DE2001604C2

DE2001604C2 - Verwendung von Polyäthylenglykol zur Herstellung von Oxytetracyclinlösungen zur parenteralen, peroralen und lokalen Anwendung

Info

Publication number: DE2001604C2
Application number: DE19702001604
Authority: DE
Inventors: Rolf Ernst Dr. Beutel; Kaethe Christel 7500 Karlsruhe Loehlbach; Helmut Wilhelm Dr. Raaf
Original assignee: Pfizer GmbH
Current assignee: Pfizer GmbH
Priority date: 1970-01-15
Filing date: 1970-01-15
Publication date: 1983-04-14
Also published as: GB1286351A; DE2001604A1; FR2081434A1; FR2081434B1; JPS4935410B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 1000 bis 6000 zur Herstellung von Oxytetracycllnlösungen zur parenteralen, peroralen und lokalen Anwendung, enthaltend Oxytetracylin In Form der freien Base oder der Salze, neben einem löslichen Magnesiumsalz, Polyäthylenglycol und 60-80% Wasser, die einen pH-Wert von 7,5 bis 9,5 aufweisen.

Der Zusatz von Polyäthylenglycol zu Arzneimitteln Ist vielfach bekannt. Polyäthylenglycole dienen in vielfacher Welse als Trägersubstanzen für die lokale Anwendung von Arzneimitteln. So ist von besonderer praktischer Bedeutung die Mischbarkelt der Polyäthylenglycole mit anderen, zum Teil auch fettartigen Salbengrundlagen und die gute Lösungsvermittlung gegenüber vielen Arznei- und Hllfsstoffen (Münzel, Büchi, Schulz: Galenisches Praktikum, Wiss. Verlagsges. mbH, Stuttgart, 1959, S. 622). Friedmann hat Polyälhylenglycol 1500 als Vehikel für die Intravenöse Applikation fettlöslicher Hormone vorgeschlagen (Friedmann, NHF J. Lab. Kiln. Med. 29. Jahrg., 530, 1944). Die Verwendung von Polyäthylenglycol mittleren Molekulargewichtes (300-600) als Lösungsmittel für die parenteral Verabreichung von Medikamenten wurde von Carpenter und Loeser erwogen und im Tierversuch geprüft (Carpenter, C. P. und Schaffer, C. B., J. Amer. Pharm. Assoc. Sei. Ed. 41, 27, 1952; Loeser A. und Stümer E., Fette und Seifen 54, 87, 1952). Büchi und Mitarbeiter beschrieben Lösungsversuche einiger Arzneistoffe in Polyäthylenglycol-Gemlschen (J. Büchi und Mitarb. Pharm. Acta HeIv. 27, 1, 1952). Polyäthylenglycole mit dem Molekulargewicht 200 bis 600 verhalten sich ähnlich wie 1, 2-Propandiol und werden zur Herstellung von Barbiturat-Lösungen verwendet. Die Polyäthylenglycol-Konzentratlon beträgt hler 60%. Mit 50%igen Polyäthylenglycol-Lösungen werden Brythromyzinsucclnat und 3-(o-Methoxy-phenoxy)-l,2-propandiol-1 -carbamat zur Herstellung von intramusculären Injektionslösungen gelöst. Auch für die intravenöse Injektion von 2,6-BMdiäthanolamlno)-4,8-dipiperidinopyrimido-(5,4-a:)-pyrimidln wird eine 50%ige Polyäthylenglycol-Lösung verwendet. Schließlich sind Sulfanllamid, Sulfoacetamld und Sulfoguanldln in Polyäthylenglycolen löslich (F. Gstimer: Einführung in die Arzneibereitung, Wiss. Verlagssges. mbH, Stuttgart, 1968, Seite 272).

In der USA-Patentschrift 30 17 323 wird ein Verfahren zur Herstellung von stabilen Lösungen bestimmter Metallsalze oder Komplexe des Tetracyclin und Oxytetracycllns beschrieben, bei dem das Oxytetracyclin in Form eines Mg- oder Ca-Komplexes in Propylenglycol, Polyäthylenglycol 400 oder anderen mehrwertigen Alkoholen gelöst und die Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 bis 9,5 eingestellt wird. Der Lösung In Polyäthylenglycol 400 kann auch Polyäthylenglycol 4000 zugesetzt werden. Diese bekannten Lösungen weisen jedoch maximal einen Wassergehalt von 25% auf und es wird darauf hingewiesen, daß höhere Wassergehalte die Stabilität der Lösung beeinträchtigen. Aufgrund dieses geringen Wassergehaltes und des hohen osmotischen Druckes sind diese Lösungen jedoch für die parenterale Anwendung wenig geeignet.
Aus der deutschen Auslegeschrift 10 83 985 ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von in beständige, wäßrige Suspensionen überführbaren. In Wasser unlösliche Steroide, Antibiotika oder Sulfonamide, z. B. Oxytetracyclin, enthaltenden pulvrigen therapeutischen Zubereitungen bekannt, bei dem man das feste. In Wasser unlösiiehe Arzneimittel mit einem Polyäthylenglycol vom Molekulargewicht 4000 bis 6000 versetzt. Diese wäßrigen Suspensionen sind jedoch für die intravenöse Anwendung nicht geeignet.
Die deutsche Orfenlegungsschrirt 14 67 749 beschreibt die Herstellung einer stabilen Tetracylinlösung bei praktisch neutralem pH-Wert, wobei ein Zusatz von einem Calciumsalz in einem mehrwertigen Alkohol, z. B. Polyäthylenglycol, in Gegenwart großer Mengen von Harnstoff eingesetzt wird. Oxytetracylin ist dagegen in diesen Lösungen nicht stabil.

Demgegenüber war es überraschend, daß die erfindungsgemäß erhältliche Lösung des Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes, die 60 bis 80% Wasser enthält, physikalisch und chemisch über lange Zelt stabil ist und bei parenteraler Anwendung keine lokalen Reizungen verursacht.

Es ist auch ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Oxytetracycllnlösungen bekannt, bei dem das Oxytetracyclin in polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser gelöst oder suspendiert, eine Magenesium-Verblndung zugesetzt und die Lösung auf einen pH-Wert von 8,0 bis 9,5 eingestellt wird. Diese Lösung enthält zwar auch 70 bis 80% Wasser; als Lösungsvermittler wird hier jedoch das wesentlich komplizierter herstellbare und daher verhältnlsmäßlg teure Polyvinylpyrrolidon eingesetzt. Das für diesen Zweck eingesetzte handelsübliche niedermolekulare Polyvinylpyrrolidon hat ein mittleres Molekulargewicht von 11 000, enthält jedoch auch noch erhebliche Anteile, nämlich etwa 10 bis 15%, mit einem Molekulargewicht über 20 000. Die Anteile mit einem Molekulargewicht über 35 000 betragen Immer noch 3 bis 4%. Da jedoch Polyvlnylpyrrolldon-Moleküle mit einem Molekulargewicht ab etwa 20 000 aufwärts nicht mehr durch die Niere ausgeschieden werden, wird parenteral verabreichtes Polyvinylpyrrolidon unerwünscht im Gewebe gespeichert.

Gegenüber der breiten Molekulargewichtsverteilung bei Polyvinylpyrrolidon 1st die Molekulargewichtsverteilung bei Polyäthylenglycol erheblich enger, d. h. hier beträgt die Schwankungsbreite maximal 20%. Daher kann bei den erfindungsgemäß als Lösungsvermittler eingesetzten Polyäthylenglycolen bis 6000 sicher eine etwaige Speicherung Im Gewebe nach parenteraler Anwendung ausgeschlossen werden. So werden bei diesen Polyälhylenglycolen nach parenteraler Anwendung keine Retentionen beobachtet, und beispielsweise Polyäthylenglycol 6000 oder Polyäthylenglycol 1000 werden nach Intravenöser Applikation rasch und praktisch vollständig ausgeschieden.

Bei der Herstellung von wäßrigen Lösungen für die parenteral, perorale und lokale Anwendung von Oxytetracylin wird das Oxytetracyclin in Form der freien Base oder der Salze zusammen mit einem Polyäthylen-

glycol mii einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 6000 und einer löslichen Magnesium-Verbindung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base bei einem pH-Wert von 7,5 bis 9,5 in 60 bis 80% Wasser gelöst.

Beispiele für Oxytetracyclinsalze sind das Hydrochlorid. Sulfat, Nitrat, Ascorbat, Citrat, Gluconat, Lactat, Isonicotinat, Gentisinat, Pantothenat, Salicylat. Glucuronat, Formiat oder Glutamat.

Als Basen können organische Basen wie Trishydroxymethylamlnomethan, Aminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Dlmethylamin, Diäthylamln, Trimethylamin, Triäthylamln oder auch Ammoniak oder Natriumhydroxid eingesetzt werden. Trishydroxymethylaminomethan wird als Base bevorzugt.

Als Polyäthylenglycole können handelsübliche Sorten für parenterale pharmazeutische Präparate In geeigneter Reinheit mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 6000, vorzugsweise von 1000 bis 4000 oder auch von 2000 bis 6000, verwendet werden. Besonders geeignet für Oxytetracylln-Lösungen für die parenterale Anwendung Ist ein Polyäthylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 2000 (Molekulargewichtsbestimmung mit Hilfe der Hydroxylzahl nach DAB 7, Seite 808). Die Konzentration von Polyäthylenglycol In der Lösung beträgt 5 bis 40%, vorzugsweise 15 bis 30%.

Die Konzentration von Oxytetracyclln in der Lösung kann 0,5 bis 15% betragen. Das Molverhältnis Oxytetracyclln : Magnesium kann 1:1 bis 1:5 betragen. Bevorzugt wird ein Verhältnis 1 : I bis 1 : 3.

Zusätzlich können in die Lösung gegebenenfalls Antioxidationsmittel, wie z. B. Formaldehydsulfoxylate oder Natrlummetabisulflt, eingearbeitet werden. Auch der Zusatz von Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure als Antioxidationsmittel oder anderer phaysiologlsch verträglicher macromolekularer Substanzen zur Einstellung der Vlscosltät ist unter Umständen angebracht.

An Hand der folgenden Beispiele w.rd die Erfindung erläutert:

Beispiel 1

0,250 g Oxytetracyclln-Base und 0,151g Magnesiumchlorid-Hexahydrat werden In 3,34 g einer 30%igen Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 2000) suspendiert. Anschließend wird mit Monoäthanolamin (ca. 0,1 g) langsam auf pH 8,3 bis 8,5 eingestellt. Dabei geht das Oxytetracyclin in Lösung. Anschließend wird 0,017 g Natrlumformaldehydsulfoxylat gelöst und mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt. Der Wassergehalt der Lösung beträgt dann 77%.

Beispiel 2

0,250 g Oxytetracyclin-Base und 0,113 g Magnesiumchlorld-Hexahydrat werden in 3,34 g einer 30%igen Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 4000) suspendiert. Anschließend wird mit Monoäthanolamin der pH-Wert langsam auf 8,3 bis 8,5 eingestellt. Dabei geht das Oxytetracyclln In Lösung, 'n der Lösung wird 0,02 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat gelöst. Dann wird mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt. Es ergibt sich ein Wassergehalt von 77%.

Beispiel 3

0,250 g Oxytetracyclln-Base wird In 2,5 g 30%iger Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 2000) unter Zusatz von 0,113 g Magneslumchlorid-Hexahydrat und 0,02 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat gelöst, nachdem mit Monoäthanolamin (ca. 0,09 g) auf pH 8,3 bis 8,5 eingestellt wurde. Die Lösung besitzt einen Wassergehalt von 81%.

^ Beispiel 4

In 4,ί7 g einer 30%igen Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 2000) werden 0,250 g Oxytetracyclin-Base und 0,113 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat suspendiert. Mit Monoäthanolamin (ca. 0,09 g) wird der ίο pH-Wert der Lösung auf 8,3 bis 8,5 eingestellt. Das Oxytetracyclin geht dabei in Lösung. Nachdem darin 0,02 g Magenesiumformaldehydsulfoxylat gelöst wurde, wird mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt. Die Lösung enthält 73% Wasser.

Beispiel 5

0,250 g Oxytetracyclin-Base wird mit 0,113 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat und 0,02 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat in 5,34 g einer 30%igen wäßrigen

Jo Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 2000) suspendiert und durch lansamen Zusatz von 0,9 g einer 25%igen Lösung von Trishydroxymethylaminomethan in Wasser gelöst. Eine stabile, klare Lösung entsteht beim pH-Wert von 'IJ. Mit Wasser wird dann auf 5,0 ml aufgefüllt. Es ergibt sich ein Gesamtwassergehalt von 76%.

Beispiel 6

In 3,34 g einer 30%igen Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 2000) werden 0,270 g Oxyletra-

JO cyclln-Hydrochlorid und 0,151 g Magneslumchlorid-Hexahydrat eingerührt. Mit 0,12 g Monoäthanolamin wird der pH-Wert auf 8,3 bis 8,5 eingestellt, wobei das Oxytetracylln In Lösung geht, 0,02 g Natriumformaldehydsulfoxylat werden dann gelöst und die Mischung

i^r> mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt. Der Wassergehalt beträgt 76%.

Beispiel 7

In 3,75 g einer 40%igen wäßrigen Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 2000) werden 0,270 g Oxytetracyclin-Hydrochlorid und 0,024 g Magnesiumoxyd suspendiert und der pH-Wert mit ca. 0,05 g Monoäthanolamin auf 8,3 bis 8,5 eingestellt. Es entsteht sehr rasch eine klare Lösung. Mit Wasser wird nach Lösen von 0,02 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat auf 5,0 ml aufgefüllt. Der Gesamtwassergehalt beträgt 77%.

Beispiel 8

In 2,5 g einer 30%lgen wäßrigen Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht 2000) werden 0,250 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert 17) gelöst und anschließend 0,250 g Oxytetracyclin-Base und 0,026 g Magnesiumoxyd suspendiert. Beim Einstellen des pH-Wertes auf 8,3 bis 8,5 mit ca. 0,01 g Monoäthanolamin geht das Magneslumoxytetracyclinchelat langsam In Lösung. Nach Zugabe von 0,02 g Natriumformaldehydsulfoxylat wird mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt. Es ergibt sich ein Gesamtwassergehalt von 77%.

Beispiel 9

In 3,34 g einer 30%lgen Polyäthylenglycol-Lösung (mittleres Molgewicht entweder 1000, 1500, 3000, 6000) werden 0,25 Oxytetracycllnbase und 0,113 g Magnesiumchlorid-Hexahydrat unter pH-Einstellung mit ca. 0,1 g Monoäthanolamin auf pH 8,3 bis 8,5 langsam in Lösung gebracht. Anschließend wird 0,02 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat zugefügt und mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt.

Es ergibt sich ein Gesamtwassergehalt der Lösung von

Beispiel 10

0,250 g Oxytetracyciih-Base wird hut 0,113 g Magriesiumchlorid-Hexähydrat in 2,50 g einer 3Ö%igeh wäßrigen Polyäthylehglycoi-Lösung , fitiittleres Molgewicht 2000) suspendiert und nach Zugabe von ca. 0,07 g Mohöäihanoiämin bei pH 8,3 bis 8,5 gelöst. Nachdem 0,02 g Mägnesiumföfmäldehydsüifoxylat zugefügt würde, wird mit Wasser aiii" 3,0 ml aufgefüllt. Diese Lösung hat dann eirieri Gesarhiwassergehalt von 60%.

Beispiel 11

0,250 g Osytetracyclin-Base wird in 3,34 g einer 30%igen Polyäthylenglycol-Lösurig in Wasser (mittleres Molgewicht 20(X)) zusammen mit 0,113 g Magnesiümchlorid-hexahydrat ürid 0,02 % Magnesiurriforrhäideliyäsulfoxyiät gelöst, indem der pH-Wert rriit MonöätHäriölärriiri (ca. 0,13 g) auf 9,5 eihgestelit wird. Mit Wasser wird auf bin Volumert von 5 nil aufgefüllt, so daß sich s ein Gesamtwässergehalt von 77% ergibt.

Beispiel 12

In 3,34 g einer 30%igeh wäßrigwh Polyäthylenglycol-

Lösung (mittleres, Molgewicht 2ÖÖÖ) werden 0,270 g Oxy-

tetracyciinhydrochlorid und 0,151 g MagnesiümchiöHdhexahydrat elhgerührt. Mit ca. 0,16 g Monoäthanolamiri

wird der pH-Wert auf 9,5 Angestellt, wobei eine kläre Lösung entsteht. Als Antioxydans wird 0,02 g NatHürnformaldehydstilfoxylät zugesetzt ürid mit Wasser auf

5 ml aufgefüllt. Es ergibt sich ein Gesarritwassergehält von 76%.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Polyäthylenglycol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 6000 zur Herstellung von Oxytetracy-.Unlösungen zur parenteralen, peroralen und lokalen Anwendung, enthaltend Oxytetracyclin in Form der freien Base oder der Salze, ein lösliches Magnesiumsalz, Polyäthylenglycol und 60 bis 80% Wasser, die einen pH-Wert von 7,5 bis 9,5 aufweisen.