DE69228777T2

DE69228777T2 - Zur Beeinflussung des retikuloendothelialen Systems geeignetes Arzneimittel

Info

Publication number: DE69228777T2
Application number: DE69228777T
Authority: DE
Inventors: Juzsef Beres Jun.; Jozsef Beres
Original assignee: Beres Export-Import RT
Current assignee: Beres Export-Import RT
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1999-10-21
Anticipated expiration: 2012-07-25
Also published as: BG61250B1; HUT61475A; YU48243B; FI923364A0; CA2074639A1; HRP920192B1; KR100234855B1; PL169684B1; JP2673852B2; PL295352A1; RU2093160C1; US5405620A; YU81092A; JPH06227992A; SI9200155A; RO109505B1; SK278944B6; EP0524633B1; CZ281672B6; HU207799B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Komposition, die zur Beeinflussung des reticuloendothelischen Systems, zur Behandlung von Mucoviscidose und chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, geeignet ist, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der ungarischen Patentschrift Nr. 176 202 und in der britischen Patentschrift Nr. 2 022 998 ist eine pharmazeutische Komposition beschrieben, die zur Beeinflussung des reticuloendothelischen Systems (RES) geeignet ist. Dieses Gewebesystem baut sich aus unterschiedlichen Gewebetypen auf die an unterschiedlichen Stellen und Organen des menschlichen oder tierischen Körpers zu finden sind. Die erwähnte Komposition enthält
i) ein Gemisch pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Verbindungen von Bor, Fluor, Magnesium, Vanadium, Mangan, Eisen. Kobalt. Nickel, Kupfer, Zink und Molybdän, die miteinander oder mit den anderen Komponenten der Komposition keine Niederschläge bilden und in wäßrigem Medium einen neutralen oder sauren pH-Wert aufweisen,
ii) Glycin,
iii) Glycerin,
iv) L-(+)-Ascorbinsäure,
v) ein neutrales oder saures, wasserlösliches Salz von 2,4,3,7-Tetrahalogenfluorescein (nach der gegenwärtigen Nomenklatur: 2',4',5',7'-Terahalogenfluorescein),
vi) ein neutrales oder saures und wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz der Ethylendiamintetraessigsäure und
vii) Kaliumnatriumtartrat,
und das Gewichtsverhältnis der Borverbindung(en): Fluorverbindung(en): Magnesiumverbindung(en): Vanadiumverbindung(en): Manganverbindung(en): Eisenverbindung(en): Kobaltverbindung(en): Nickelverbindung(en): Kupferverbindung(en): Zinkverbindung(en): Molybdänverbindung(en): Glycin: Glycerin:
L-(+)-Ascorbinsäure: 2,4,5,7-Tetrahalogenfluoresceinsalz : Ethylendiamintetraessigsäuresalz: Kaliumnatriumtartrat beträgt 0,01-1 : 0,02-1 : 0,4-3 : 0,02-0,6 : 0,1-2 : 1-6 : 0,1-1 : 0,02-2 : 0,05-1 : 0,1-3 : 0,01-0,8 : 0,1-2 : 2-8 : 0,01-2 : 0,003-0,5 : 0,1-3 : 0,7- 10.
Die erwähnte Komposition wird hergestellt, indem man die Komponenten in einem wäßrigen Medium löst, mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en) vermischt und dann das auf diese Weise erhaltene Gemisch in an sich bekannter Weise zu pharmazeutischen Kompositionen formt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführung wird als Borverbindung Borsäure, als Fluorverbindung Natriumfluorid oder Vanadiumtrifluorid, als Magnesiumverbindung Magnesiumsulfat oder Magnesiumchlorid oder eines ihrer Hydrate, als Vanadiumverbindung Ammoniumvanadat oder Vanadiumtrifluorid, als Manganverbindung Mangansulfat oder Manganchlorid oder eines ihrer Hydrate, als Eisenverbindung Eisen(II)- oder Eisen(III)sulfat oder eines ihrer Hydrate, als Kobaltverbindung Kobaltchlorid oder Kobaltsulfat oder eines ihrer Hydrate, als Nickelverbindung Nickelchlorid oder Nickelsulfat oder eines ihrer Hydrate, als Kupferverbindung Kupfer(II)sulfat oder eines seiner Hydrate, als Zinkverbindung Zinksulfat oder eines seiner Hydrate und als Molybdänverbindung Ammoniummolybdat oder Natriummolybdat verwendet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführung wird als Tetrahalogenfluoresceinsalz das Dinatriumsalz des 2',4',5',7'-Tetrajodfluoresceins und als Ethylendiamintetraessigsäuresalz das Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure verwendet, und das wäßrige Medium wird mit destilliertem Wasser bereitet.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe war es, eine zur Behandlung von Mucoviscidose und chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, geeignete verbesserte pharmazeutische Komposition, die die vorteilhaften Eigenschaften der oben beschriebenen Komposition in verstärktem Maße zeigt, und ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung auszuarbeiten.
Überraschenderweise konnte dies durch die vorliegende Erfindung erreicht werden.
Die Erfindung berührt auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Aufgabe der Erfindung dadurch gelöst werden kann, daß man das 2',4',5',7'- Tetrahalogenfluoresceinsalz aus der oben beschriebenen Komposition wegläßt und statt dessen die Komposition durch Bernsteinsäure und L-(+)-Weinsäure ergänzt. Die auf diese Weise erhaltene Komposition ist zur Behandlung der oben genannten Schmerzsyndrome ausgezeichnet anwendbar.
Die Erfindung beruht weiterhin auf der überraschenden Erkenntnis, daß, wenn man die Komponenten in der beschriebenen Weise auswechselt, die Komposition die Wirkung von in der Therapie der mit Tumorkrankheiten einhergehenden Schmerzsyndrome angewendeten üblichen Schmerzmittel, zum Beispiel Morphin, potenziert, das heißt, Dosis und nachteilige Nebenwirkungen der herkömmlichen Schmerzmittel reduziert werden können, und außerdem die Toleranzschwelle günstig beeinflußt.
Die Erfindung beruht weiterhin auf der überraschenden Erkenntnis, daß die vorteilhaften Eigenschaften der in den oben genannten ungarischen und britischen Patentschriften beschriebenen Komposition praktisch unverändert bleiben, wenn man die untere Grenze der Gewichtsanteile einiger Komponenten reduziert.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine pharmazeutische Komposition mit einem pH von 1,9-4,0, die zur Beeinflussung des reticuloendothelischen Systems, zur Behandlung von Mucoviscidose und chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, geeignet ist, enthaltend
i) eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare, wasserlösliche Verbindungen von Bor, Fluor, Magnesium, Vanadium, Mangan, Eisen, Kobalt. Nickel, Kupfer, Zink und Molybdän, die miteinander oder mit den anderen Komponenten der Komposition keine Niederschläge bilden und in wäßrigem Medium einen neutralen oder sauren pH-Wert aufweisen,
ii) Glycin,
iii) Glycerin,
iv) L-(+)-Ascorbinsäure,
v) ein neutrales oder saures und wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz der Ethylendiamintetraessigsäure,
vi) Kaliumnatriumtamat,
vii) Bernsteinsäure und
viii) L-(+)-Weinsäure,
gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en).
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Komposition basiert - ebenso wie die in den oben erwähnten ungarischen und britischen Patentschriften beschriebene pharmazeutische Komposition - im wesentlichen auf Wasser, d. h. die Komponenten können in wäßrigem Medium vermischt und umgesetzt werden.
Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Komposition die Borverbindung(en) [i)]: Fluorverbindung(en) [i)]: Magnesiumverbindung(en) [i)]: Vanadiumverbindung(en) [i)]: Manganverbindung(en) [i)]: Eisenverbindung(en) [i)]: Kobaltverbindung(en) [i)]: Nickelverbindung(en) [i)]: Kupferverbindung(en) [i)]: Zinkverbindung(en) [i)]: Molybdänverbindung(en) [i)]: Glycin [ii)]: Glycerin [in [iii)]: L-(+)-Ascorbinsäure [iv)]: Ethylendiamintetraessigsäuresalz [v)}: Kaliumnatriumtartrat [vi)]: Bernsteinsäure [vii)]: L-(-)-Weinsäure [viii)] in einem Gewichtsverhältnis von 0,01-1 : 0,01-1 : 0,2-3 : 0,01-0,6 : 0,02-2 : 0,15-5 : 0,002-1 : 0,01-2 : 0,01-1 0,1-3 : 0,001-0,8 : 0,1-2 : 0,2-8 : 0,01-2 : 0,01-3 : 0,01-10 : 0,001-2 : 0,1-2.
Die Konzentration der Komponenten i) - viii) kann zwischen etwa 0,001 g/v- % und 10 g/v% (Gewicht pro Volumen) variieren.
Es ist weiterhin bevorzugt, daß die Komposition als Borverbindung [i)] Borsäure enthält.
Es ist ferner bevorzugt, daß sie als Fluorverbindung(en) [i)] Natriumfluorid und/oder Vanadiumtrifluorid enthält.
Darüber hinaus ist es bevorzugt, daß sie als Magnesiumverbindung(en) [i)] Magnesiumsulfat und/oder Magnesiumchlorid und/oder eines oder mehrere von deren Hydraten, insbesondere Magnesiumsulfat-heptahydrat, enthält.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß sie als Vanadiumverbindung(en) [i)] Ammoniumvanadat, insbesondere Ammoniummetavanadat (NH&sub4;VO&sub3;), und/oder Vanadiumtrifluorid enthält.
Ebenso ist es bevorzugt, daß sie als Manganverbindung(en) [i)] Mangansulfat und/oder Manganchlorid und/oder eines oder mehrere von deren Hydraten, insbesondere Mangansulfat-hydrat und/oder Manganchlorid-tetrahydrat, enthält.
Darüber hinaus ist es bevorzugt, daß sie als Eisenverbindung(en) [i)] Eisen(II)-sulfat und/oder Eisen(III)sulfat und/oder mehrere von deren Hydraten, insbesondere Eisen(II)sulfat-heptahydrat, enthält.
Es ist auch bevorzugt, daß sie als Kobaltverbindung(en) [i)] Kobaltchlorid und/oder Kobaltsulfat und/oder eines oder mehrere von deren Hydraten, insbesondere Kobalt-chlorid-hexahydrat und/oder Kobaltsulfat-heptahydrat, enthält.
Ferner ist es bevorzugt, daß sie als Nickelverbindung(en) [i)] Nickelchlorid und/oder Nickelsulfat und/oder eines oder mehrere von deren Hydraten, insbesondere Nickelsulfat-heptahydrat, enthält.
Ebenso ist es bevorzugt, daß sie als Kupferverbindung(en) [i)] Kupfersulfat oder eines oder mehrere seiner Hydrate, insbesondere Kupfer(II)sulfat-pentahydrat, enthält.
Ferner ist es bevorzugt, daß sie als Zinkverbindung(en) [i)] Zinksulfat und/oder eines seiner Hydrate, insbesondere Zinksulfat-heptahydrat, enthält.
Ebenso ist es bevorzugt, wenn sie als Molybdänverbindung(en) [i)] Ammoniummolybdat [(NH&sub4;)&sub6;Mo&sub7;O&sub2;&sub4; · 4H&sub2;O] und/oder Natriummolybdat [Na&sub2;MoO&sub4; · 2H&sub2;O] enthält.
Darüber hinaus ist es bevorzugt, wenn sie als Ethylendiamintetraessigsäuresalz [v)] das Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure und/oder eines seiner Hydrate, insbesondere das Dihydrat, enthält.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Komposition die Borverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,01-1,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition.
Es ist ebenso bevorzugt, daß sie die Fluorverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,01-1,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Ferner enthält sie die Magnesiumverbindung(en) bevorzugt in einer Menge von 0,2-3,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition.
Es ist ferner bevorzugt, daß sie die Vanadiumverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,001-0,6 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß sie die Manganverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,02-2,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Ebenso ist es bevorzugt, daß sie die Eisenverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,15-6,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Darüber hinaus ist es bevorzugt, daß sie die Kobaltverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,002-1,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Es ist ferner bevorzugt, daß sie die Nickelverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,01-2,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Ebenso ist es bevorzugt, daß sie die Kupferverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,01-1,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Darüber hinaus ist es bevorzugt, daß sie die Zinkverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,10-3,0 g/v-%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Es ist ferner bevorzugt, daß sie die Molybdänverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,001-0,8 g/v%, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komposition, enthält.
Die bevorzugten Konzentrationsbereiche der restlichen Komponenten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Komposition sind folgende:
Glycin [ii)] 0,10-2,0 g/v-%
Glycerin [iii)] 0,20-8,0 g/v-%
L-(+)-Ascorbinsäure [iv)] 0,01-2,0 g/v-%
Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz [v)] 0,01-3,0 g/v-%
Kaliumnatriumtartrat [vi)] 0,01-10,0 g/v-%
Bernsteinsäure [vii)] 0,01-2,0 g/v-%
L-(+)-Weinsäure [viii)] 0,01-2,0 g/v-%.
Die vorangegangenen und die folgenden Angaben beziehen sich auf Prozente in Gewicht/ Volumen-Einheiten, was so zu verstehen ist, daß die in Gramm ausgedrückte Menge der jeweiligen Komponente in 100 ml Lösung gelöst ist.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Komposition als Substanz(en) zur Einstellung des pH-Wertes der Komposition auf einen Wert zwischen 1,9 und 4,0 eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Säure(n) in der erforderlichen Menge. Bevorzugt dient für diesen Zweck eine zusätzliche Menge L-Ascorbinsäure. Alternativ dazu kann die Komposition als pharmazeutisch annehmbare Säure(n) Schwefelsäure und/oder Salzsäure enthalten. Insbesondere kann (können) die pharmazeutisch annehmbare(n) Säure(n) als 1 N Säurelösungen vorliegen.
Zusätzlich zu den oben aufgeführten Komponenten kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Komposition einen oder mehrere Lösungsvermittler, wie Ethanol, zum Beispiel 96 vol.-%igen Ethanol, Puffer zur Einstellung des gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren pH-Wertes, zum Beispiel Salzsäure und/oder Schwefelsäure und/oder herkömmliche pharmazeutische Träger, Verdünnungsmittel und/oder Zusätze enthalten.
Der als Lösungsvermittler verwendete Ethanol ist bevorzugt in eines Menge von 0,05-10,0 g/v-% enthalten, während die bevorzugte Menge der pharmazeutisch annehmbaren Säure zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung zwischen 0,0 g/v-% und 1,0 g/v-% liegt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist ein Produkt vorgesehen, welches die erfindungsgemäße Komposition und zusätzlich L-(+)-Ascorbinsäure enthält und als kombiniertes Präparat in der Therapie von Muscoviscidose und chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, allein oder parallel angewendet werden kann. Der zusätzliche Gehalt an L-(+ )-Ascorbinsäure beträgt auf 1-3 ml Komposition gerechnet vorzugsweise 100-300 mg.
Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist ein Produkt vorgesehen, das eine erfindungsgemäße Komposition oder ein erfindungsgemäßes Produkt und eine oder mehrere bekannte schmerzstillende und/oder narkotische Substanz(en), insbesondere Morphin, und/oder Kompositionen enthält und als kombiniertes Präparat in der Therapie von chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, allein oder parallel angewendet werden kann. Bevorzugt beträgt der Gehalt an bekannten schmerzstillenden und/oder narkotischen Substanzen und/oder Kompositionen weniger als der üblicherweise angewendete, insbesondere etwa bis zu dessen Hälfte.
Ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komposition oder des erfindungsgemäßen Produktes. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Substanzen i) bis viii) in wäßrigem Medium miteinander umsetzt und die auf diese Weise erhaltene Lösung gewünschtenfalls mit einer zusätzlichen Menge an L(+)-Ascorbinsäure und/oder mit einer oder mehreren schmerzstillenden und/oder narkotischen Substanz(en) und/oder Komposition(en) und/oder mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger(n), Verdünnungsmittel(n) und/oder Zusatzstoff(en) vermischt und zu einer pharmazeutischen Komposition formuliert.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Komposition kann aus unterschiedlichen Komplexen hergestellt werden, die, wenn sie in wäßriger Lösung zusammengegeben werden, miteinander kompliziertere Komplexe bilden, während sie ihren wasserlöslichen Charakter behalten. Unter dem Terminus "kompliziertere Komplexe" ist zu verstehen, daß beim Vermischen der Komplexuntergruppen entsprechend den Komplexstabilitätskonstanten und den Molverhältnissen der jeweiligen Liganden und komplexbildenden Elemente (der Metallionen) Redoxreaktionen und Ligandentauschreaktionen ablaufen können. Auf dieser Grundlage können nach Einstellung des Gleichgewichtes Komplexe mit gemischten Liganden vorliegen, die eben wegen der komplizierten Verhältnisse mit dem Ausdruck "kompliziertere Komplexe" bezeichnet wurden.
Die erfindungsgemäße Komposition kann in für die orale, rektale oder vaginale Applikation geeigneten Formen vorliegen. Ein Beispiel für eine oral anwendbare Form sind Tropfen, ein Beispiel für eine rektal anwendbare Form sind Suppositorien, und ein Beispiel für eine intravaginal anwendbare Form sind Pessarien.
Bei Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Komposition in Form von Tropfen zur Behandlung von Mucoviscidose und chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, beträgt die Tagesdosis vorzugsweise 5-500 Tropfen, insbesondere 50-150 Tropfen.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene wäßrige Lösung kann aufkonzentriert und das Konzentrat zur Herstellung von Suppositorien oder Pessarien in eine Suppositorienmasse eingearbeitet werden. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Komposition zur rektalen oder vaginalen Anwendung wird bevorzugt hergestellt, indem man die wäßrige Lösung bis zu einer sirupösen Konsistenz eindampft und dann in der Suppositorienmasse absorbiert. Aus dieser Masse werden die Suppositorien oder Pessarien auf die in der pharmazeutischen Industrie übliche Weise hergestellt. Die Suppositorienmasse wird bevorzugt aus Kakaobutter, Carnaubawachs oder Gelatine hergestellt.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

100 l der pharmazeutischen Komposition werden wie folgt hergestellt.
1. Herstellung des Komplexbildners (Liganden)
a) 300 g Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsaiz [Seleeton B&sub2;] werden unter Erwärmen in 41 destilliertem Wasser gelöst.
b) 200 g Kaliumnatriumtartrat werden in 2 l destilliertem Wasser gelöst.
c) 230 g Glycin werden unter leichtem Erwärmen in 800 ml destilliertem Wasser gelöst, dann wird die Lösung mit der Lösung des Kupfersulfates und danach mit der des Zinksulfates, die unter 4.II beschrieben sind, versetzt.
2. 30 g L-(+)-Ascorbinsäure werden unter Schütteln in 500 ml destilliertem Wasser einer Temperatur von 50-60ºC gelöst.
3. Falls erforderlich, wird der pH-Wert mit L-(+)-Ascorbinsäure auf 1,94 eingestellt.
4. Herstellung der Komplexgruppen

Komplex I

In einen Erlenmeyerkolben von 1 l Volumen werden 200 ml Wasser, 20 g Natriumfluorid und 20 g Ammoniumvanadat gegeben. Nach dem Auflösen wird die Lösung in einen Rührbehälter von 100 l Volumen gegossen, in den vorher 50 l destilliertes Wasser eingefüllt worden waren.

Komplex II

100 g Kupfer(II)sulfat-pentahydrat werden in 500 ml destilliertem Wasser gelöst. In einem anderen Gefäß werden 500 g Zinksulfat-heptahydrat in 1 l destilliertem Wasser gelöst. Zu der gemäß 1.c) hergestellten Glycinlösung wird zuerst die Kupfersulfatlösung, danach die Zinksulfatlösung gegeben. Dabei entsteht eine blau-violette Lösung, die unter Rühren zu dem im Rührbehälter befindlichen Komplex I gegeben wird.

Komplex III

Zu 1 l der gemäß 1.a) hergestellten Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz [Selecton B&sub2;] werden
10 g CoCl&sub2; · 6H&sub2;O,
35 g (NH&sub4;)&sub6;Mo&sub7;O&sub2;&sub4; · 4H&sub2;O,
52 g NiSO&sub4; · 7H&sub2;O und
8 g NH&sub4;VO&sub3;
und 800 ml destilliertes Wasser gegeben, und die festen Komponenten werden unter Erwärmen gelöst. Die entstandene Lösung wird zu der im Rührbehälter befindlichen Lösung gegossen.
1000 g Eisen(II)sulfat-heptahydrat werden getrennt in 4 l destilliertem Wasser in Gegenwart von 2 l der gemäß 1.a) hergestellten Lösung des Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalzes [Selecton B2] gelöst, und die erhaltene Lösung wird ebenfalls in den Rührbehälter gegeben. Danach wird die verbliebene Lösung des Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalzes [Selecton B2] ebenfalls unter Rühren zugesetzt. Man erhält eine bläulichgrüne, trübe Lösung.

Komplex IV

410 g Magnesiumsulfat-heptahydrat und 50 g Bernsteinsäure werden unter leichtem Erwärmen in 2 l destilliertem Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Rühren zu der im Rührbehälter befindlichen Lösung gegeben.

Komplex V

94 g Mangansulfat-monohydrat und 50 g L-(+)-Weinsäure werden unter Erwärmen in 1 l destilliertem Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Rühren zu der im Rührbehälter befindlichen Lösung gegeben.

Komplex VI

60 g Borsäure und 600 g Glycerin (einer Konzentration von wenigstens 86,4 Gew.-%) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml destilliertem Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Rühren zu der im Rührbehälter befindlichen Lösung gegeben.

5. Herstellung der Komposition

Die gemäß 1.b) bereitete Kaliumnatriumtartratlösung und danach die gemäß 2 hergestellte Lösung der L-(+)-Ascorbinsäure werden unter Rühren zu der im Rührbehälter befindlichen Lösung gegeben. Das Volumen dieser Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 98 l aufgefüllt. Dann wird der pH-Wert der Lösung gemessen: er muß zwischen 1,9 und 4 liegen. Wenn der pH mehr als 4 beträgt, wird er durch Zusatz werterer L-Ascorbinsäure auf etwa 3,0 eingestellt. Schließlich wird das Volumen der Lösung auf 100 l ergänzt.
Die erhaltene Lösung läßt man 12-24 Stunden abstehen. In dieser Zeit klärt sich die Lösung, ihre Farbe ändert sich in gelblichgrün. Nach der Qualitätskontrolle kann die Lösung formuliert werden.
100 ml der auf diese Weise erhaltenen Lösung enthalten die folgenden Komponenten:

Beispiel 2

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß die Mengen der Ausgangsmaterialien so gewählt werden, daß 100 ml der fertigen Lösung die Komponenten, deren Formeln die gleichen wie in Beispiel 1 sind, in folgenden Mengen enthalten:
Ammoniumvanadat 0,068 g
Natriumfluorid 0,30 g
Glycin 1,94 g
Kupfer(II)sulfat 0,012 g
Zinksulfat 2,85 g
Ammoniummolybdat 0,020 g
Nickel(II)sulfat 0,070 g
Kobalt(II)chlorid 0,0021 g
Ethylendiamintetraessigsäuresalz (EDTA Na&sub2; · 2H&sub2;O) 0,20 g
L-(+)-Ascorbinsäure 0,40 g
Eisen(II)sulfat 0,153 g
Magnesiumsulfat 2,94 g
Bernsteinsäure 0,030 g
Mangan(II)sulfat 0,23 g
L-(+)-Weinsäure 1,94 g
Borsäure 0,30 g
Glycerin (87%) 7,92 g
Kaliumnatriumtamat 0,10 g

Beispiel 3

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß die Mengen der Ausgangsmaterialien so gewählt werden, daß 100 ml der fertigen Lösung die Komponenten, deren Formeln die gleichen wie in Beispiel 1 sind, in folgenden Mengen enthalten:
Ammoniumvanadat 0,576 g
Natriumfluorid 0,95 g
Glycin 0,50 g
Kupfer(U)sulfat 0,99 g
Zinksulfat 1,00 g
Ammoniummolybdat 0,768 g
Nickel(II)sulfat 1,92 g
Kobalt(I)chlorid 0,10 g
Ethylendiamintetraessigsäuresalz (EDTA Na&sub2; · 2H&sub2;O) 2,97 g
L-(+)-Ascorbinsäure 1,94 g
Eisen(II)sulfat 1,50 g
Magnesiumsulfat 0,60 g
Bernsteinsäure 1,98 g
Mangan(II)sulfat 1,96 g
L-(+)-Weinsäure 0,10 g
Borsäure 0,98 g
Glycerin (87%) 1,0 g
Kaliumnatriumtartrat 9,78 g

Beispiel 4

Man arbeitet auf die im Beispiel I beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß die Mengen der Ausgangsmaterialien so gewählt werden, daß 100 ml der fertigen Lösung die Komponenten, deren Formeln die gleichen wie in Beispiel 1 sind, in folgenden Mengen enthalten:
Ammoniumvanadat 0,0011 g
Natriumfluorid 0,012 g
Glycin 0,11 g
Kupfer(II)sulfat 0,50 g
Zinksulfat 0,11 g
Ammoniummolybdat 0,0011 g
Nickel(II)sulfat 0,012 g
Kobalt(II)chlorid 0,97 g
Ethylendiamintetraessigsäuresalz (EDTA Na&sub2; · 2H&sub2;O) 0,011 g
L-(+)-Ascorbinsäure 0,012 g
Eisen(II)sulfat 5,76 g
Magnesiumsulfat 0,206 g
Bernsteinsäure 0,011 g
Mangan(II)sulfat 0,021 g
L-(+)-Weinsäure 0,011 g
Borsäure 0,011 g
Glycerin (87%) 0,21 g
Kaliumnatriumtartrat 0,012 g
Im folgenden werden die Ergebnisse der Tests und Untersuchungen, die zur Bestimmung der pharmazeutischen Aktivität der erfindungsgemäßen Komposition vorgenommen wurden, ausführlich beschrieben.
Die Tests und Untersuchungen wurden an verschiedenen Institutionen unter ärztlicher Kontrolle vorgenommen.
Die in die Tests einbezogenen Patienten waren Männer und Frauen unterschiedlichen Alters. Sie erhielten die erfindungsgemäße Komposition in Lösungsform (1 ml entspricht etwa 18 Tropfen). Die die erfindungsgemäße Komposition enthaltenden Tropfen wurden in Tee oder einem Erfrischungsgetränk verabreicht. Zusätzlich zu den Tropfen erhielten die Patienten in Form von Tabletten oder einer wäßrigen Lösung täglich 100-300 mg Ascorbinsäure, abhängend von der Anzahl der eingenommenen Tropfen. Auch den an Säureüberschuß leidenden Patienten wurde gegebenenfalls Säure verabreicht.

A) Untersuchung der schmerztötenden Wirkung im Falle von chronischen Schmerzen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen

Methode: random, doppelblind, mit Placebo-Kontrolle
Ort der Untersuchung: Orthopädische Klinik der Medizinischen Universität Semmelweis in Budapest.
Die Kornposition gemäß Beispiel 1 wurde erwachsenen Patienten in folgenden Dosen verabreicht:
- die Patienten von mehr als 70 kg Körpergewicht erhielten in der ersten Woche 3 · 20 Tropfen täglich, dann 2 Wochen lang 2 · 20 Tropfen und dann - abhängend von der Besserung - 2 · 10 oder 1 · 10 Tropfen täglich für weitere 2 Wochen,
- die Patienten mit einem Körpergewicht von unter 70 kg erhielten eine Woche lang täglich 2 · 20 Tropfen, dann 2 Wochen lang 2 · 20 Tropfen und dann - abhängend von der Besserung - täglich 1 · 10 Tropfen für eine oder zwei weitere Woche(n).
In den Test wurden 156 Patienten einbezogen, von denen 76 Patienten (Gruppe I) die wirksame Komposition und 86 Patienten (Gruppe II) ein Placebo verabreicht wurde. In der Gruppe I wurde bei 57 Patienten (75%) und in der Gruppe II bei 26 Patienten (32,5%) eine Besserung beobachtet. In der Gruppe I blieb der Zustand von 19 Patienten (25%), in der Gruppe II von 54 Patienten (67,5%) unverändert.
Die Ergebnisse der Untersuchung sind, geordnet nach den spezifischen Leiden der Patienten, in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1

B) Untersuchung der schmerztötenden Wirkung im Falle von chronischen Schmerzsyndromen, die Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten

Methode: randomisiert, mit Morphin-Kontrolle.
Die Untersuchungen wurden in der Staatlichen Onkologischen Klinik in Budapest vorgenommen.
In die Untersuchung wurden 35 Patienten einbezogen, von denen 17 Patienten bei jeder Behandlung Morphin und pro kg Körpergewicht 1 Tropfen der Komposition gemäß Beispiel 2 erhielten (Gruppe I), während 18 Patienten nur mit Morphin behandelt wurden (Gruppe II). In der Gruppe I wurde die Morphindosis auf die Hälfte der den Patienten der Gruppe II verabreichten Dosis reduziert.
In der Gruppe I konnte völlige Schmerzfreiheit bei 12 Patienten (71%) erzielt werden, während dies in der mit der doppelten Dosis Morphin behandelten Gruppe II bei 11 Patienten (61%) der Fall war. Eine Linderung, wenn auch kein Aufhören der Schmerzen wurde in der Gruppe I bei 5 Patienten (29%) und in der Gruppe II bei 7 Patienten (39%) beobachtet.

C) Untersuchung der Änderung des klinischen Zustandes von an Mucoviscidose leidenden Kindern

Mucoviscidose ist eine angeborene Krankheit, die auf einen genetischen Defekt zurückzuführen ist und in unseren Tagen als unheilbar betrachtet wird. Sie manifestiert sich am auffälligsten darin, daß die Sekrete der Drüsen im Gegensatz zum Sekret normaler Drüsen hochviskos sind. Dadurch haften die von den Drüsen produzierten dicken Ausscheidungen an der Oberfläche der Lungen und Atemwege und überziehen diese mit einer schleimigen Membran, die nicht spontan abgehustet werden kann. Die sich ansammelnden Ausscheidungen und die darin befindlichen pathogenen Keime verursachen eine permanente Entzündung, die zur Zerstörung der Lungen führen kann. Im Verdauungstrakt ist die schwerste Folge ein unzureichender Enzymspiegel im Zwölffingerdarm, hervorgerufen durch das eingedickte Sekret der Bauchspeicheldrüse, was zu verminderter Verdauung und Verwertung der Nährstoffe führt. Als Folge davon haben die Patienten reichlichen, unverdauten Stuhlgang und leiden an chronischem Energiemangel.
Die lebenslange Behandlung konzentriert sich auf die Auflösung der dicken Ausscheidungen und den Ersatz der fehlenden Enzyme und Vitamine. Auch bei der sorgfältigsten Behandlung können jedoch nicht alle Mängel vollständig behoben werden. Darüber hinaus ist auch die Anfälligkeit für Infektionen höher.
Die Untersuchung wurde mit 40 Kindern begonnen, von denen 5 Kinder die Einnahme der erfindungsgemäßen Komposition aufgaben. Auf diese Weise beziehen sich die Resultate der Behandlung nur auf 35 Kinder. Das Alter der Kinder lag zwischen 3 und 18 Jahren.
Methode: Die Komposition gemäß Beispiel 3 wurde über sechs Monate in einer täglichen Dosis von 1 Tropfen pro kg Körpergewicht verabreicht.
Die Untersuchung fand im Kinderkrankenhaus 'Heim Pal' in Budapest statt.
Als Ergebnis der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Komposition besserte sich der Gesamtzustand der Gesundheit und physischen Aktivität eines signifikanten Teils der Kinder. Schulkinder konnten die schulischen Belastungen besser tolerieren. Ein großer Teil der Kinder hatte besseren Appetit und nahm als Folge davon an Körpergewicht zu.
Die Änderung des Eisen- und Zinkgehaltes im Blutserum der Patienten wurde gemessen, und es wurde gefunden, daß der Zink- und Eisenspiegel bei 32 Patienten (91%) beziehungsweise 18 Patienten (51%) angestiegen war, was mit hoher Wahrscheinlichkeit in der Besserung der Patienten eine signifikante Rolle spielt. Ein anderes positives Ergebnis war, daß auch der Ferritingehalt im Blutserum bei 25 Patienten (71%) angestiegen war.
Die Beobachtungen betreffend den klinischen Zustand der Patienten sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2
A = Das Merkmal war auch vorher schon vorteilhaft
B = Das Merkmal war vorher unvorteilhaft.
Die oben beschriebenen Untersuchungen beweisen eindeutig, daß die erfindungsgemäße Komposition in der Behandlung von Mucoviscidose und chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, sehr günstige klinische Ergebnisse gewährleisten.
Die Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Komposition hängt vom Zustand, dem Körpergewicht und der Krankheit des Patienten ab. Die Tagesdosis kann zwischen 5 und 500 Tropfen variieren, sie beträgt zweckmäßig 20-150 Tropfen und bevorzugt 40-80 Tropfen pro Tag.

Claims

1. Eine pharmazeutische Komposition mit einem pH von 1,9 bis 4,0, die fähig ist zur Beeinflussung des retikuloendothelischen Systems, zur Behandlung von Mucoviscidosis und chronischen Schmerzsyndromen, die von degenerativen lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Ursprungs begleiten, enthaltend

i) eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare, wasserlösliche Verbindungen von Bor, Fluor, Magnesium, Vanadium, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Zink und Molybden, wobei diese Verbindungen mit einander oder mit den anderen Komponenten der Komposition keinen Niederschlag bilden und in wässrigem Medium einen neutralen oder sauren pH aufweisen,

ii) Glycin,

iii) Glycerin.

iv) L-(+)-Ascorbinsäure,

v) ein neutrales oder saures und wasserlösliches, pharmazeutisch annehmbares Salz der Ethylendiamintetraessigsäure,

vi) Kalium-natrium-tartarat und

vii) Bernsteinsäure und

viii) L -(+)-Weinsteinsäure,

gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsmittel(n).

2. Eine Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Bolverbindung(en) [i)]: Fluorverbindung(en)] [i)]: Magnesiumverbindung(en) [i)]: Vanadiumverbindung(en) [i)]: Manganverbindung(en) [i)]: Bisenverbindung(en) [i)]: Kobaltverbindung(en) [i)]: Nickelverbindung(en) [i)]: Kupferverbindung(en) [i)]: Zinkverbindung(en) [i)]: Molybdenverbindung(en) [i)]: Glycin, [ii)]: Glycerin, [iii)]: L-(+)Ascorbinsäure [iv)]: Ethylendiamintetraessigsäure v)]: Kalium-natrium-tartarat (vi)]: Bernsteinsäure (vii)]: L-(+)-Weinsteinsäure (viii)]: in einem Gewichtsverhältnis von 0,01 bis 1 : 0,01 bis 1 : 0,2 bis 3 : 0,01 bis 0,6 : 0,02 bis 2 : 0,15 bis 6 : 0,02 bis 1 : 0,01 bis 2 : 0,01 bis 1 : 0,1 bis 3 : 0,001 bis 0,8 : 0, 1 bis 2 : 0,2 bis 3 : 0,01 bis 2 : 0,01 bis 2 : 0,01 bis 10 : 0,001 bis 2 : 0,1 bis 2 enthält.

3. Eine Komposition nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie Borsäure als Borverbindung [i)] enthält.

4. Eine Verbindung nach den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie Natriumfluorid und/oder Vanadiumtrifluorid als Fluorverbindung(en) [i)] enthält.

5. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie Magnesiumsulfat und/oder Magnesiumchlorid und/oder (ein) Hydrat(e) davon als Magnesiumverbindung(en) [i)] enthält.

6. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ammoniumvanadat und/oder Vanadiumtrifluorid als Vanadiumverbindung(en) [i)] enthält.

7. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mangansulfat und/oder Manganchlorid und/oder (ein) Hydrat(e) davon als Manganverbindung(en) [i)] enthält.

8. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Eisen(II)-sulfat und/oder Eisen(III)-sulfat und/oder (ein) Hydrat(e) davon als Eisenverbindung(en) [i)] enhält.

9. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie Kobaltchlorid und/oder Kobaltsulfat und/oder (ein) Hydrat(e) davon als Kobaltverbindung(en) [i)] enthält.

10. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie Nickelchlorid und/oder Nickelsulfat und/oder (ein) Hydrat(e) davon als Nickelverbindung(en) [i)] enthält.

11. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie Kupfer(II)-sulfat oder (ein) Hydrat(e) davon als Kupferverbindung(en) [i)] enthält.

12. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie Zinksulphat und/oder (ein) Hydrat(e) davon als Zinkverbindung(en) [i)] enthält.

13. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ammoniummolybdat und/oder Natriummolybdat als Molybdenverbindung(en) [i)] enthält.

14. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure und/oder (ein) Hydrat(e) davon als Ethylendiamintetraessigsäuresalz [v)] enthält.

15. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Substanz(en) für Einstellung des pH der Komposition auf 1,9 bis 4,0 eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Säure(n) in einer dafür nötigen Menge enthält.

16. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer zur oralen, rektalen oder vaginalen Verabreichung geeigneter Form vorliegt.

17. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Borverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

18. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Fluorverbindung(en) (i)] in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

19. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Magnesiumverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,2 bis 3,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

20. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vanadiumverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,001 bis 0,6 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

21. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Manganverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,02 bis 2,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

22. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Eisenverbindung(en) (i)] in einer Menge von 0,15 bis 6,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition enthält.

23. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Kobaltverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,002 bis 1,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

24. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Nickelverbindung(en) (i)] in einer Menge von 0,01 bis 2,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

25. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Kupferverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

26. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Zinkverbindung(en) (i)] in einer Menge von 0,10 bis 3,0 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

27. Eine Komposition nach den Patentansprüchen 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Molybdenverbindung(en) [i)] in einer Menge von 0,001 bis 0,8 Gewichts/Volumen%, berechnet auf das totale Volumen der Komposition, enthält.

28. Ein Produkt enthaltend eine Komposition gemäss den Patentansprüchen 1 bis 27 und zusätzlich L-(+)-Ascorbinsäure als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, separate oder nacheinanderfolgende Verwendung in der Therapie von Mucoviscidosis und chronischen Schmerzsyndromen, die von lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Urpsrungs begleiten.

29. Ein Produkt enthaltend eine Komposition gemäss den Patentansprüchen 1 bis 27 oder ein Produkt gemäss dem Patentanspruch 28 und eine oder mehrere analgesische und/oder narkotische Substanz(en) und/oder Komposition(en) als ein kombiniertes Präparat für die gleichzeitige, separate oder nacheinanderfolgende Verwendung in der Therapie von Mucoviscidosis und chronischen Schmerzsyndromen, die von lokomotorischen Krankheiten stammen oder Krankheiten tumorischen Urpsrungs begleiten.

30. Ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Komposition gemäss den Patentansprüchen 1 bis 27 oder das Produkt gemäss den Patentansprüchen 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen (i) bis (viii) in wässrigem Medium umgesetzt werden und danach gegebenenfalls die derart erhaltene Lösung mit einer zusätzlichen Menge von L-(+)-Ascorbinsäure und/oder einer oder mehreren analgesischen und/oder narkotischen Substanz(en) und/oder Komposition(en) und/oder mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en) vermischt und eine pharmazeutische Komposition gebildet wird.