DE1167340B - Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Pyrrolidinyl)-Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Pyrrolidinyl)-Steroiden

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DE1167340B
DE1167340B DES76286A DES0076286A DE1167340B DE 1167340 B DE1167340 B DE 1167340B DE S76286 A DES76286 A DE S76286A DE S0076286 A DES0076286 A DE S0076286A DE 1167340 B DE1167340 B DE 1167340B
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DE
Germany
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pyrrolidinyl
methyl
steroids
hydroxy
nortestosterone
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Pending
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DES76286A
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English (en)
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Bruno Camerino
Roberto Sciaky
Giovanni Sala
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmaceutici Italia SpA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/04
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
S 76286 IVb/12 ο
16. Oktober 1961
9. April 1964
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Pyrrolidinyl)-Steroiden und ist im besonderen auf die Darstellung von 17a-Methyl-2-androsten-3-(N-pyrrolidinyl> 17jß-ol-4-on (I), 17«-Methyl -19-nor-2- androsten - 3 - (N - pyrrolidinyl)-1 Iß- öl 5 4-on (II) und 17«-Methyl-19-nor-3,5-androstadien-3-(N-pyrrolidinyl)-17j8-ol (III) gerichtet.
Die Erfindung besteht darin, daß man nach einer bekannten Arbeitsweise (vgl. M. E. H e r r und al. J. Am. Chem. Soc. 75, 1953, S. 1918 und 5927 und J. L. J ο h η s ο η und al. J. Am. Soc. 78, 1956, S. 430) 4 - Hydroxy-17« - methyltestosteron (Γ), 4 - Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron (ΙΓ) bzw. 17a-Methyl-19-nortestosteron (Ul') mit Pyrrolidin in einem Alkohol mit geringer Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des verwendeten Alkohols, unter einer StickstofFatmosphäre umsetzt und die erhaltenen 3-(N-Pyrrolidinyl)-steroide aus der Reaktionsmischung isoliert, vorzugsweise durch Kristallisation nach Einengen der Reaktionslösung unter Vakuum.
Die erfindungsgemäß herstellbaren 3-(N-Pyrrolidinyl)-steroide eignen sich als anabolische Stoffe. Hinsichtlich dieser Wirkung sind sie bekannten Steroiden, die ebenfalls anabolische Wirksamkeit besitzen, beträchtlich überlegen. Dies geht aus der nachfolgenden tabellarischen Übersicht hervor, wenn man die dort angegebenen relativen therapeutischen Indizes vergleicht. Als Bezugssubstanz gilt das 17a-Methyltestosteron, dessen relativer therapeutischer Index gleich 1 ist.
Relative therapeutische Indizes
Steroid Relativer
therapeutischer
Index		 35
17«-Methyl-testosteron 1
4-Hydroxy-17a-methyltestosteron 5,14 40
17«-Methyl-2-androsten-3
(N-pyrrolidinyl)-17/?-ol-4-on (I)		 11,17
4- Hydroxy-17«-methyl-19-nortesto-
steron		 3,46 45
17a-Methyl-19-nor-2-androsten-
3-(N-pyrrolidinyl)-17jö-ol-
4-on (II)		 5,42
17«-Methyl-19-nortestosteron 3,17 50
17«-Methyl-19-nor-3,5-andro-
stadien-3-(N-pyrrolidinyl)-17ß-ol		 4,70
Verfahren zur Herstellung
von 3-(N-Pyrrolidinyl)-Steroiden
Anmelder:
Societä Farmaceutici Italia, Mailand (Italien)
Vertreter:
Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn.
J. Reitstötter und Dr.-Ing. W. Bunte,
Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5
Als Erfinder benannt:
Bruno Camerino,
Roberto Sciaky,
Giovanni SaIa, Mailand (Italien)
Beanspruchte Priorität:
Italien vom 20. Oktober 1960 (18 091),
vom 22. März 1961 (5Z46)
Die anabolischen und androgenen Wirkungen wurden an einer männlichen kastrierten Ratte von bis 40g nach der Methode von Hershberger et al (Proc. Soc. Exp. Biol. und Med. 83, 1953, S. 175) bestimmt. Die Gewichtszunahme des Muskels »levator ani« wurde als Ausdruck der anabolischen Wirkung betrachtet, während die Gewichtszunahme der Vorsteherdrüse als Ausdruck der androgenen Wirkung angesehen wurde. Der therapeutische Index (Th. I.) wurde nach dem folgenden Verhältnis errechnet:
409 558/456
Th. I. = -
Gewicht des »levator ani« an der behandelten Ratte
— Gewicht des »levator ani« an der kontrollierten Ratte Gewicht der Vorsteherdrüse an der behandelten Ratte
- Gewicht der Vorsteherdrüse an der kontrollierten Ratte
Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte, die man als weißes mikrokristallines Pulver erhält, weisen eine oral günstige anabolische Wirkung auf; sie besitzen keine androgene Wirksamkeit und lösen keine unerwünschten Effekte aus.
Da ihr therapeutischer Index besonders hoch und darauffolgend ihre androgene Wirkung sehr niedrig ist, können sie in der Therapie, besonders in der Kinderheilkunde und in der Frauenheilkunde, vorteilhaft benutzt werden, falls es nötig ist, den proteinischen Anabolismus anzuregen oder den allgemeinen Zustand zu verbessern oder die Körpergewichtszunahme zu begünstigen, ohne daß die bekannten, durch lang dauernde Verabreichung von androgenen Steroiden verursachten Nachteile auftreten (androgene Wirksamkeit und Nebeneffekte im allgemeinen).
Insbesondere betrifft das Indikationsgebiet die innere Medizin (Magersucht, Erschöpfung, Unterernährung, Rekonvaleszenz, Osteoporose usw.), die Kinderheilkunde (Unterentwicklung, zurückgebliebenes Wachstum, frühreif geborenes Kind usw.), die Chirurgie (Heilung von traumatischen und pathologischen Frakturen, Nebentherapie von neoplastischen Formen usw.) und die Frauenheilkunde (Hyperovarismus, Hyperfolliculinie, hämorrhagische Metropathie* Dysmenorrhöe, Endometriosis usw.).
Die für Menschen ratsame Dosis beträgt 20 bis 40 mg pro Tag des aktiven Produktes für Erwachsene und 0,1 bis 0 mg/Tag pro Kilogramm Körpergewicht für Kinder.
Die Zusammensetzungen, in denen man die Verfahrensprodukte zur Therapie anwenden kann, enthalten eines der drei erfindungsgemäß herstellbaren Produkte mit einer bedeutenden Menge von pharmazeutischem, entweder flüssigem oder festem Träger. Die Zusammensetzungen können als Elixir, feine Verteilungen in einer Lösung, Tabletten, Pillen, Kapseln und anderen für die orale Verabreichung besonders geeigneten Formen hergestellt werden.
Die gegebenenfalls anwesenden Füllstoffe können Stärke, Laktose, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Pektin oder andere gewöhnlich zu diesem Zweck angewandte sein. Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte können auch ohne Füllstoffe verabreicht werden, z. B. in üblichen Kapseln oder in Gelatinekapseln. Der Prozentsatz des aktiven Bestandteils kann gemäß der besonderen pharmazeutischen Form schwanken; Zubereitungen enthalten wenigstens 1 % und vorzugsweise 5 bis 50 % des erfindungsgemäß herstellbaren Produktes. Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Tabletten, die 5 bis 50 mg des aktiven Steroids enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
5 g 4-Hydroxy-17a-methy!testosteron werden in 200 cm3 Methanol gelöst und 3 Stunden unter Stickstoffatomosphäre in Anwesenheit von 6 cm3 Pyrrolidin am Rückfluß gekocht.
Dann dampft man die Lösung unter Vakuum auf ein geringes Volumen ein. Man filtriert die gebildeten Kristalle, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 4,5 g 17A-MethyI-2-androsten-3-(N-pyr~ rolidinyI)-17|S-ol-4-on(I), das bei 194 bis 196 0C (Zersetzung) schmilzt.
Weitere Kennzahlen:
[*]? = +14 ± 20C (r = I °/o in CHCI3)
*S£iOH = 310 Γημ (e = 2410).
Beispiel 2
0,5 g 4-Hydroxy-17*-methyl-19-nortestosteron werden 2 Stunden mit 0,7 cm3 Pyrrolidin in 20 cm8 Methanol unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht.
Dann wird die Lösung auf ein geringes Volumen unter Vakuum eingeengt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 440 mg 17«-Methyl-19-nor-2-androsten-3-(N-pyrrolidinyl)-17/3-ol-4-on(II), das bei 158 bis 1600C (Zersetzung) schmilzt.
Weitere Kennzahlen:
[«]? = +590C (c = 1 % in CHCl3)
= 218 πιμ (ε = 3350) und 314 ΐημ (ε = 2200)
Beispiel 3
0,5 g 17 χ- Methyl-19 -nortestosteron werden in 2,5 cm3Methanol gelöstund unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt; man fügt 0,2 cm3 Pyrrolidin hinzu und erhitzt weitere 2 Minuten, immer unter Stickstoffatmosphäre; man kühlt die Lösung ab und unterbricht die Stickstoffzufuhr. Durch Reiben kristallisiert das Produkt in kleinen Nadeln, das abfiltriert una mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen wird. Es wird unter Vakuum und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 17«-Methyl-19-nor-3,5-androstadien-3-(N-pyrroIidinyl)-17jS-ol(III).
Das reine Produkt hat folgende Kennzahlen:
[cc]? = -205°C ± 2 (c = 1 % in Dioxan)
^Äthanol 95* = 278 Γημ (ε = 18500).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Pyrrolidinyl)-steroiden, nämlich 17A-Methyl-2-androsten-3-(N-Pyrrolidinyl)-17/?-ol-4-on (I), 17*-Methyl-19-nor-2-androsten-3-(N'-Pyrrolidinyl)-17/S-ol-4-on(II) und 17*-Methyl-19-nor-3,5-androstadien-3-(N-Pyrrolidinyl)-l 7/S-dl (III), dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxy-17«-methyltestosteron (V), 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron (H')bzw. I7_\>Methyl-19-nortestosteron (III') mit Pyrrolidin in einem Alkohol mit geringer Anzahl von Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des verwendeten Alkohols, unter einer Stickstoffatmosphäre in bekannter Weise umsetzt und die erhaltenen 3-(N-Pyrrolidinyl)-steroide aus der Reaktionsmischung isoliert, vorzugsweise durch Kristallisation nach Einengen der Reaktionslösung unter Vakuum.
DES76286A 1960-10-20 1961-10-16 Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Pyrrolidinyl)-Steroiden Pending DE1167340B (de)

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