CZ2002945A3 - Přípravky pro parenterální pouľití estramustin-fosfátu a aminokyselin - Google Patents
Přípravky pro parenterální pouľití estramustin-fosfátu a aminokyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002945A3 CZ2002945A3 CZ2002945A CZ2002945A CZ2002945A3 CZ 2002945 A3 CZ2002945 A3 CZ 2002945A3 CZ 2002945 A CZ2002945 A CZ 2002945A CZ 2002945 A CZ2002945 A CZ 2002945A CZ 2002945 A3 CZ2002945 A3 CZ 2002945A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estramustine phosphate
- arginine
- pharmaceutical composition
- cancer
- amino acid
- Prior art date
Links
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 57
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 52
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 24
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 24
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 13
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 8
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 28
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 abstract 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- -1 estradiol 17β phosphate derivative Chemical class 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XCRFEYAXJYXVHT-HLZMRHSNSA-N CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XCRFEYAXJYXVHT-HLZMRHSNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících estramustin-fosfát pro parenterální použití a zvláště pak přípravků estramustin-fosfátu pro parenterální použití, které dále obsahují bazické aminokyseliny.
Dosavadní stav techniky
Estramustin-fosfát (The Merck Index, XII Ed., No. 3749, 1996) je derivát estradiol-17Pfosfátu dobře známý v lékařství jako protinádorová látka, v současnosti se používá k léčbě pokročilého adenokarcinomu prostaty. Látka se obvykle podává orálně, zpravidla v dávce 10-15 mg/kg/den. V některých zvláštních případech se však také podává intravenózně. Například iniciální nitrožilní podávání estramustin-fosfátu následované orálním podáváním bylo publikováno v dávkách obdobných jako pro orální podávání této látky, to je 300-600 mg denně intravenózně a obvykle opakovaně po několik následujících dní (reference viz British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol.l08:303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990,17,216-218).
Estramustin-fosfát stejně jako další dobře známé cytotoxické látky používané v protinádorové terapii jsou známy tím, že způsobují nebo mohou způsobovat vaskulární poškození v místě injekce, pokud jsou podávány parenterálně a zvláště intravenózně. Příkladem mohou být studie provedené na pacientech léčených estramustin-fosfátem podávaným jako pomalé intravenózní injekce nebo jako bolus v dávce 300 mg/den, které popsaly tromboflebitidu a místní podráždění v okolí místa intravenózního vpichu. Tyto nedostatky se považují za hlavní omezení pro intravenózní podávání estramustin-fosfátu a vyžadují u mnoha pacientů zavedení centrálního katetrového podávání a v některých případech dokonce přerušení léčby.
V lékařství bylo publikováno několik prací zabývajících se minimalizací nežádoucích účinků spojených s intravenózním podáváním cytotoxických látek. Mezi nimi je i použití cyklodextrinů například hydroxypropylcyklodextrinu pro přípravu přípravků pro parenterální podávání cytotoxik, které jsou známy tím, že způsobují vředové léze. Reference viz US patent • · · · · · ·· ··· ·· ····
No. 5 804 568 patřící Supergen lne.. V lékařství jsou také známy přípravky pro intravenózní podávání estramustin-fosfátu obsahující lidský albumin, u kterých bylo popsáno, že se vyznačují menšími lokálními vedlejšími účinky při injikaci aktivní látky (reference viz H. Schutz et al.; Krankenhauspharmazie, II. ročník, číslo 3,1988).
Z tohoto hlediska jsme nalezli složení přípravků pro parenterální použití obsahujících estramustin-fosfát spolu s bazickou aminokyselinou, které neočekávaně umožnily optimální ochranu před vedlejšími účinky spojenými s podáváním estramustinu.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je proto přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát a bazickou aminokyselinu.
Pokud jsou přípravky předkládaného vynálezu pacientům podávány intravenózně, nevedou k vředovým poškozením ani tromboflebitidě v místě injekce. V předkládaném popisu termínem bazická aminokyselina přednostně označujeme bazickou a-aminokyselinu; preferované bazické aminokyseliny jsou vybrány ze skupiny zahrnující arginin, histidin a lysin. Ještě výhodněji přípravky předkládaného vynálezu obsahují arginin. Termínem přípravek obsahující estramustin-fosfát zamýšlíme jakýkoliv přípravek obsahující estramustin-fosfát jako aktivní složku, a to buď v podobě kyseliny, nebo jako farmaceuticky přijatelné soli pro parenterální podávání jako například soli estramustin-fosfátu s bazickými aminokyselinami nebo s N-methylglukaminem, jinak označovaným jako meglumin. Estramustin-fosfát se s výhodou používá ve formě své argininové nebo megluminové soli.
Z předcházejícího je zkušenému člověku zřejmé, že přípravky předkládaného vynálezu mohou obsahovat bazickou aminokyselinu, ať již ve formě své soli s estramustin-fosfátem, nebo ve směsi s estramustin-fosfátovou solí pro parenterální použití.
Vzhledem k výhodnému provedení vynálezu je zde předkládán přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát ve formě své argininové soli, případně ve směsi s dalším množstvím bazické aminokyseliny, např. argininu.
·· • · · · u . ······*
..···· ·· ··· ·· ····
Další výhodné provedení vynálezu je přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát ve formě své megluminové soli ve směsi s argininem.
V dalším výhodném provedení je estramustin-fosfát dodáván v lyofilizované formě a bazická aminokyselina je dodávána ve fyziologickém roztoku. Přípravky tohoto typu bývají obvykle dodávány jako souprava.
Přípravky předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat další látky pro parenterální použití. Mezi nimi jsou také takové látky, které jsou známé tím, že redukují vedlejší účinky asociované s parenterálním podáváním cytotoxických látek (zde označované jako protektivní látky), jako například lidský albumin, cyklodextriny, sulfoalkylethercyklodextriny a jejich deriváty. Přípravky vynálezu s výhodou navíc obsahují lidský albumin.
Velmi zajímavé je, že přípravky tohoto vynálezu obsahující také určité množství lidského albuminu jsou neočekávaně méně toxické než odpovídající přípravky estramustin-fosfátu obsahující stejné množství lidského albuminu jako jediné protektivní látky proti vředovým poškozením a tromboflebitidě v místě injekce.
Je proto dalším předmětem vynálezu přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát a bazickou aminokyselinu ve směsi s lidským albuminem.
Všechny výše uvedené přípravky jsou s výhodou určeny pro intravenózní použití. Jako takové mohou být podávány pacientům buď jako pomalé injekce, např. od 30 minut do 3 hodin, nebo jako jednorázové injekce, také označované jako IV (intravenózní) bolus.
Přípravky tohoto vynálezu navíc nabízejí velmi výhodnou metodu pro podávání estramustin-fosfátu intravenózně, dokonce i v případech, kdy jsou požadovány vysoké dávky účinné látky. Je proto dalším předmětem vynálezu přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát jako jednu infuzní dávku s aktivní látkou převyšující 1300 mg a bazickou aminokyselinu. Vzhledem k dalšímu výhodnému provedení vynálezu je dále navržen přípravek pro parenterální použití obsahující estramustin-fosfát jako jednu infuzní dávku s aktivní látkou převyšující 950 mg/m2 a bazickou aminokyselinu.
• 0 • · ·
Přípravky tohoto vynálezu umožňují podávání účinné látky jako jediné látky nebo alternativně podle režimu kombinované chemoterapie. Jako příklad výše uvedené přípravky mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo více chemoterapeutickými látkami, jako jsou například deriváty taxanu, např. paklitaxel a docetaxel; kamptothecin a jeho deriváty, např. CPT11, 9-amino-kamptothecin; deriváty anthracyklinu, např. doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, alkycyklin (4-demethoxy-3 '-deamino-3 '-aziridinyl-4'-methylsulfonyldaunorubicin; vnitřní kód PNU 159 548); etoposid; navelbine; vinblastin; deriváty platiny, např. karboplatina a cisplatina; inhibitory angiogeneze, např. Sugen SU-5416 a Sugen SU-6668; a podobné, případně uvnitř liposomálních přípravků.
Proto je dalším předmětem předkládaného vynálezu produkt obsahující přípravek pro parenterální použití estramustin-fosfátu a bazické aminokyseliny, s výhodou argininu, s jednou nebo více chemoterapeutickými látkami jako kombinovaného preparátu pro simultánní, separátní nebo sekvenční použití v protirakovinné terapii.
Toxikologie
Pro studium efektů lokálního podráždění estramustin-fosfátem (odsud dále označovaného jako EMP) po opakovaných intravenózních podáváních krysám byla připravena aktivní látka podle tohoto předkládaného vynálezu ve formě soli s bazickou aminokyselinou a/nebo ve směsi s bazickou aminokyselinou. Následně byly tyto přípravky rozpuštěny v různých roztocích, jako je jako je vodný roztok pro injekce a vodný roztok pro injekce dále obsahující lidský albumin (odsud dále označovaný jako HA). Pro srovnání byly dále použity přípravky estramustin-fosfátu ve formě megluminových solí (odsud dále označovány jako MEG), případně ve směsi pouze s HA. Konkrétně byly připraveny a testovány následující roztoky injekční vody (tabulka I), v nichž jsou aktivní látka EMP, stejně tak bazická aminokyselina nebo HA vyjádřeny jako molámí nebo hmotnostní poměry:
Tabulka I
| Roztok | Molámí poměr (mol/mol) | Hmotnostní poměr (w/w) |
| a) negativní kontrola injekční voda | - | - |
| b) pozitivní kontrola EMP-MEG sůl | EMP: MEG =1:1 | - |
• ·· ·
| c) porovnání EMP-MEG sůl + HA | EMP :MEG= 1 :1 | EMP : HA= 1 : 0,21 |
| d) EMP-Arg sůl | EMP : Arg = 1 :1 | |
| e) EMP-Arg sůl + Arg | EMP : Arg = 1 : 2 | |
| 0 EMP-Arg sůl + HA | EMP : Arg = 1 :1 | EMP : HA= 1 : 0,21 |
| g) EMP-MEG sůl + Arg | EMP : MEG : Arg = 1 : 1 : 2 |
Byli použiti samci Sprague-Dawley krys, protože jsou akceptováni jako predikátoři toxických změn u člověka. Na začátku studie byly krysy staré 6 týdnů. Výše uvedené přípravky byly opakovaně intravenózně podávány skupině krys v průběhu tří dnů. Krysy byly poté usmrceny: polovina z nich čtvrtý den a polovina pátý den. Dávka estramustin-fosfátu ve všech různých testovaných roztocích byla 150 mg/kg/den. Klinická pozorování byla zaznamenávána každý den. Tromboflebitické vedlejší účinky se projevovaly tmavě modročemým zabarvením ocasu během období podávání přípravku. Pro hodnocení různých testovaných přípravků byl použit klasifikační systém založený na zbarvení ocasu a jeho zvětšení. Přípravek estramustinfosfátové soli s megluminem, roztok b), byl v tomto systému považován za pozitivní kontrolu (tj. výrazná toxicita). Injekční voda a) byla podávána kontrolní skupině jako negativní kontrola (tj. bez toxických příznaků). Histologické hodnocení bylo provedeno na ocase krys, kterým byl podáván přípravek tohoto vynálezu. Estramustin-fosfát ve vodném roztoku b) indukoval při použité dávce efekty lokálního podráždění v místě injekce po prvním podání a znaky výrazné toxicity na konci experimentu. Obdobně byly příznaky toxicity v místě injekce pozorovány také v porovnání c) EMP roztok obsahující lidský albumin jako jedinou protektivní látku proti vředovým poškozením v místě injekce. Na druhou stranu výrazně snížená toxicita nebo žádná toxicita byla pozorována u přípravků tohoto vynálezu obsahujících arginin d), e) a g), případně ve směsi s lidským albuminem f). Histologické hodnocení ocasů krys, kterým byly podávány tyto přípravky, potvrdilo výše uvedené nálezy. Navíc protektivní efekt získaný bazickou aminokyselinou podle tohoto vynálezu může být jasně dokumentován poukázáním na srovnání přípravku f) s přípravky c), u kterých byly pozorovány znaky toxicity. Překvapivě ve skutečnosti obsahovaly oba přípravky stejné množství lidského albuminu vzhledem k aktivní látce.
• ·· · • · ··· ·· ♦ · * · ϊ * ί • ···· · · * • · · · · · ·
Byl proto vyvozen závěr, že estramustin-fosfát ve vodném roztoku obsahujícím bazickou aminokyselinu, ať již ve formě soli s estramustin-fosfátem, nebo ve směsi s toutéž látkou, indukoval výrazně nižší efekty lokálního podráždění v porovnání s vodným roztokem estramustin-fosfátu. Překvapivě přípravky tohoto vynálezu vedly k nižším efektům lokálního podráždění také v porovnání s analogickými roztoky estramustin-fosfátu obsahujícími známé protektivní látky, například lidský albumin.
Zvláště preferovaným režimem podávání přípravku estramustin-fosfátu podle tohoto vynálezu je jediná infúze aplikovaná jednou týdně do maximální dávky 4000 mg nebo 3500 mg/m2. Jiným preferovaným režimem je podávám jedné infúze účinné látky jednou za dva až čtyři týdny. Jeden režim může být upřednostňován před druhým v závislosti na režimech další případné současné terapie. Tyto režimy se mohou opakovat pravidelně nebo opakujícím se způsobem.
Navíc kvýše uvedenému bylo také pozorováno, že arginin a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro parenterální použití vykazovaly protektivní efekty proti vzniku tromboflebitidy také v případě, kdy byly použity v kombinaci s některými dalšími antineoplastickými látkami, které způsobují nebo mohou způsobovat vředová poškození v místě injekce, pokud jsou podávány intravenózně.
Je proto dalším předmětem vynálezu farmaceutický přípravek obsahující parenterálně přijatelný nosič nebo diluent, antineoplastickou látku způsobující vředová poškození v místě injekce po intravenózním podání a arginin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Kromě estramustin-fosfátu jsou známy další antineoplastické látky, které způsobují alespoň potenciálně vředová poškození a tromboflebitidu v místě injekce. S výhodou jsou tyto antineoplastické látky podle tohoto vynálezu vybrány ze skupiny zahrnující deriváty anthracyklinu, jako jsou doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin a alkycyklin (4demethoxy-3'-deamino-3'-aziridinyl-4'-methylsulfonyl-daunorubicin; vnitřní kód PNU 159 548); a inhibitory angiogeneze, jako jsou Sugen SU-5416 a Sugen SU-6668.
Podle předcházejícího je dalším předmětem tohoto vynálezu použití argininu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčbu a prevenci vedlejších účinků spojených s intravenózním podáváním antineoplastických látek.
Jak bylo popsáno výše, tyto vedlejší efekty zahrnují vředové léze a tromboflebitidu v místě injekce.
V předkládaném popisu, pokud není specifikováno jinak, rozumíme pod termínem farmaceuticky přijatelná sůl argininu jakoukoliv sůl pro parenterální použití, která s výhodou obsahuje argininovou sůl s kyselinou chlorovodíkovou, glutamovou nebo asparagovou.
Přípravky předkládaného vynálezu jsou připraveny podle konvenčních technik používaných pro přípravu farmaceutických forem pro parenterální použití. Obvykle je požadované množství estramustin-fosfátu dispergováno ve vodě a poté rozpuštěno přidáním alespoň ekvimolárního množství bazické aminokyseliny, například argininu. Další množství dané aminokyseliny, např. argininu, může být přítomno pro dosažení molámího poměru estramustin-fosfát : arginin vyššího než 1:1. Alternativně požadované množství estramustinfosfátu ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro parenterální použití, například estramustinfosfát megluminové soli, ať již jako suchého prášku nebo v lyofilizované formě, je rozpuštěno ve farmaceuticky přijatelném roztoku pro parenterální použití, například ve sterilní vodě nebo vodném roztoku dextrosy, například v 5% dextrose ve vodě pro intravenózní podávání, a nakonec smícháno s patřičným množstvím bazické aminokyseliny, například argininu. Výše uvedená směs je poté promíchána, vysterilizována a následně lyofilizována podle konvenčních technik. Lyofilizovaný přípravek je připraven a skladován v lahvičkách pro injekce; přidáním patřičného množství sterilní vody nebo fyziologického roztoku pro parenterální použití je možné připravit finální přípravek pro injekci. Výše zmíněná metoda je také vhodná pro přípravu přípravků s vysokými dávkami estramustin-fosfátu při zachovám požadovaného hmotnostního nebo molámího poměru mezi složkami. Síla jednotky přípravku pro injekci záleží na koncentraci aktivní látky v roztoku a samozřejmě také na plnícím objemu lahviček použitých pro přípravu finálního přípravku.
Navíc, kromě výše zmíněného lidského albuminu, cyklodextrinů, sulfoalkylethercyklodextrinů a jejich derivátů, přípravky tohoto vynálezu mohou popřípadě obsahovat další farmaceuticky přijatelné látky pro parenterální podávání, jako například • ·· · • · ··» » 0 · • · ··
» 0 0 0» objemové látky, např. laktosa nebo manitol, látky pufrující pH, antioxidanty, prezervativa, látky upravující tonus a podobně.
Z předcházejícího je zkušenému člověku zřejmé, že výše uvedené metody přípravy estramustinových přípravků jsou použitelné také pro přípravky obsahující arginin spolu s antineoplastickými látkami jinými než estramustin-fosfát, které způsobují nebo mohou způsobovat tromboflebitické vedlejší účinky po intravenózním podání.
Příklady provedení vynálezu
Dále zde uvedené příklady mají za úkol lépe ilustrovat předkládaný vynález, aniž by ho nějakým způsobem omezovaly.
Příklad 1
Příprava N-methylglukaminové soli estramustin-fosfátu s příměsí lidského albuminu (molární poměr estramustin-fosfát : meglumin = 1:1, hmotnostní poměr estramustinfosfát : albumin = 1: 0,21).
300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 120,8 mg N-methylglukaminu se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a po několika minutách se získá čirý roztok. Dále se přidá za stálého míchání 0,250 ml komerčně dostupného roztoku lidského albuminu v koncentraci 25%. Získaný roztok se doplní vodou do konečného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 6,25 mg/ml lidského albuminu (hmotnostní poměr 1: 0,21). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.
Příklad 2
Přípravek popsaný v Příkladu 1 lze také připravit rozpuštěním komerčně dostupného lyofilizovaného přípravku Estracyt®, obsahujícího 300 mg aktivní látky v lahvičce. Rekonstituce přípravku se provede použitím 10 ml roztoku obsahujícího 6,25 mg/ml lidského albuminu, aby výsledná koncentrace byla 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 6,25 mg/ml lidského albuminu (hmotnostní poměr 1: 0,21). Roztok albuminu se může připravit buď rozpuštěním patřičného množství suchého práškového lidského albuminu nebo patřičným naředěním komerčně dostupného roztoku lidského albuminu.
·«· · ·· · • ♦ · ♦ · · ♦ * • ···
Příklad 3
Příprava argininové soli estramustin-fosfátu (molární poměr estramustin-fosfát: arginin = 1:1).
300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 101 mg argininové báze se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a dále míchá, dokud není získán čirý roztok. Takto připravený roztok se doplní vodou do konečného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 10,1 mg/ml argininu (molární poměr 1 : 1). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.
Příklad 4
Příprava argininové soli estramustin-fosfátu s příměsí argininu (molární poměr estramustin-fosfát: arginin = 1:2).
300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 202 mg argininové báze se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a dále míchá, dokud není získán čirý roztok. Zásadité pH získaného roztoku se upraví na fyziologickou hodnotu 7,5 pomalým přidáváním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se doplní vodou do konečného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 20,2 mg/ml argininu (molární poměr 1 : 2). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.
Příklad 5
Příprava argininové soli estramustin-fosfátu s příměsí lidského albuminu (molární poměr estramustin-fosfát : arginin = 1:1, hmotnostní poměr estramustin-fosfát : albumin = 1 : 0,21).
300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 101 mg argininové báze se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a dále míchá, dokud není získán čirý roztok. Dále se přidá 0,250 ml komerčně dostupného roztoku lidského albuminu v koncentraci 25% a roztok se dále míchá. Poté se roztok doplní vodou do konečného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu, 10,1 mg/ml argininu a 6,25 mg/ml lidského albuminu. Molární a hmotnostní poměry mezi složkami roztoku jsou následující: molární poměr estramustin-fosfát : arginin =
0·
0 0
0
00 0 ·· 000 · 0 0 • 0 00
1:1, hmotnostní poměr estramustin-fosfát: albumin = 1 : 0,21. Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.
Příklad 6
Příprava N-methylglukaminové soli estramustin-fosfátu s příměsí argininu (molární poměr estramustin-fosfát: meglumin : arginin = 1:1:2).
300 mg estramustin-fosfátu se odváží v kádince a disperguje v 5 ml vody pomocí magnetického míchadla. 120,8 mg N-methylglukaminu se za stálého míchání přidá k vodné disperzi aktivní látky a po několika minutách se získá čirý roztok. Celkové množství 202 mg argininu se poté přidá kvýše popsanému roztoku použitím vhodné směsi argininové báze a kyseliny chlorovodíkové, aby se získalo pH okolo fyziologické hodnoty 7,5. Tento roztok se doplní vodou do konečného objemu 10 ml, takže se dosáhne výsledné koncentrace 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 20,2 mg/ml argininu (molární poměr 1 : 2). Takto připravený roztok se řádně sterilizuje filtrací a testuje na krysách pro svou lokální žilní toleranci.
Příklad 7
Přípravek popsaný v Příkladu 6 lze také připravit rozpuštěním komerčně dostupného lyofilizovaného přípravku Estracyt®, obsahujícího 300 mg aktivní látky v lahvičce. Rekonstituce přípravku se provede použitím 10 ml roztoku obsahujícího 20,2 mg/ml argininu, aby výsledná koncentrace byla 30 mg/ml estramustin-fosfátu a 20,2 mg/ml argininu (molární poměr 1 : 2). Roztok argininu použitý k rozpuštění lyofilizovaného přípravku obsahuje patřičnou směs argininové báze a kyseliny chlorovodíkové, aby se získalo pH okolo fyziologické hodnoty 7,5.
Příklad 8
Příprava přípravku obsahujícího doxorubicin a arginin v molárním poměru 1:1.
Doxorubicin-hydrochlorid (40 mg) a arginin (12 mg) se odváží v lahvičce a směs se rozpustí za stálého míchání v 15 ml fyziologického roztoku 0,9% w/v NaCl. Dále se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové, aby pH bylo 3. Takto připravený roztok se poté zředí výše uvedeným fyziologickým roztokem do výsledného objemu 20 ml, aby se dosáhlo výsledné koncentrace 2 mg/ml doxorubicinu a 0,6 mg/ml argininu (molární poměr 1:1).
Příklad 9
Příprava přípravku obsahujícího doxorubicin a arginin v molárním poměru 1: 2.
© ·
Postupem popsaným výše v Příkladu 8 a použitím dvojnásobného množství argininu, tedy 24 mg argininu na 40 mg doxorubicin-hydrochloridu, se připraví roztok obsahující doxorubicin a arginin v molárním poměru 1 : 2.
Příklad 10
Příprava přípravku obsahujícího Sugen SU-5416 a arginin v molárním poměru 1:1.
ml vodného roztoku NaCI (0,9% w/v) se v lahvičce zředí 10 ml vody, aby se získal roztok NaCI 0,45% w/v. Dále se k výslednému roztoku přidá arginin-hydrochlorid (39,79 mg) a rozpustí se třepáním. Takto připravený roztok se použije k naředění roztoku Sugenu SU-5416 s následujícím složením:
| Složka | Množství % (w/v) v přípravku |
| Sugen SU 5416 | 0,45% |
| PEG 400 | 45% |
| Benzylalkohol | 2% |
| Cremophor EL | 31,5% |
| Bezvodý ethanol | do 100 |
Ředění se provede smícháním 1 dílu přípravku obsahujícího aktivní látku Sugen SU-5416 se dvěma díly roztoku obsahujícího arginin, aby se získal výsledný roztok Sugenu SU-5416 a argininu v molárním poměru 1:1.
Příklad 11
Příprava přípravku obsahujícího Sugen SU-5416 a arginin v molárním poměru 1: 2.
Postupem popsaným výše v Příkladu 10 a použitím dvojnásobného množství argininhydrochloridu, tedy 79,58 mg, se připraví roztok obsahující Sugen Su-5416 a arginin v molárním poměru 1 :2.
Průmyslová využitelnost
Přípravky předkládaného vynálezu jsou užitečné v protinádorové terapii, zvláště pak při léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků a rakoviny mozku.
Claims (31)
1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje parenterálně přijatelný nosič nebo diluent a estramustin-fosfát a bazickou aminokyselinu.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že bazickou aminokyselinou je arginin.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vy značuj í cí se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro parenterální použití.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve formě soli s argininem, histidinem, lysinem nebo Nmethylglukaminem.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát ve formě soli s argininem nebo N-methylglukaminem.
6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát a arginin vmolámím poměru nižším než 1:1.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát a arginin v molámím poměru 1:2.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje lidský albumin, cyklodextrin nebo sulfoalkylethercyklodextrin.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje lidský albumin.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 9, vyznačující se t í m, že je ve formě jedné infuzní dávky obsahující alespoň 1300 mg estramustin-fosfátu.
44*· • 44 ♦ 4 ·♦·· • ·
4 ···
4 ♦ ·
4 ♦ • * *
4 · ’
11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že je ve formě jedné infuzní dávky obsahující alespoň 950 mg/m2 estramustin-fosfátu.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že bazickou aminokyselinou je arginin.
13. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předchozího nároku 1 až 12, vyznačující se tím, že je ve formě pro intravenózní použití.
14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 13, vyznačující se tím, že je pro použití k léčbě rakoviny.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že je pro použití k léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků nebo rakoviny mozku.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že parenterálně přijatelným nosičem je fyziologický roztok pro parenterální použití, který obsahuje bazickou aminokyselinu, a estramustin-fosfát je v lyofilizované formě.
17. Produkt, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje
i) farmaceutický přípravek obsahující parenterálně přijatelný nosič nebo diluent a estramustin-fosfát a bazickou aminokyselinu a ii) alespoň jednu chemoterapeutickou látku, jako kombinovaný preparát pro simultánní, separátní nebo sekvenční použití v protirakovinné terapii.
18. Produkt podle nároku 17, vyznačující se tím, že bazickou aminokyselinou je arginin.
9 ♦ ♦ · ··* · *·· ♦ ·· ·« ·· 9999
19. Produkt podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se t ím, že je chemoterapeutická látka vybrána ze skupiny zahrnující deriváty taxanu, jako jsou paklitaxel a docetaxel; kamptothecin a jeho deriváty, jako jsou CPT-11 a 9-amino-kamptothecin; deriváty anthracyklinu, jako jsou doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin, alkycyklin (4demethoxy-3'-deamino-3'-aziridinyl-4'-methylsulfonyl-daunorubicin; vnitřní kód PNU 159 548); etoposid; navelbine; vinblastin; deriváty platiny, jako jsou karboplatina a cisplatina; inhibitory angiogeneze, jako jsou Sugen SU-5416 a Sugen SU-6668; případně uvnitř líposomálních přípravků.
20. Produkt podle nároku 17, vyznačuj ící se tím, že je ve formě pro intravenózní použití.
21. Produkt podle nároku 17, vyznačující se tím, že je pro použití při léčbě rakoviny prostaty, rakoviny prsu, melanomu, rakoviny plic, rakoviny pankreatu, kolorektální rakoviny, rakoviny vaječníků nebo rakoviny mozku.
22. Farmaceutický přípravek definovaný podle nároku 13, vyznačující se tím, že je pro použití pro potlačení nebo zmenšení vedlejších účinků asociovaných s intravenóznim podáváním estramustin-fosfátu a jeho farmaceuticky přijatelných solí.
23. Farmaceutický přípravek podle nároku 22, vy znač uj í cí se tím, že vedlejší účinky zahrnují vředové léze a tromboflebitidu v místě injekce.
24. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje estramustin-fosfát v lyofilizované formě a fyziologický roztok pro parenterální použití obsahující bazickou aminokyselinu.
25. Použití estramustin-fosfátu a bazické aminokyseliny pro výrobu léčiva pro parenterální podávání.
26. Použití podle nároku 25, v němž léčivo je ve formě pro intravenózní podávání.
27. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje parenterálně přijatelný nosič nebo diluent, antineoplastickou látku, o které je známo, že způsobuje vředová • 4
4 444« ·* 4
4 ···
4 4 ♦ 4 • 44 ··· poškození v místě injekce po intravenózním podání, a arginin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
28. Farmaceutický přípravek podle nároku 27, vy značuj í cí se tí m, že antineoplastická látka je vybrána ze skupiny zahrnující deriváty anthracyklinu, jako jsou doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin a alkycyklin (4-demethoxy-3'-deamino-3'-aziridinyl-4'methylsulfonyl-daunorubicin; vnitřní kód PNU 159 548); a inhibitory angiogeneze, jako jsou Sugen SU-5416 a Sugen SU-6668.
29. Použití argininu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčbu a prevenci vedlejších účinků asociovaných s intravenózním podáváním antineoplastických látek.
30. Použití podle nároku 29, kde vedlejší účinky zahrnují vředové léze a tromboflebitidu v místě injekce.
31. Použití podle nároku 29, v němž antineoplastická látka je vybrána ze skupiny zahrnující estramustin-fosfát; deriváty anthracyklinu, jako jsou doxorubicin, epirubicin, idarubicin, daunorubicin a alkycyklin (4-demethoxy-3'-deamino-3'-aziridinyl-4'-methylsulfonyldaunorubicin; vnitřní kód PNU 159 548); a inhibitory angiogeneze, jako jsou Sugen SU-5416 a Sugen SU-6668.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9921960.2A GB9921960D0 (en) | 1999-09-16 | 1999-09-16 | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002945A3 true CZ2002945A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=10861070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002945A CZ2002945A3 (cs) | 1999-09-16 | 2000-09-13 | Přípravky pro parenterální pouľití estramustin-fosfátu a aminokyselin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1214078B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003509372A (cs) |
| KR (1) | KR20020059592A (cs) |
| CN (1) | CN1373667A (cs) |
| AT (1) | ATE283053T1 (cs) |
| AU (1) | AU779922B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014071A (cs) |
| CA (1) | CA2384726A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002945A3 (cs) |
| DE (1) | DE60016252D1 (cs) |
| EA (1) | EA005311B1 (cs) |
| GB (1) | GB9921960D0 (cs) |
| HK (1) | HK1048948A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202729A3 (cs) |
| IL (1) | IL148513A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02002854A (cs) |
| NO (1) | NO20021302L (cs) |
| NZ (1) | NZ518182A (cs) |
| PL (1) | PL354746A1 (cs) |
| SK (1) | SK3442002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001019372A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202689B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318689B1 (it) * | 2000-09-12 | 2003-08-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso dell'arginina nella preparazione di un medicamento per lapreparazione e trattamento degli effetti collaterali associati alla |
| AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| NZ565049A (en) | 2005-06-17 | 2012-02-24 | Vital Health Sciences Pty Ltd | A carrier comprising one or more DI and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
| WO2008050836A1 (fr) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent destiné à l'amélioration des effets secondaires d'un agent chimiothérapeutique |
| GB2471065A (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | Univ Sheffield | Modulator of claspin for treatment of cell proliferative disorder |
| US10071030B2 (en) | 2010-02-05 | 2018-09-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| CA2794734C (en) | 2010-03-30 | 2017-12-12 | Phosphagenics Limited | Transdermal delivery patch |
| EP2685992A4 (en) | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS |
| CN107530291A (zh) | 2015-03-03 | 2018-01-02 | 奎尔波特股份有限公司 | 双重负载的脂质体药物制剂 |
| US9895313B2 (en) | 2015-03-03 | 2018-02-20 | Cureport, Inc. | Combination liposomal pharmaceutical formulations |
| CN114712308A (zh) | 2015-12-09 | 2022-07-08 | 磷肌酸有限公司 | 药物制剂 |
| AU2017381395A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-06-20 | Phosphagenics Limited | Process |
| WO2024102547A1 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Michael Farber | Anhydrous compositions of polysorbates and cyclodextrins for shelf stable drug combinations with macrocyclic lactone complexes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807572A (en) * | 1988-02-18 | 1998-09-15 | Depotech Corporation | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride |
| JP3552240B2 (ja) * | 1993-02-23 | 2004-08-11 | 第一製薬株式会社 | 高濃度ｔｃｆ製剤 |
| US5785976A (en) * | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
-
1999
- 1999-09-16 GB GBGB9921960.2A patent/GB9921960D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-13 AT AT00967673T patent/ATE283053T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 CZ CZ2002945A patent/CZ2002945A3/cs unknown
- 2000-09-13 EA EA200200368A patent/EA005311B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 MX MXPA02002854A patent/MXPA02002854A/es unknown
- 2000-09-13 WO PCT/EP2000/008983 patent/WO2001019372A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-13 JP JP2001523004A patent/JP2003509372A/ja not_active Withdrawn
- 2000-09-13 KR KR1020027003380A patent/KR20020059592A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 EP EP00967673A patent/EP1214078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 CN CN00812880A patent/CN1373667A/zh active Pending
- 2000-09-13 CA CA002384726A patent/CA2384726A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-13 HU HU0202729A patent/HUP0202729A3/hu unknown
- 2000-09-13 SK SK344-2002A patent/SK3442002A3/sk unknown
- 2000-09-13 PL PL00354746A patent/PL354746A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 NZ NZ518182A patent/NZ518182A/en unknown
- 2000-09-13 IL IL14851300A patent/IL148513A0/xx unknown
- 2000-09-13 BR BR0014071-6A patent/BR0014071A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 AU AU77762/00A patent/AU779922B2/en not_active Ceased
- 2000-09-13 DE DE60016252T patent/DE60016252D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-15 NO NO20021302A patent/NO20021302L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 ZA ZA200202689A patent/ZA200202689B/en unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101212.7A patent/HK1048948A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20021302L (no) | 2002-04-24 |
| HUP0202729A3 (en) | 2003-12-29 |
| EP1214078B1 (en) | 2004-11-24 |
| JP2003509372A (ja) | 2003-03-11 |
| AU779922B2 (en) | 2005-02-17 |
| ZA200202689B (en) | 2003-10-29 |
| NO20021302D0 (no) | 2002-03-15 |
| KR20020059592A (ko) | 2002-07-13 |
| NZ518182A (en) | 2004-02-27 |
| SK3442002A3 (en) | 2002-09-10 |
| MXPA02002854A (es) | 2003-07-21 |
| HUP0202729A2 (hu) | 2003-01-28 |
| EA200200368A1 (ru) | 2002-10-31 |
| WO2001019372A1 (en) | 2001-03-22 |
| PL354746A1 (en) | 2004-02-23 |
| GB9921960D0 (en) | 1999-11-17 |
| EP1214078A1 (en) | 2002-06-19 |
| DE60016252D1 (de) | 2004-12-30 |
| AU7776200A (en) | 2001-04-17 |
| ATE283053T1 (de) | 2004-12-15 |
| EA005311B1 (ru) | 2004-12-30 |
| IL148513A0 (en) | 2002-09-12 |
| BR0014071A (pt) | 2002-05-21 |
| CN1373667A (zh) | 2002-10-09 |
| HK1048948A1 (zh) | 2003-04-25 |
| CA2384726A1 (en) | 2001-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002945A3 (cs) | Přípravky pro parenterální pouľití estramustin-fosfátu a aminokyselin | |
| US6730664B1 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkyl ether cyclodextrins | |
| AU6280900A (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin | |
| AU777763B2 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties | |
| ZA200201955B (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin. | |
| ITMI991998A1 (it) | Formulazioni di estramustina fosfato ed albumina per uso parenterale |