramusztin-foszfát végső koncentrációjú és 6,25 mg/ml humán albumin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben a két komponens tömegaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:0,21 volt.
Az albuminoldatot úgy állíthatjuk elő, hogy a száraz por formájában lévő humán albumin megfelelő mennyiségét vízben oldjuk, vagy egy kereskedelmi forgalomban kapható humán albumin oldatot a kívánt mértékben hígítunk.
3. példa Ösztramusztin-foszfát-arginin-só előállítása (ösztramusztin-foszfát:arginin = 1:1 mólarány)
Főzőpohárba bemértünk 300 mg ösztramusztin-foszfátot, majd a vegyületet 5 ml vízben mágneses keverővei diszpergáltuk. A hatóanyag vizes diszperziójához ezt követően keverés közben hozzáadtunk 101 mg arginin bázist, majd a keverést addig folytattuk, amíg egy tiszta oldatot nyertünk.
Az így nyert oldatot vízzel 10 ml-re töltöttük fel, és így egy 30 mg/ml ösztramusztin-foszfát végső koncentrációjú és 10,1 mg/ml arginin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben a két komponens mólaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:1 volt.
Az előbbiekben előállított, szűréssel megfelelően sterilezett oldatot patkányokban a lokális vénás tolerálhatóságra nézve teszteltük.
4. példa Ösztramusztin-foszfát-arginin-sóból és argininből álló keverék előállítása (ösztramusztin-foszfát:arginin = 1:2 mólarány)
Főzőpohárba bemértünk 300 mg ösztramusztin-foszfátot, majd a vegyületet 5 ml vízben mágneses keverővei diszpergáltuk. A hatóanyag vizes diszperziójához ezt követően keverés közben hozzáadtunk 202 mg arginin bázist, majd a keverést addig folytattuk, amíg egy tiszta oldatot nyertünk. Híg sósavoldat hozzáadásával az oldat bázikus pH-ját körülbelül 7,5-es fiziológiás értékre állítottuk be.
Az így nyert oldatot vízzel 10 ml-re töltöttük fel, és így egy 30 mg/ml ösztramusztin-foszfát végső koncentrációjú és 20,2 mg/ml arginin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben a két komponens mólaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:2 volt.
Az előbbiekben előállított, szűréssel megfelelően sterilezett oldatot patkányokban a lokális vénás tolerálhatóságra néz ve teszteltük.
5. példa Ösztramusztin-foszfát-arginin-sóból és humán albumin keverék előállítása (ösztramusztin-foszfát:arginin = 1:1 mólarány;
ösztramusztin-foszfát:albumin = 1:0,21 tömegarány)
Főzőpohárba bemértünk 300 mg ösztramusztin-foszfátot, majd a vegyületet 5 ml vízben mágneses keverővei diszpergáltuk. A hatóanyag vizes diszperziójához ezt követően keverés közben hozzáadtunk 101 mg arginint, majd a keveréket addig kevertettük, amíg egy tiszta oldatot nyertünk. Az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 0,250 ml kereskedelmi forgalomban kapható 25 tömeg%-os humán albumin oldatot.
Az így nyert oldatot vízzel 10 ml-re töltöttük fel, és így egy 30 mg/ml ösztramusztin-foszfát végső koncentrációjú, 10,1 mg/ml arginin végső koncentrációjú és 6,25 mg/ml humán albumin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben az oldat komponenseinek az arányai a következők voltak: ösztramusztin-foszfát:arginin mólarány 1:1; ösztramusztin-foszfát:humán albumin tömegarány 1:0,21.
Az előbbiekben előállított, szűréssel megfelelően sterilezett oldatot patkányokban a lokális vénás tolerálhatóságra nézve teszteltük.
6. példa
Ösztramusztin-foszfát-(N-metil-glükamin)-sóból és argininből álló keverék előállítása (ösztramusztin-foszfát:meglumin:arginin = 1:1:2 mólarány)
Főzőpohárba bemértünk 300 mg ösztramusztin-foszfátot, majd a vegyületet 5 ml vízben mágneses keverővei diszpergáltuk. A hatóanyag vizes diszperziójához ezt követően keverés közben hozzáadtunk 120,8 mg N-metil-glükamint. Néhány perc elteltével egy tiszta oldatot nyertünk. Egy arginin bázisból és a pH hozzávetőleg fiziológiás értéken tartása érdekében sósavból álló alkalmas keverék alkalmazásával az előbbiekben nyert oldathoz hozzáadtunk összesen 202 mg arginint.
Az így nyert oldatot vízzel 10 ml-re töltöttük fel, és így egy 30 mg/ml ösztramusztin-foszfát végső koncentrációjú és 20,2 mg/ml arginin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben a két komponens mólaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:2 volt.
Az előbbiekben előállított, szűréssel megfelelően sterilezőit oldatot patkányokban a lokális vénás tolerálhatóságra nézve teszteltük.
7. példa
A 6 példa szerinti készítményt a kereskedelemben kapható, fiolánként 300 mg hatóanyagot tartalmazó, liofilizalt Estracyt készítmény feloldásával is előállítottuk. A készítmény rekonstituálását 10 ml 20,2 mg/ml koncentrációjú argininoldat alkalmazásával hajtottuk végre, amelynek eredményeként egy 30 mg/ml ösztramusztin-foszfát végső koncentrációjú és 20,2 mg/ml arginin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben a két komponens mólaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:2 volt.
Az argininoldatot alkalmazzuk egy arginin bázisból és a pH hozzávetőleg fiziológiás értéken tartása érdekében sósavból ál ló alkalmas keveréket tartalmazó liofilizált készítmény feloldására .
8. példa
Doxorubicint és arginint 1:1 mólarányban tartalmazó készítmény előállítása
Egy lombikba bemértünk 40 mg doxorubicin—hidrokloridot és 12 mg arginint, majd a keveréket keverés közben feloldottuk 15 ml 0,9 tömeg/térfogat%-os fiziológiás nátrium-klorid-oldatban. Sósav hozzáadásával a pH-t 3-ra állítottuk be. Az így nyert oldatot az említett fiziológiás oldattal 20 ml-re egészítettük ki, és így egy 2 mg/ml doxorubicinfoszfát végső koncentrációjú és 0,6 mg/ml arginin végső koncentrációjú oldatot nyertünk, amelyben a két komponens mólaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:1 volt.
9. példa
Doxorubicint és arginint 1:2 mólarányban tartalmazó készítmény előállítása
A 8. példa szerinti eljárás során az arginint kétszeres mennyiségben alkalmaztuk, azaz 40 mg doxorubicin—hidrokloridra számítva 24 mg arginint használtunk. Ennek eredményeként egy olyan oldatot nyertünk, amelyben a doxorubicinnek és az argininnek a mólaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:2 volt.
10. példa
Sugen SU-5416-ot és arginint 1:1 mólarányban tartalmazó készítmény előállítása ml 0,9 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-klorid-oldatot 10 ml vízzel meghigítva előállítottunk egy 0,45 tömeg/térfogat% koncentrációjú vizes nátrium-klorid-oldatot.
Az előbbi oldathoz hozzáadtunk 39,79 mg arginin-hidrokloridot, majd a keveréket a teljes oldódásig rázattuk.
Az így előállított oldattal meghígítottunk egy következő összetételű Sugen SU-5416 oldatot:
Komponens Koncentráció (tömeg/térfogat%) a készítményben
Sugen SU 5416 0,45 %
PEG 400 45 %
benzil-alkohol 2 %
Cremophor EL 31,5 %
vízmentes etanol 100 %-hoz
A hígítást úgy hajtottuk végre, hogy egy rész Sugen SU5416 hatóanyagot tartalmazó oldatot összekevertünk két rész arginintartalmú oldattal, és így egy olyan oldatot nyertünk, amelyben a Sugen SU5416 hatóanyagnak és az argininnek a mólará nya 1:1 volt.
11. példa
Sugen SU-5416-ot és arginint 1:2 mólarányban tartalmazó készítmény előállítása
A 10. példa szerinti eljárásban kétszeres mennyiségben (79,58 mg) alkalmaztuk az arginin—hidrokloridot, és így egy olyan oldatot nyertünk, amelyben a Sugen SU5416 hatóanyagnak és az argininnek a mólaránya az előbbi sorrendnek megfelelően 1:2 volt.

Claims (31)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, amely parenteralisan elfogadható hordozót vagy hígítót, valamint ösztramusztin-foszfátot és bázikus aminosavat tartalmaz.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a bázikus aminosav arginin.
  3. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben az ösztramusztin-foszfát egy parenteralis felhasználásra alkalmas gyógyászatilag elfogadható só formájában van.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben az ösztramusztin-foszfát argininnel, hisztidinnel, lizinnel vagy N-metil-glükaminnal alkotott só formájában van.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben az ösztramusztin-foszfát argininnel vagy N-metil-glükaminnal alkotott só formájában van.
  6. 6. Egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely l:l-nél kisebb mólarányban tartalmaz ösztramusztin-foszfátot és arginint.
  7. 7. Egy 6. igénypont szerinti készítmény, amelyben az ösztramusztin-foszfátnak és az argininnek a mólaránya körülbelül 1:2.
  8. 8. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely humán albumint, egy ciklodextrint vagy egy ciklodextrin-(szulfo-alkil)-étert is tartalmaz.
  9. 9. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely humán albu mint is tartalmaz.
  10. 10. Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy legalább 1300 mg ösztramusztin-foszfátot tartalmazó egyszeri infúziós dózisformában van.
  11. 11. Egy 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy legalább 950 mg/m dózisnak megfelelő mennyiségű ösztramusztin-foszfátot tartalmazó egyszeri infúziós dózisformában van.
  12. 12. Egy 10. vagy 11. igénypont szerinti készítmény, amelyben a bázikus aminosav arginin.
  13. 13. Egy 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény intravénás felhasználásra.
  14. 14. Egy 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény a rák kezelésében történő felhasználásra.
  15. 15. Egy 14. igénypont szerinti készítmény, ahol a rák prosztatarák, emlőrák, melanoma, tüdőrák, hasnyálmirigyrák, colorectalis rák, petefészekrák és az agynak egy rákja.
  16. 16. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a parenteralisan elfogadható hordozó egy olyan, parenteralis felhasználásra alkalmas fiziológiás oldat, amely tartalmazza a bázikus aminosavat, és az ösztramusztin-foszfát liofilizált formában van.
  17. 17. Egy termék, amely (i) parenteralisan elfogadható hordozót vagy hígítót, valamint ösztramusztin-foszfátot és bázikus aminosavat tartalmazó gyógyszerkészítményből, és (ii) egy vagy több kemoterápiás hatóanyagból áll;
    rákellenes terápiában egyidejű, szeparált vagy egymás utáni al24 kalmazásra szolgáló kombinált készítmény formájában.
  18. 18. Egy 17. igénypont szerinti termék, amelyben a bázikus aminosavarginin.
  19. 19. Egy 17. vagy 18. igénypont szerinti termék, amelyben a kemoterápiás hatóanyag a következő csoportból kerül kiválasztásra: taxánszármazékok, például paklitaxel és doketaxel; kamptotecin és származékai, például CPT-11, 9-amino-kamptotecin; antraciklinszármazékok, például doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, alkiciklin [4-demetoxi-3'-dezamino-3'-aziridinil-4’-(metil-szulfonil)-daunorubicin; belső kódja: PNU 159548); etopozid; navelbin; vinblasztin; platinaszármazékok, például karboplatin és ciszplatin; angiogenesis inhibitorok, például Sugen SU-5416 és Sugen SU-6668; stb., adott esetben liposzomális készítmény formájában.
  20. 20. Egy 17. igénypont szerinti termék intravénás felhasználásra .
  21. 21. Egy 17. igénypont szerinti termék a prosztatarák, az emlőrák, a melanoma, a tüdőrák, a hasnyálmirigyrák, a colorectalis rák, a petefészekrák és az agy rákjainak a kezelésében történő felhasználásra.
  22. 22. Egy 13. igénypont szerinti készítmény ösztramusztin-foszfátnak és gyógyászatilag elfogadható sóinak az intravénás beadásával kapcsolatos mellékhatások szuppresszálására vagy csökkentésére történő felhasználásra.
  23. 23. Egy 22. igénypont szerinti készítmény, ahol a mellékhatások az injekció helyénél fellépő fekélyes károsodások és thrombophlebitis.
  24. 24. Liofilizált por formájában lévő ösztramusztin-foszfátból, valamint bázikus aminosavat tartalmazó, parenteralis felhasználásra alkalmas fiziológiás oldatból álló termék.
  25. 25. Ösztramusztin-foszfát és bázikus aminosav alkalmazása parenteralis beadásra szolgáló gyógyszerek előállítására.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer intravénás bradásra szolgál.
  27. 27. Gyógyszerkészítmény, amely parenteralisan elfogadható hordozót vagy hígítót, egy intravénás beadás esetén az injekció helyénél ismerten fekélyes károsodást okozó antineoplasztikus hatóanyagot, valamint arginint vagy egy gyógyászatilag elfogadható arrginisót tartalmaz.
  28. 28. Egy 27. igénypont szerinti készítmény, amelyben az antineoplasztikus hatóanyag a következő csoportból kerül kiválasztásra: antraciklinszármazékok, például doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, alkiciklin [4-demetoxi-3'dezamino-3'-aziridinil-4'-(metil-szulfonil)-daunorubicin; belső kódja: PNU 159548); valamint angiogenesis inhibitorok, például Sugen SU-5416 és Sugen SU-6668.
  29. 29. Arginin vagy gyógyászatilag elfogadható argininsók alkalmazása antineopasztikus hatóanyagok intravénás beadásával kapcsolatos fekélyes károsodásokból és thrombophlebitisből álló mellékhatások kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mellékhatásokat az injekció helyénél fellépő fekélyes károsodás és thrombophlebitis jelenti.
  31. 31. A 29. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az antineoplasztikus hatóanyag a következő csoportból kerül kiválasztásra: ösztramusztin-foszfát, antraciklinszármazékok, például doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, alkiciklin [4-demetoxi-3'-dezamino-3'-aziridinil-4’-(metil-szulfonil)-daunorubicin; belső kódja: PNU 159548); valamint angiogenesis inhibitorok, például Sugen SU-5416 és Sugen SU-6668.
    A meghatalmazott:
HU0202729A 1999-09-16 2000-09-13 Compositions for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids HUP0202729A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9921960.2A GB9921960D0 (en) 1999-09-16 1999-09-16 Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids
PCT/EP2000/008983 WO2001019372A1 (en) 1999-09-16 2000-09-13 Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202729A2 true HUP0202729A2 (hu) 2003-01-28
HUP0202729A3 HUP0202729A3 (en) 2003-12-29

Family

ID=10861070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202729A HUP0202729A3 (en) 1999-09-16 2000-09-13 Compositions for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1214078B1 (hu)
JP (1) JP2003509372A (hu)
KR (1) KR20020059592A (hu)
CN (1) CN1373667A (hu)
AT (1) ATE283053T1 (hu)
AU (1) AU779922B2 (hu)
BR (1) BR0014071A (hu)
CA (1) CA2384726A1 (hu)
CZ (1) CZ2002945A3 (hu)
DE (1) DE60016252D1 (hu)
EA (1) EA005311B1 (hu)
GB (1) GB9921960D0 (hu)
HK (1) HK1048948A1 (hu)
HU (1) HUP0202729A3 (hu)
IL (1) IL148513A0 (hu)
MX (1) MXPA02002854A (hu)
NO (1) NO20021302L (hu)
NZ (1) NZ518182A (hu)
PL (1) PL354746A1 (hu)
SK (1) SK3442002A3 (hu)
WO (1) WO2001019372A1 (hu)
ZA (1) ZA200202689B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318689B1 (it) * 2000-09-12 2003-08-27 Pharmacia & Upjohn Spa Uso dell'arginina nella preparazione di un medicamento per lapreparazione e trattamento degli effetti collaterali associati alla
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
WO2006133506A1 (en) 2005-06-17 2006-12-21 Vital Health Sciences Pty Ltd A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
WO2008050836A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Ajinomoto Co., Inc. Agent for ameliorating adverse side-effect of chemotherapeutic agent
GB2471065A (en) * 2009-06-10 2010-12-22 Univ Sheffield Modulator of claspin for treatment of cell proliferative disorder
ES2999020T3 (en) 2010-02-05 2025-02-24 Phosphagenics Ltd Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
RU2553350C2 (ru) 2010-03-30 2015-06-10 Фосфейдженикс Лимитед Трансдермальные пластыри
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
US9895313B2 (en) 2015-03-03 2018-02-20 Cureport, Inc. Combination liposomal pharmaceutical formulations
CN107530291A (zh) 2015-03-03 2018-01-02 奎尔波特股份有限公司 双重负载的脂质体药物制剂
CN114712308A (zh) 2015-12-09 2022-07-08 磷肌酸有限公司 药物制剂
US20190330260A1 (en) 2016-12-21 2019-10-31 Avecho Biotechnology Limited Process
WO2024102547A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 Michael Farber Anhydrous compositions of polysorbates and cyclodextrins for shelf stable drug combinations with macrocyclic lactone complexes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807572A (en) * 1988-02-18 1998-09-15 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
JP3552240B2 (ja) * 1993-02-23 2004-08-11 第一製薬株式会社 高濃度ｔｃｆ製剤
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL354746A1 (en) 2004-02-23
CA2384726A1 (en) 2001-03-22
HK1048948A1 (zh) 2003-04-25
WO2001019372A1 (en) 2001-03-22
ATE283053T1 (de) 2004-12-15
NZ518182A (en) 2004-02-27
DE60016252D1 (de) 2004-12-30
ZA200202689B (en) 2003-10-29
EP1214078B1 (en) 2004-11-24
GB9921960D0 (en) 1999-11-17
CZ2002945A3 (cs) 2002-07-17
AU779922B2 (en) 2005-02-17
KR20020059592A (ko) 2002-07-13
AU7776200A (en) 2001-04-17
IL148513A0 (en) 2002-09-12
BR0014071A (pt) 2002-05-21
CN1373667A (zh) 2002-10-09
NO20021302D0 (no) 2002-03-15
HUP0202729A3 (en) 2003-12-29
SK3442002A3 (en) 2002-09-10
EA005311B1 (ru) 2004-12-30
EA200200368A1 (ru) 2002-10-31
MXPA02002854A (es) 2003-07-21
NO20021302L (no) 2002-04-24
EP1214078A1 (en) 2002-06-19
JP2003509372A (ja) 2003-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4890732B2 (ja) 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法
HUP0202729A2 (hu) Ösztramusztin-foszfátot és aminosavakat tartalmazó, parenteralis felhasználásra szolgáló készítmények
AU777684B2 (en) Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkyl ether cyclodextrins
HUP0202645A2 (hu) Ösztramusztin-foszfátot és albumint tartalmazó, parenteralis felhasználásra szolgáló készítmények
HUP0202621A2 (hu) Javított farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező, parenteralis felhasználásra szolgáló ösztramusztin-foszfát készítmények
US20040186074A1 (en) Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for thier preparations
IL168849A (en) Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparation
ZA200201955B (en) Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin.
HK1063153A (en) Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin