FORMULACIONES PARA USO PARENTERAL DE ESTRAMUSTINFOSFATO Y ALBÚMINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a las formulaciones farmacéuticas de estramustinfosfato para uso parenteral y, más particularmente, a formulaciones de estramustinfosfato para uso parenteral además de comprender albúmina humana. El estramustinfosfato (The Merck Index, XII Ed., No. 3749, 1966) es un derivado del estradiol-17ß-fosfato conocido ampliamente en la técnica como un agente antitumoral, usado actualmente en el tratamiento del adenocarcinoma avanzado de la próstata. El fármaco es usualmente administrado oralmente, preferentemente en una dosis de 10-15 mg/kg/día. La administración intravenosa, sin embargo, se adopta también en algunos casos particulares. Por ejemplo, la administración intravenosa inicial del estramustinfosfato, seguido por la administración oral, ha sido reportada en dosis paralelas a la administración oral para el fármaco, es decir 300-600 mg diarios dados intravenosamente y usual y repetidamente sobre varios días consecutivos (véase, para referencia, British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol . 108-
REF: 135865 303-306, 1972; Eur . Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17, 216-218). El estramustinfosfato así como también otros compuestos citotóxicos bien conocidos usados en la terapia antitumoral son conocidos para provocar, o provocar potencialmente, daños vasculares en el sitio de inyección, cuando se administran parenteralmente, en particular intravenosamente . Como un ejemplo, los estudios en pacientes tratados con estramustinfosfato administrado como una inyección intravenosa lenta o como un bolo, en 300 mg/día, revelan tromboflebitis e irritaciones locales en los sitios de inyección intravenosa periférica. Estas desventajas son consideradas limitaciones principales para la administración intravenosa del estramustinfosfato, lo cual requiere de esta forma, en muchos pacientes, el establecimiento de la administración de línea central o, en algunos casos, incluso la discontinuación del tratamiento. Con la meta de minimizar los efectos indeseados asociados con la administración intravenosa de los agentes citotóxicos, se reportan pocos medios en la técnica. Entre ellos está el uso de las ciclodextrinas en la preparación de formulaciones para la administración parenteral de citotóxicos conocidos para provocar lesiones ulcerativas. Véase, para referencia, la Patente de los Estados Unidos No. 5,804,568 en el nombre de Supergen Inc. También son conocidas en la técnica las formulaciones para la administración intravenosa del estramustinfosfato el cual contiene albúmina humana, reportadas por estar caracterizadas por pocos efectos laterales locales después de la inyección del activo (véase, para referencia, H. Schutz et al.; Krankenhauspharmazie, año II, no. de emisión 3, 1988). En este aspecto, se han encontrado en la presente las formulaciones para uso parenteral las cuales comprenden el estramustinfosfato junto con la albúmina humana las cuales, inesperadamente, resultan tener protección óptima de los efectos laterales incluso en concentraciones inferiores de albúmina humana, con respecto al activo, comparadas con la concentración de albúmina de las formulaciones de la técnica anterior. Es por lo tanto un objeto de la presente invención una formulación para el uso parenteral la cual comprende el estramustinfosfato en mezcla con albúmina humana, en donde la proporción en peso entre el estramustinfosfato y la albúmina humana es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:0.3, respectivamente . Una vez administrada intravenosamente a los pacientes, las formulaciones objeto de la presente invención no provocan daños ulcerativos, ni tromboflebitis, en el sitio de la inyección. En la presente invención, a menos que se especifique otra cosa, con el término formulación la cual comprende estramustinfosfato, como el ingrediente activo, se propone en la presente cualquier formulación la cual comprenda estramustinfosfato tanto en la forma acida o como una sal farmacéuticamente aceptable para administración parenteral tal como, por ejemplo, una sal con un aminoácido básico o con N-metilglucamina, de otra forma referido como meglumma . Preferentemente, el estramustmfosfato está en la forma de su sal de meglumina. De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, las formulaciones anteriores son usadas ventajosamente para uso intravenoso. Como tales, estas formulaciones pueden ser administradas a pacientes tanto como una inyección lenta, por ejemplo sobre aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, o como una inyección de bolo, también referida como un empuje IV (intravenoso) .
Preferentemente, las formulaciones objeto de la presente invención comprenden el estramustinfosfato en mezcla con la albúmina humana en donde la proporción en peso entre el estramustinfosfato y la albúmina humana es de 5 aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:0.4, respectivamente . Incluso más preferentemente, la proporción en peso entre el estramustinfosfato y la albúmina humana es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:0.5, 10 respectivamente. Además, en vista de la cantidad baja de albúmina requerida, las formulaciones de la invención proporcionan un método muy ventajoso para suministrar estramustmfosfato intravenosamente, incluso cuando se necesitan dosis altas
15 del activo. Es por lo tanto un objeto adicional de la invención una formulación para uso parenteral la cual comprende estramustinfosfato, como una dosis de infusión simple del activo que excede 1300 mg, en mezcla con la 20 albúmina humana, en donde la proporción en peso entre el estramustmfosfato y la albúmina humana es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:0.3, respectivamente . De acuerdo a otra modalidad preferida de la
invención, se proporciona además una formulación para use parenteral la cual comprende el estramustinfosfato, como una dosis de infusión simple del activo que excede 950 mg/pr, en mezcla con la albúmina humana, en donde la proporción en peso entre el estramustmfosfato y la albúmina humana es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:0.3, respectivamente. Las formulaciones objeto de la presente invención permiten la administración del activo tanto como un agente simple o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos tales como la terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes del tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, por ejemplo inhibidores de aromatasa, agentes mmunológicos, agentes del tipo inferieron, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo inhibidores COX-2), inhibidores de metalomatrizproteasa, inhibidores de telo erasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes receptores del factor anticrecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogenesis, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la trayectoria de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores cdks, agentes de enlace de tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares. Como un ejemplo, las formulaciones anteriores pueden ser administradas en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos, opcionalmente dentro de las formulaciones liposomales de los mismos. Ejemplos de los agentes quimioterapéuticos son, por ejemplo, taxano, derivados de taxano, CPT-11, camptotecina y derivados de los mismos, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorubicina, idarubicina o epirubicina, etoposida, navelbina, vinblastina, carboplatma, cisplatina y similares, opcionalmente dentro de las formulaciones liposomales de las mismas. Además, las formulaciones anteriores pueden ser administradas también en combinación con los inhibidores de la protema quinasa tales como, por ejemplo, los derivados de indolinona descritos por Sugen en las solicitudes de Patente Internacionales WO 96/40116 WO 99/61422, las cuales se incorporan en la presente para referencia. En este aspecto, las formulaciones objeto de la invención pueden ser administradas preferentemente en combinación con la 3- [4- (2-carboxietil-3, 5-dimetilpirrol-2-il) metilidenil] -2-indolinona y 3- [ (2, 4-dimetilpirrol-5-il ) metilidenil] -2-indolinona, mejor conocidas como Sugen SU 666j 8 y SU 5416, respectivamente. Las formulaciones de la invención pueden ser administradas secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención un producto el cual contiene una formulación para uso parenteral de estramustinfosfato en mezcla con la albúmina humana, en donde la proporción en peso entre el estramustinfosfato y la albúmina humana es de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:0.3, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticáncer . Toxicología Para estudiar los efectos irritantes locales del estramustinfosfato después de administraciones intravenosas repetidas a ratas, en comparación a una formulación del estramustinfosfato de acuerdo con la presente invención, se disuelve el activo en diferentes vehículos tales como la solución de agua para inyección y solución de agua para inyección además de contener cantidades diferentes de albúmina humana. En particular, se preparan y se prueban las siguientes soluciones de estramustinfosfato : albúmina humana en una proporción en peso de 1:3.3 y de 1:0.8. Se usan ratas Sprague-Dawley macho debido a su aceptación como una predicción del cambio tóxico en el 5 hombre. Las ratas tienen 6 semanas de edad en el inicio del estudio. Se administra el estramustinfosfato, en la forma de la sal de meglumina, a grupos de ratas como una inyección intravenosa repetida durante 3 días. Se
10 sacrifican entonces las ratas: una mitad de las ratas en el cuarto día y una mitad en el quinto día. El nivel de dosis del estramustinfosfato, en todas las diferentes soluciones probadas, es de 150 mg/kg/día . 15 Se registran las observaciones clínicas diariamente. Los efectos laterales tromboflebíticos resultan en una coloración azul oscuro/negruzca de la cola durante el periodo de tratamiento. Se usa un sistema de clasificación en base a la 20 coloración de la cola y su extensión para evaluar las diferentes formulaciones probadas. El sistema de clasificación considera la solución de agua y estramustinfosfato como el control positivo (es decir, toxicidad marcada) . Se administra el agua para
riiTtf ÉBhr inyección al grupo de control como el control negativo (es decir sin signos de toxicidad) . Se realiza la evaluación toxicológica en la cola de las ratas tratadas con la composición de la invención. El estramustinfosfato en una solución de agua indujo, en la dosis usada, efectos irritantes locales en el sitio de inyección después de la primera administración y signos de toxicidad marcados en el final del experimento. Las formulaciones que contienen albúmina, de acuerdo a la presente invención, no muestran signos de toxicidad incluso cuando está presente la albúmina en concentraciones muy bajas. La evaluación histológica de la cola de las ratas tratadas con las formulaciones que contienen albúmina no revela ningún daño cuando se comparan con las colas del grupo de control. Se concluye de esta forma que el estramustinfosfato en una solución de agua que contiene albúmina humana, de acuerdo a la presente invención, induce marcadamente menos efectos irritantes locales cuando se compara con una solución de agua de la misma. Un programa particularmente preferido para administrar la formulación del estramustinfosfato de acuerdo con la invención es una sola infusión dada una vez semanalmente a una dosis máxima de 4000 mg ó 3500 mg/irr .
Otro programa preferido es la administración de una sola infusión de fármaco una vez cada dos a cuatro semanas . Un programa puede ser preferido sobre otro en consideración de los programas con otra terapia concomitante opcional. Estos programas pueden repetirse en serie o como una forma repetitiva. Las formulaciones de la presente invención son útiles en la terapia antitumoral, particularmente en el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer ovárico y cánceres del cerebro. Las formulaciones objeto de la presente invención son preparadas de acuerdo a las técnicas convencionales adoptadas en la preparación de formas farmacéuticas para uso parenteral. Típicamente, se disuelve una cantidad apropiada de estramustinfosfato, tanto como un polvo seco o en una forma liofilizada, en una solución farmacéuticamente aceptable para uso parenteral y después se mezcla con una cantidad apropiada de albúmina humana, tanto como un polvo seco o como una solución comercialmente disponible, por ejemplo albúmina humana 25%, 20* ó 5a, opcionalmente diluida apropiadamente. Como un ejemplo, se disuelve una cantidad apropiada de estramustinfosfato en la forma de una sal adecuada tal como, por ejemplo, sal de N-metilglucamma, en una cantidad adecuada de agua estéril o solución de dextrosa acuosa, por ejemplo 5% de dextrosa en agua para 5 administración intravenosa, y después se mezcla con una cantidad apropiada de albúmina humana en polvo. La mezcla anterior se agita entonces, se esteriliza y se liofiliza subsecuentemente de acuerdo a las técnicas convencionales. 10 Se prepara la formulación seca por congelación y se almacena en viales para inyección; la adición de una cantidad apropiada de agua estéril o de una solución fisiológica para uso parenteral permite la preparación de la formulación final a ser inyectada. 15 Alternativamente, se agrega una cantidad apropiada de estramustinfosfato, por ejemplo como una sal de N-metil-glucamina y bajo una forma liofilizada, a una cantidad apropiada de agua o de una solución liofilizada para uso parenteral la cual ya contiene albúmina humana. 20 En tal forma, la preparación de la formulación final a ser inyectada se prepara justo antes de su uso, por reconstituir la forma liofilizada la cual contiene el principio activo, por ejemplo sal de N-metil-glucamma de estramustinfosfato, en la presencia de una solución
Í jg^j¡ fisiológica para uso parenteral la cual contiene una cantidad apropiada de albúmina humana. Es por lo tanto un objeto adicional de la invención un producto el cual comprende estramustmfosfato o sales del mismo, bajo una forma liofilizada, y una solución fisiológica para uso parenteral la cual contiene albúmina humana. Los métodos anteriores son también adecuados para preparar formulaciones de estramustinfosfato de dosis altas mientras que mantienen la proporción en peso deseada entre los componentes. La concentración de unidad de la formulación a ser inyectada depende de la concentración del activo en la misma solución y, por supuesto, en el volumen de rellenado de los viales usados para preparar la formulación final. Adicionalmente, las formulaciones de la presente invención pueden contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables para administración parenteral tales como, por ejemplo, agentes de volumen, por ejemplo, lactosa o manitol, agentes de amortiguamiento de pH, agentes antioxidantes, agentes conservadores, ajustadores de toxicidad y similares. Se proponen en la presente los siguientes ejemplos para ilustrar mejor la presente invención sin representar alguna limitación a la misma. Ejemplo 1 Preparación de la proporción en peso de estramustinfosfato: albúmina de 1:3.3 5 Se pesa el estramustinfosfato (300 mg) en un vaso de precipitados y se dispersa por medio de agitación mecánica en 5 ml de agua. Se agrega entonces N-metil- glucamina (120.8 mg) bajo agitación a la dispersión de agua del activo y, después de unos cuantos minutos, se obtiene 10 una solución clara. Se agregan 4 ml de una solución comercialmente disponible de albúmina humana en 25% de concentración mientras se mantiene en agitación la solución . Se lleva entonces a la solución obtenida al
15 volumen final de 10 ml con agua para así alcanzar una concentración final de 30 mg/ml de estramustinfosfato y 100 mg/ml de albúmina humana (1:3.3 de proporción en peso respectivamente) . Se prueba una solución preparada como se describe 20 previamente, esterilizada apropiadamente por filtración, para capacidad de tolerancia en vena local en ratas . Ejemplo 2 Se prepara también la formulación descrita en el Ejemplo 1 al disolver la formulación seca por congelación
,..^;-J-M-.L Estracytí? comercialmente disponible la cual contiene 300 mg/vial del activo. Se hace la reconstitución de la formulación al usar 10 ml de una solución de albúmina humana 100 mg/ml para obtener así una concentración final de 30 mg/ml de estramustinfosfato y 100 mg/ml de albúmina humana (1:3.3 proporción en peso respectivamente). La solución de albúmina puede ser preparada tanto al disolver en agua una cantidad apropiada de albúmina humana como un polvo seco o por diluir apropiadamente una solución de albúmina comercialmente disponible. Ejemplo 3 Preparación de la proporción en peso de estramustinfosfato: albúmina de 1:0.8 Se pesan 300 mg del estramustmfosfato en un vaso de precipitados y se dispersa por medio de agitación magnética en 5 ml de agua. Se agregan entonces 120.8 mg de
N-metil-glucamina bajo agitación a la dispersión en agua del activo y, después de unos cuantos minutos, se obtiene una solución clara. Se agrega 1 ml de una solución comercialmente disponible de albúmina humana en 25% de concentración mientras que se mantiene la solución bajo agitación . Se lleva entonces la solución obtenida al volumen final de 10 ml con agua para así alcanzar una concentración final de 30 mg/ml de estramustinfosfato y 25 mg/ml de albúmina humana (1:0.8 de proporción en peso, respectivamente) . Se prueba una solución preparada como se describe previamente, esterilizada apropiadamente por filtración, para capacidad de tolerancia en vena local en ratas. Ejemplo 4 Se prepara también la formulación descrita en el
Ejemplo 3 al disolver la formulación seca por congelación EstracytS comercialmente disponible la cual contiene 300 mg/vial del activo. Se hace la reconstitución de la formulación al usar 10 ml de una solución de albúmina humana 25 mg/ml para obtener así una concentración final de
30 mg/ml de estramustinfosfato y 25 mg/ml de albúmina humana (1:0.8 de proporción en peso respectivamente) . La solución de albúmina puede ser preparada tanto por disolver en agua una cantidad apropiada de albúmina humana como un polvo seco o por diluir apropiadamente una solución de albúmina humana comercialmente disponible. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .