AT281277B - Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutischer Zubereitungen, die insbesondere zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden dienen und gegenüber den bekannten Mitteln überraschende vorteilhafte Eigenschaften aufweisen. 



   Es wurde gefunden, dass eine Zubereitung, die'eine Kombination physiologisch   verträglicher Salze   des Östronsulfats und des Östradiol-3-sulfats enthält, eine wesentlich stärkere uterotrophe Wirkung zeigt als Zubereitungen, die nur jeweils eine der einzelnen Komponenten enthalten. 



   Während beispielsweise das bekannte Natriumsalz (1) von Östronsulfat etwa 2/3 und das bekannte Natriumsalz (II) des Östradiol-3-sulfats etwa 1/3 der uterotrophen Wirkung des Östrons aufweist, zeigte 
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 lag. 
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<tb> 
<tb> uterotrophe <SEP> Wirkung
<tb> Substanz <SEP> (Östron <SEP> = <SEP> 1)
<tb> Östron <SEP> 1 <SEP> 
<tb> I <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> II <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> Kombination
<tb> (6'2f1/o <SEP> I <SEP> + <SEP> 381o <SEP> 11) <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 
 
Ein derartiger potenzierter Effekt (Synergismus) ist völlig unerwartet. 



   Auch im Allen-Doisy-Test (Verhomungs-Stadium des Vaginal-Epithels) war die Wirkung dieser Kombination ausserordentlich hoch und betrug etwa das 4, 5fache des Östrons. 



   In ähnlicher Weise wirkten Kombinationen von I und II in andern Mengenverhältnissen sowie Kombinationen von I mit andern physiologisch verträglichen Salzen des   Östradiol-3-sulfats   bzw. von II mit andern physiologisch verträglichen Salzen des Östronsulfats bzw. Kombinationen anderer physiologisch verträglicher Salze des Östronsulfats und des   Östradiol-3-sulfats   untereinander. 
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   Als Salze des Östronsulfats bzw. Östradiol-3-sulfats sind in erster Linie die physiologischverträglichen Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze zu nennen. 



  Ferner können die Kalium-, Lithium-, Calcium-, Aluminium-und Eisensalze verwendet werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere solche in Betracht, die sich von z. B. folgenden Aminen ableiten : niedere Mono-, Di- oder Trialkylamine, in denen die Alkylgruppe bis zu 4 C-Atome besitzt, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Di- und Triäthylamin, Methyl- 
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   ;- (2-Hydroxyäthyl) -piperidin, ferner Pyridin.    



   Ausserdem seien die entsprechenden quartären Salze erwähnt, wie die Tetraalkyl- (z. B. Tetramethyl-), Alkylalkanol-   (z. B.   Methyltriäthanol-,   Triméthylmonoäthanol-)   und cyclischen Ammoni- 
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 auszeichnen. Grundsätzlich können alle Ammoniumsalze verwendet werden, die physiologisch verträglich sind. 



   Einige der aufgeführten Salze des Östronsulfats bzw. Östradiol-3-sulfats sind stabil, insbesondere einige der quartären Ammoniumsalze. Bei Verwendung anderer Salze, besonders der Natriumsalze, ist es dagegen empfehlenswert, dieselben in der Zubereitung nach der Erfindung zu stabilisieren. Dabei kommen als Stabilisatoren Basen und basisch reagierende Salze in Frage, die natürlich selbst physiologisch verträglich sein müssen. 



   Als derartige Stabilisatoren seien beispielsweise   genannt : Diäthanolamin, N-Methylglucosamin,   Natriumcitrat sowie für derartige Zwecke verwendete Puffergemische, z. B. "Sörensen-Puffer" (ein Gemisch aus Dinatriumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat). Die Stabilisierung der in der Zubereitung nach der Erfindung verwendeten Salze wird zweckmässig vor der Verarbeitung zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen vorgenommen. 



   In manchen Fällen, insbesondere wenn man flüssige Stabilisatoren verwendet, empfiehlt es sich, zusätzlich Trägerstoffe einzusetzen. Ein geeigneter Trägerstoff ist vor allem fein verteilte Kieselsäure. 



  Magnesiumoxyd dient sowohl als Stabilisator als auch als Trägerstoff. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen, die neben den Salzen des Östronsulfats und des Östradiol-3-sulfats feste und/oder flüssige Arzneimittelträger enthalten, können in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. 



   Zu ihrer Herstellung kommen als Trägersubstanzen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. 



   Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragées, Sirupe und Säfte, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Zusatzstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-,   Geschmacks- und/oder   Aromastoffen versetzt sind. 
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 bis   5%,   Injektionslösungen 0, 05 bis   Ilo   des Salzgemisches. 



   Die Zubereitungen werden vorzugsweise in Einzeldosierungen verabfolgt, die insgesamt zwischen 0, 1 und 10 mg an Salzen des Östronsulfats bzw. Östradiol-3-sulfats enthalten. 



   Zusätzlich zu diesen Estersalzen können in den Zubereitungen weitere Wirkstoffe enthalten sein, insbesondere Steroide, z. B. weitere Östrogene, Androgene, Gestagene, ferner Vitamine, tranquillierende Stoffe. Als Gestagen wird bevorzugt das Chlormadinonacetat   (6-chlor-6-dehydro-17cx-acetoxy-   progesteron) verwendet ; die Einzeldosierungen der erfindungsgemäss herstellbaren Zubereitungen können etwa zwischen 0,5 und 10 mg dieses Stoffes enthalten. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitungen können immer dann eingesetzt werden, wenn ein Mangel an östrogenen Hormonen im Körper behoben werden soll, oder wenn aus ändern Gründen die Zufuhr von Östrogenen erwünscht ist. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von klimakterischen Be- 

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 schwerden (Hitzewallung, nervöse Labilität, Depressionen) und von in diesem Zeitraum leicht auftretenden Sekundär-Erscheinungen, wie Osteoporose. Im Gegensatz zu einer Reihe von andern östrogenen Präparaten des Marktes stehen in den neuen Zubereitungen Präparate zur Verfügung, die einen genau definierten Wirkstoff gehalt besitzen. 



    Beispiel l ; Tabletten      10 g Östrogen-sulfat   (bestehend aus   62% Östronsulfat-Natriumsalz und 38% Östradiol-3-sulfat-Na-   triumsalz) werden in 100 ml Methanol und 10 ml Diäthanolamin gelöst. Die klare Lösung wird auf 20 g Aerosil gegeben und daraus das Methanol bei vermindertem Druck entfernt. Das anfallende Pulver wird zu Tabletten verarbeitet, derart, dass jede Tablette enthält : 
Pulver (hergestellt wie vorstehend) 4 mg (davon 1 mg Östrogen-sulfat) 
Lactose 70 mg 
Maisstärke 24 mg 
Magnesiumstearat 2 mg 
Beispiel 2 : Dragées
10 g   Östrogen-sulfat werden   in 100 ml Methanol und 10 ml Diäthanolamin gelöst. Die klare Lösung wird auf 10 mg Magnesiumoxyd gegeben und daraus das Methanol bei vermindertem Druck entfernt.

   Das anfallende Pulver wird zu Dragées verarbeitet, derart, dass jedes Dragée enthält : 
Pulver (hergestellt wie vorstehend) 3 mg (davon 1 mg Östrogen-sulfat) 
Lactose 80 mg   Kartoffelstärke 15   mg 
Talk 2 mg 
Drageedecke 150 mg   (= Gemisch   aus Zucker, Mais- stärke, Talk und Traganth)   Beispiel 3 : Ihjektionslösung    
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 1000 1 aufgefüllt und in 1   ml-Ampullen   abgefüllt. Jede Ampulle enthält 1 mg Wirkstoff. 



   Beispiel 4 : Tabletten
10 g Östrogen-sulfat werden mit 10 g Natriumcitrat in einer Kugelmühle vermischt, 20 g Aerosil zugegeben und wieder vermischt. Das erhaltene Pulver wird zu Tabletten verarbeitet, derart, dass jede Tablette enthält : 
Pulver (hergestellt wie vorstehend) 2 mg (davon 0,5 mg Östrogen-sulfat) 
Lactose 60 mg 
Weizenstärke 40 mg 
Maniok-Stärke 18 mg 
Magnesiumstearat 2 mg 
Talk 8 mg 
Beispiel 5 : Sirup
0,02 kg Östrogen-sulfat werden in 2   l   destilliertem Wasser gelöst, mit   0,   11 Phosphatpuffer (PH 8) versetzt, mit 7 kg Glycerin, 53 kg Rohrzucker,   0, 1   kg Konservierungsmittel (Gemisch aus p-Hydroxybenzoesäuremethylester und p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester) und 12   l   Äthanol gemischt und mit destilliertem Wasser auf 100   l   aufgefüllt.

   Eine Einzeldosis (5 ml) enthält 1 mg Wirkstoff. 



   An Stelle des angegebenen "Östrogen-sulfats" können auch andere Kombinationen, die mindestens 

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 je ein   physiologisch verträgliches   Salz des Östronsulfats und des Östradiol-3-sulfats enthalten, zu analogen oder ähnlichen pharmazeutischen Zubereitungsformen verarbeitet werden. 



   Beispiel 6 : Tabletten
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt :
Pulver (hergestellt wie in Beispiel   1)   2 mg (davon 0,5 mg Östrogen-sulfat)
Chlormadinonacetat 2 mg
Lactose 100 mg
Maisstärke 36 mg
Magnesiumstearat 2 mg fein verteilte
Kieselsäure 2 mg
Talk 6 mg.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass man je ein physiologisch verträgliches Salz, insbesondere Natrium-, Ammonium- und substituiertes Ammoniumsalz, des Östronsulfats und des Östradiol-3-sulfats im Verhältnis 50 : 50 bis 75 : 25, vorzugsweise 60 : 40 bis 65 : 35, z. B. 621o des Natriumsalzes von Östronsulfat und 380/0 des Natriumsalzes von Östradiol-3-sulfat, in Mengen von 0, 05 bis 951o der Zubereitung zusammen mit festen und/oder flüssigen Träger- und Zusatzstoffen verarbeitet.