DE1001455C2 - Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier Zubereitungen basischer Antihistaminika - Google Patents

Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier Zubereitungen basischer Antihistaminika

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DE1001455C2
DE1001455C2 DE1955SC019050 DESC019050A DE1001455C2 DE 1001455 C2 DE1001455 C2 DE 1001455C2 DE 1955SC019050 DE1955SC019050 DE 1955SC019050 DE SC019050 A DESC019050 A DE SC019050A DE 1001455 C2 DE1001455 C2 DE 1001455C2
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Dr Hans Richter
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
PATENTSCHRIFT 1001455 ANMELDETAG:
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:
AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:
kl 30h 2/36
INTERNAT. KL. A 61 k 17.NO VEMBER 1955
24. JANUAR 1957
25. JULI 1957
STIMMT ÜBEREIN MIT AUSLEGESCHRIFT
1 001 455' (SA 19050 IV a / 30 h)
Fast alle Antihistaminika haben die Eigenschaft, widerlich kratzend zu schmecken. Bei oraler Gabe flüssiger Antihistaminpräparate macht sich darüber hinaus noch nachträglich eine lokal anästhesierende Wirkung im Halse bemerkbar, die das Einnehmen derartiger Präparate insbesondere bei Kindern sehr erschwert bzw. ganz unmöglich macht. Wahrscheinlich aus diesem Grunde sind Antihistaminsäfte bis auf sehr wenige Ausnahmen auch nicht auf dem Markt. Bei den wenigen Ausnahmen sind die genannten unangenehmen Eigenschaften nicht beseitigt.
Nachdem mit den gebräuchlichen Geschmackskorrigentien kein zufriedenstellendes Resultat erzielt werden konnte, wurde versucht, fast unlösliche Salze der Antihistaminika herzustellen mit dem Ziel, die Geschmacksempfindung dadurch zu mindern. Als fast unlöslich erwiesen sich die Salze der mittleren und höheren Fettsäuren (besonders die Palmitate und Stearate) sowie die Salicylate. Alle diese Verbindungen waren jedoch unverändert unangenehm im Geschmack.
Es ist daher überraschend, daß die ebenfalls fast unlöslichen gerbsauren Salze der Antihistaminika die beschriebenen unangenehmen Eigenschaften der anderen löslichen oder unlöslichen Verbindungen nicht haben. Diese gerbsauren Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem man die durch Äquivalenztitration ermittelten stöchiometrischen Anteile der Antihistaminbase und der Gerbsäure in Alkohol umsetzt. Beim Eindampfen der alkoholischen Lösung im Vakuum erstarrt das gebildete gerbsaure Salz zu einem glasharten Schaum, der sich leicht zu einem fast weißen geschmacklosen Pulver verreiben läßt. Nach dieser Methode erhalt man beispielsweise geschmackfreie gerbsaure Salze folgender Antihistaminika : 1 - ρ - Chlorbenzyl - 2 - pyrrolidylmethylbenzimidazol, 1 - Phenyl -1 - pyridyl - (2') - 3 -dimethylaminopropan, Pyrrolidyl-äthyl-phenyl-benzylamin, N-Dimethylaminoäthyl-N-p-chlorbenzyl-aminopyridin, Dimethylaminoäthylbenzhydryläther, p-Brombenzyl-pyridyl-dimethylaminoäthylamin, 2-Phenylbenzylamihomethylimidazolin, N-(2'-Dirnethylamino-2'-methyl)-äthylphenothiazin, N-Pyrrodyl-N-p-methoxybenzyl-N'.N'-dimethyläthylendiamin, 4-Phenylbenzyl-amino-N-methyl-piperidin. . . ' " ■ .
Die Verarbeitung der gerbsauren Salze auf handelsfähige Zubereitungen zur oralenAnwendung, wieTabletten, Pillen, Dragees, geschieht nach üblichen Methoden. Eine bevorzugte Arzneimittelform sind Säfte, die man durch Suspension der feinstgemahlenen gerbsauren Salze in wäßrigem Medium, gegebenenfalls unter Zusatz von pH-Puffern und Suspensionshilfsmitteln, nach an sich bekannter Arbeitsweise herstellt.
Beispiel 1
22 g 1 -p-Chlorbenzyl^-pyrrolidylmethylbenzimidazol ■' und 23,3 g Gerbsäure werden heiß in 200 ml Alkohol Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier Zubereitungen basischer Antihistaminika
Patentiert für: Schering Aktiengesellschaft, Berlin
Dr. Hans Richter, Berlin-Steglitz, ist als Erfinder genannt worden
gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zu einem spröden Schaum »aufgezogen« und in geeigneter Weise zu einem mikrokristallinen Pulver verarbeitet. Aus dieser Substanz wird eine beständige Suspension hergestellt, die nicht mehr mit den eingangs erwähnten Nachteilen behaftet ist.
Beispiel 2
Man kann auch in wäßriger Lösung die äquimolären Mengen der Antihistaminsalze mit einer neutralisierten Gerbsäurelösung umsetzen. Das dabei anfallende Produkt ist für die weitere Verarbeitung jedoch weniger geeignet, da es meist in schmieriger Konsistenz anfällt.
Beispiel 3
28,4 g N-(2'-Dimethylamino-2'-methyl)-äthylphenothiazin werden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer etwa 50° warmen Lösung von 30 g Gerbsäure in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man den in 'Wasser praktisch unlöslichen Gerbsäurekomplex, der im Gegensatz zur Base und deren mehr oder weniger löslichen Salzen geschmacklos und nicht reizend ist.
In künstlichem Magensaft ist der Gerbsäurekomplex leicht löslich mit den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile.
Beispiel 4
25,4 g Dimethylaminoäthylbenzhydriläther werden, wie in Beispiel 3, mit 27 g Gerbsäure umgesetzt.
■ ■ . . 709 603/222

Claims (3)

  1. 3 4
    Man erhält gleichfalls einen Gerbsäurekomplex mit den Weise zunächst in gerbsaure Salze und dann erst in die
    obenerwähnten vorteilhaften Eigenschaften. üblichen Arzneimittelzubereitungen überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-"** . ■ zeichnet, daß man die gerbsauren Salze als Suspen-
    5 sionen in an sich bekannter Weise auf Säfte ver-PatentansprOche: arbeitet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch! und 2, dadurch 1. Verfahren zur Herstellung geschmacksfreier gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der freien
    Zubereitungen basischer Antihistaminika, dadurch Antihistaminbasen mit Gerbsäure in stöchiometrischem
    gekennzeichnet, daß man letztere in an sich bekannter io Mengenverhältnis in alkoholischer Lösung vornimmt.
    ©€09767/396 1.57 (709 605/222 7. 57)
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