ITMI991998A1 - Formulazioni di estramustina fosfato ed albumina per uso parenterale - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: " Formulazioni di estramustina fosfato ed albumina per uso parenterale"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda formulazioni farmaceutiche di estramustina per uso parenterale e, più in particolare, formulazioni farmaceutiche per uso parenterale comprendenti anche albumina umana.
L'estramustina fosfato (The Merck Index, XII Ed., No.
3749, 1996) è un derivato dell'estradiolο-17β-ίosfato noto come agente antitumorale, correntemente impiegato nel trattamento dell'adenocarcinoma avanzato della prostata.
Il farmaco viene usualmente somministrato oralmente, preferìbilmente in dosi da 10-15 mg/kg/giorno. La somministrazione endovena, tuttavia, viene adottata in particolari circostanze.
Ad esempio, l'iniziale somministrazione endovena di estramustina fosfato, seguita da somministrazione orale, è stata riportata in dosi corrispondenti alla somministrazione orale, ad esempio pari a 300-600 mg giorno, per via endovena ed in modo ripetitivo per diversi giorni consecutivi (si veda, per un riferimento, British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol.108;303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol.
26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216-218). L'estramustina fosfato, così come altri composti citotossici utilizzati in terapia antitumorale, sono noti causare, o potenzialmente causare, danni vascolari al sito di iniezione quando somministrati parenteralmente, in particolare per via endovena.
Ad esempio, studi in pazienti trattati con estramustina fosfato somministrata per lenta infusione endovena o come bolo, a 300 mg/giorno, hanno rivelato l'insorgenza di tromboflebiti ed irritazioni locali ai siti periferici di somministrazione endovena.
Tali inconvenienti sono da considerarsi maggiori limitazioni per la somministrazione endovena di estramustina fosfato richiedendo così, in molti pazienti, una linea di somministrazione centrale o, addirittura, la discontinuazione del trattamento.
Allo scopo di minimizzare gli effetti indesiderati associati con la somministrazione endovena di agenti citotossici, alcuni metodi sono riportati nella tecnica nota.
In tale ambito é riportato l'uso delle ciclodestrine nella preparazione di formulazioni per somministrazione parenterale di citotossici noti causare lesioni ulcerative. Si veda, per un riferimento, il brevetto US No. 5,804,568 a nome Supergen Ine.
Note sono anche le formulazioni per la somministrazione endovena di estramustina fosfato contenenti albumina umana, caratterizzate da ridotti effetti collaterali in seguito a somministrazione del principio attivo (si veda, per un riferimento, H. Schutz et al.; Krankenhauspharmazie, II year, No. 3, 1988).
Abbiamo ora trovato formulazioni per uso parenterale comprendenti estramustina fosfato insieme con albumina umana che, inaspettatamente, conferiscono una protezione ottimale da effetti collaterali, addirittura a concentrazioni molto basse di albumina umana rispetto al principio attivo, in confronto alla concentrazione di albumina riportata per le formulazioni della tecnica nota .
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una formulazione per uso parenterale comprendente estramustina fosfato in miscela con albumina umana, nella quale il rapporto in peso tra estramustina fosfato ed albumina umana é compreso tra 1:5 ed 1:0,3, rispettivamente .
Una volta somministrate per via endovena ai pazienti, le formulazioni oggetto della presente invenzione non provocano danni ulcerativi, né tromboflebiti, al sito di iniezione.
Nella presente invenzione, se non diversamente specificato, con il termine formulazione comprendente estramustina fosfato, come principio attivo, intendiamo qualsiasi formulazione comprendente estramustina fosfato sia in forma acida che come sale farmaceuticamente accettabile per somministrazione parenterale quale, ad esempio, un sale con un amminoacido basico o con N-metil-glucamina, altrimenti nota come meglumina.
Preferibilmente, 1'estramustina fosfato é nella forma del suo sale con meglumina.
Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, le formulazioni di cui sopra sono vantaggiosamente utilizzate per via endovena.
Come tali, queste formulazioni possono essere somministrate ai pazienti sia per lenta infusione, ad esempio in un tempo compreso tra circa 30 minuti e circa 3 ore, oppure come bolo.
Preferibilmente, le formulazioni oggetto della presente invenzione comprendono 1'estramustina fosfato in miscela con albumina umana ed il rapporto in peso tra estramustina fosfato ed albumina umana è compreso tra circa 1:4 e circa 1:0,4, rispettivamente.
Ancor più preferibilmente, tale rapporto in peso tra estramustina fosfato ed albumina umana é compreso tra circa 1:1 e circa 1:0,5, rispettivamente.
Inoltre, considerato il basso quantitativo di albumina richiesto, le formulazioni dell'invenzione forniscono un metodo molto vantaggioso per somministrare 1'estramustina fosfato per via endovena, anche quando sono necessarie dosi elevate di principio attivo.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto dell'invenzione una formulazione per uso parenterale comprendente estramustina fosfato, come singola infusione del principio attivo eccedente i 1300 mg, in miscela con albumina umana, dove il rapporto in peso tra estramustina fosfato ed albumina umana é compreso tra circa 1:5 e circa 1:0,3, rispettivamente.
Costituisce un altro aspetto preferito dell'invenzione, una formulazione per uso parenterale comprendente estramustina fosfato, come singola infusione del principio attivo eccedente i 950 mg/m<2>, in miscela con albumina umana, dove il rapporto in peso tra estramustina fosfato ed albumina umana é compreso tra circa 1:5 e circa 1:0,3, rispettivamente.
Le formulazioni oggetto dell'invenzione permettono la somministrazione del principio attivo sia come singolo agente che, alternativamente, secondo un regime combinato di chemioterapia.
In particolare, le formulazioni oggetto della presente invenzione possono essere somministrate in combinazione con uno o più agenti chemioterapici quali, ad esempio, tassano, derivati del tassano, CPT-11, camptotecina e derivati, antraciclina glicosidi, per es. doxorubicina o epirubicina, etoposide, navelbina, vinblastina, carboplatino , cisplatino ed analoghi, eventualmente in liposomi .
Tossicologia
Per studiare gli effetti di irritazione locale dell'estramustina fosfato dopo ripetute somministrazioni endovena nei ratti, rispetto a formulazioni di estramustina fosfato secondo la presente invenzione, il principio attivo é stato disciolto in diversi veicolanti quali una soluzione acquosa per iniezione e soluzioni acquose per iniezione contenenti diversi quantitativi di albumina umana.
E' stato così trovato che 1'estramustina fosfato in una soluzione acquosa contenente albumina umana, secondo la presente invenzione, induceva marcatamente minori effetti di irritazione locale in confronto ad un'analoga soluzione acquosa.
Le formulazioni della presente invenzione sono utili nella terapia antitumorale, particolarmente nel trattamento del cancro alla prostata, cancro al seno, melanoma, cancro ai polmoni, cancro al pancreas, cancro colorettale o ovarico e cancro al cervello.
Le formulazioni oggetto della presente invenzione vengono preparate secondo tecniche convenzionali adottate nella preparazione di forme farmaceutiche per uso parenterale.
Tipicamente, un opportuno quantitativo di estramustina fosfato, sia come polvere, che sotto forma di liofilizzato, viene disciolto in un opportuno solvente per uso parenterale e successivamente addizionato con un'appropriata quantità di albumina umana, sia come polvere liofilizzata o come soluzione commercialmente disponibile, ad esempio, albumina umana al 25%, 20% o 5%, eventualmente opportunamente diluita.
Ad esempio, un opportuno quantitativo di estramustina fosfato sotto forma di sale, ad esempio con N-metilglucamina, viene disciolto in un adatto quantitativo di acqua sterile o in una soluzione a base di destrosio, ad esempio 5% di destrosio in acqua per somministrazione endovena, e successivamente addizionato con un quantitativo appropriato di albumina umana in polvere.
La miscela summenzionata viene poi agitata, sterilizzata e, successivamente, liofilizzata secondo tecniche convenzionali.
La formulazione liofilizzata viene preparata e posta in fiale da iniezione; l'aggiunta di una quantità appropriata di acqua sterile o di una soluzione fisiologica per uso parenterale, permette la preparazione della formulazione finale da iniettare. Alternativamente, un opportuno quantitativo di estramustina fosfato, ad esempio come sale con N-metilglucamina, e sotto forma di liofilizzato, viene aggiunto ad un'opportuna quantità di acqua o soluzione fisiologica per somministrazione parenterale già contenente albumina umana.
In tal modo, la preparazione della formulazione finale da iniettare viene preparata al momento dell'uso per ricostituzione del liofilizzato contenente il principio attivo, ad esempio estramustina fosfato come sale con N-metil-glucamina, in presenza di una soluzione fisiologica per uso parenterale contenente un opportuno quantitativo di albumina umana.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione un prodotto comprendente 1'estramustina fosfato, sotto forma di liofilizzato, ed una soluzione fisiologica per uso parenterale contenente albumina umana.
I metodi sopracitati sono inoltre adatti alla preparazione di formulazioni di estramustina fosfato ad alte dosi, mantenendo il rapporto in peso desiderato tra i componenti.
La concentrazione unitaria della formulazione da iniettare dipende dalla concentrazione del principio attivo nella soluzione stessa e, naturalmente, dal volume di riempimento delle fiale utilizzate per preparare la formulazione finale.
Inoltre, le formulazioni della presente invenzione possono eventualmente contenere eccipienti farmaceuticamente accettabili per la somministrazione parenterale quali, ad esempio, agenti "bulking", per es. lattosio o mannitolo, agenti tamponanti del pH, agenti antiossidanti, agenti conservanti, regolatori di tonicità ed analoghi.
Gli esempi qui di seguito riportati si intendono come illustrativi della presente invenzione, senza peraltro limitarla .
Esempio 1
Preparazione di estramustina fosfato e albumina=l:3.3 rapporto peso
300 mg di estramustina fosfato sono stati pesati in un beaker e dispersi in 5 mi di acqua mediante agitazione magnetica. 120,8 mg di N-metil-glucamina sono stati poi aggiunti, sotto agitazione, alla dispersione acquosa del principio attivo e, dopo pochi minuti, è stata ottenuta una soluzione limpida. Mentre la soluzione veniva mantenuta sotto agitazione sono stati aggiunti 4 mi di una soluzione di albumina umana disponibile in commercio al 25% di concentrazione. La soluzione ottenuta è stata portata poi al volume finale di 10 mi con acqua, in modo da raggiungere la concentrazione finale di 30 mg/ml di estramustina fosfato e 100 mg/ml di albumina umana (1:3,3 rapporto peso, rispettivamente) .
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata nei ratti per la sua tollerabilità venosa locale .
Esempio 2
La formulazione descritta nell'Esempio 1 è stata preparata anche mediante dissoluzione della formulazione liofilizzata di Estracyt®, disponibile in commercio, contenente 300 mg di principio attivo per fiala. La ricostituzione della formulazione è stata effettuata usando 10 mi di una soluzione contenente 100 mg/ml di albumina umana, in modo da ottenere una concentrazione finale di 30 mg/ml di estramustina fosfato e 100 mg/ml di albumina umana (1:3,3 rapporto in peso, rispettivamente). La soluzione di albumina può essere preparata sia dissolvendo in acqua un opportuno quantitativo di albumina umana in polvere liofilizzata, che diluendo opportunamente una soluzione di albumina umana disponibile in commercio.
Esempio 3
Preparazione di estramustina fosfato e albumina=l:0.8 rapporto peso
300 mg di estramustina fosfato sono stati pesati in un beaker e dispersi in 5 mi di acqua mediante agitazione magnetica. 120.8 mg di N-metil-glucamina sono stati poi aggiunti sotto agitazione alla dispersione acquosa del principio attivo e, dopo pochi minuti, è stata ottenuta una soluzione limpida. Mentre la soluzione veniva mantenuta sotto agitazione è stato aggiunto 1 mi di una soluzione di albumina umana al 25%, disponibile in commercio. La soluzione ottenuta è stata portata poi al volume finale di 10 mi con acqua in modo da raggiungere la concentrazione finale di 30 mg/ml di estramustina fosfato e 25 mg/ml di albumina umana (1:0,8 rapporto in peso, rispettivamente).
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata nei ratti per la sua tollerabilità venosa locale.
Esempio 4
La formulazione descritta nell'Esempio' 3 è stata inoltre preparata tramite la dissoluzione della formulazione liofilizzata di Estracyt® disponibile in commercio contenente 300 mg di principio attivo per fiala .
La ricostituzione della formulazione è stata effettuata usando 10 mi di una soluzione contenente 25 mg/mi di albumina umana, in modo da ottenere una concentrazione finale di 30 mg/ml di estramustina fosfato e 25 mg/ml di albumina umana (1:0,8 rapporto in peso, rispettivamente) . La soluzione di albumina può essere preparata sia dissolvendo in acqua un quantitativo appropriato di albumina umana in polvere liofilizzata, che diluendo opportunamente una soluzione di albumina umana disponibile in commercio.
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Una formulazione comprendente un eccipiente per uso parenterale ed estramustina fosfato in miscela con albumina umana, nella quale il rapporto in peso tra 1'estramustina fosfato e l'albumina umana è compreso tra circa 1:5 e circa 1:0,3, rispettivamente .
- 2. Una formulazione secondo la rivendicazione 1, nella quale il rapporto in peso tra 1'estramustina fosfato e l'albumina umana è compreso tra circa 1:4 e circa 1:0,4, rispettivamente.
- 3. Una formulazione secondo la rivendicazione 1 o 2, nella quale il rapporto in peso tra 1'estramustina fosfato e l'albumina umana è compreso tra circa 1:1 e circa 1:0,5, rispettivamente.
- 4. Una formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni comprendente estramustina fosfato, con un dosaggio del principio attivo eccedente i 1300 mg per singola infusione, nella quale il rapporto in peso tra 1'estramustina fosfato e l'albumina umana è compreso tra circa 1:5 e circa 1:0,3, rispettivamente.
- 5. Una formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni comprendente estramustina fosfato, con un dosaggio del principio attivo eccedente i 950 mg/m<2 >per singola infusione, nella quale il rapporto in peso tra 1'estramustina fosfato e l'albumina umana è compreso tra circa 1:5 e circa 1:0,3, rispettivamente.
- 6. Una formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni per uso endovena.
- 7. Una formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni nella quale 1'estramustina fosfato è presente sotto forma di un suo sale farmaceuticamente accettabile per uso endovena.
- 8. Una formulazione secondo la rivendicazione 7 nella quale 1'estramustina fosfato è sotto forma del sale con N-metil-glucamina.
- 9. Una formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni per l'uso nel trattamento del cancro.
- 10. Una formulazione secondo la rivendicazione 9 per l'uso nel trattamento del cancro alla prostata, del cancro al seno, del melanoma, del cancro ai polmoni, del cancro al pancreas, del cancro colorettale, del cancro ovarico o del cancro al cervello.
- 11. Un prodotto comprendente (i) una formulazione contenente un eccipiente accettabile per uso parenterale ed estramustina fosfato in miscela con albumina umana, nella quale il rapporto in peso tra 1'estramustina fosfato e l'albumina umana è compreso tra circa 1:0,5 e circa 1:0,3, ed (ii) uno o più agenti chemioterapici, come preparazione combinata per uso simultaneo, separato o sequenziale nella terapia anticancro.
- 12. Un prodotto secondo la rivendicazione 11 in cui l'agente chemioterapico è scelto tra tassano, derivati del tassano, CPT-11, camptotecina e derivati, doxorubicina, epirubicina, etoposide, navelbina, vinblastina, carboplatino o cisplatino.
- 13. Un prodotto secondo la rivendicazione 11 per uso endovena.
- 14. Un prodotto secondo la rivendicazione 11 per l'uso nel trattamento del cancro alla prostata, del cancro al seno, del melanoma, del cancro ai polmoni, del cancro al pancreas, del cancro colorettale, dei cancri ovarici e del cancro al cervello.
- 15. Una formulazione secondo la rivendicazione 6 per uso nella soppressione o riduzione degli effetti collaterali associati alla somministrazione endovena di estramustina fosfato o suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 16. Una formulazione secondo la rivendicazione 15 nella quale gli effetti collaterali comprendono lesioni ulcerative e tromboflebiti al sito di iniezione.
- 17. Un prodotto comprendente 1'estramustina fosfato o suoi sali farmaceuticamente accettabili, sotto forma di liofilizzato, ed una soluzione fisiologica per uso parenterale contenente albumina umana.
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