SI9200155A

SI9200155A - Process for effecting the reticuloendothelial system, process for the production of a medical preparation for cronic pain-syndromes or mucoviscidosys cause by cancer or locomotor disorder

Info

Publication number: SI9200155A
Application number: SI19929200155A
Authority: SI
Inventors: Jozsef Beres; Jozsef Beres Jr.
Original assignee: Beres Export-Import Rt.
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1993-03-31
Also published as: YU81092A; RU2093160C1; SK278944B6; FI923364A0; DE69228777T2; HU912492D0; CA2074639C; BG61250B1; JP2673852B2; ATE178213T1; DE69228777D1; PL295352A1; HRP920192B1; CZ232692A3; FI923364A; EP0524633B1; HRP920192A2; KR100234855B1; US5312629A; CZ281672B6

Description

Farmacevtski sestavek, primeren za delovanje na retikuloendotelni sistem in za zdravljenje mukoviscidoze ter sindromov kronične bolečine, ki izhajajo iz degenerativnih lokomotornih bolezni ali spremljajo bolezni tumorskega izvora, postopek za njegovo pripravo in njegova uporaba

Predloženi izum se nanaša na farmacevtski sestavek, primeren za delovanje na retikuloendotelni sistem in za zdravljenje mukoviscidoze ter sindromov kronične bolečine, ki izhajajo iz degenerativnih lokomotornih bolezni ali spremljajo bolezni tumorskega izvora, postopek za njegovo pripravo in njegova uporaba.

V HU-PS št. 176,202 in GB-PS št. 2,022,998 je opisan farmacevtski sestavek, primeren za delovanje na retikuloendotelni sistem (RES), t.j. tkivni sistem, sestavljen iz različnih tipov tkiv, nameščen pri različnih anatomskih položajih ali organih človeškega ali živalskega organizma. Ta sestavek zajema

i) zmes farmacevtsko sprejemljivih, vodotopnih spojin bora, fluora, magnezija, vanadija, mangana, železa, kobalta, niklja, bakra, cinka in molibdena, ki se ne obarjajo druga z drugo ali z drugimi komponentami sestavka ter imajo nevtralen ali kisel pH v vodnem mediju;

ii) glicin;

iii) glicerol;

iv) L-(+)-askorbinsko kislino;

v) nevtralno ali kislo vodotopno sol 2,4,5,7-tetrahalofluoresceina (po predloženi nomeklaturi: 2’,4’,5’,7’-tetrahalofluorescein);

vi) nevtralno ali kislo in vodotopno, farmacevtsko sprejemljivo sol etilendiamintetraocetne kisline;

vii) kalijev natrijev tartrat;

ter je masno razmerje borova spojina : fluorova spojina : magnezijeva spojina : vanadijeva spojina : manganova spojina : železova spojina : kobaltova spojina : nikljeva spojina : bakrova spojina : cinkova spojina : molibdenova spojina : glicin : glicerol: L-(+)-askorbinska kislina: sol 2,4,5,7-tetrahalofluoresceina : sol etilendiamintetraocetne kisline : kalijev natrijev tartrat 0,01 -1: 0,02 - 1: 0,4 - 3: 0,02 - 0,6 : 0,1 - 2 :1 - 6 : 0,1 -1: 0,02 - 2 : 0,05 -1:1: 0,1 - 3 : 0,01 - 0,8 : 0,1 - 2 : 2 - 8 : 0,01 - 2 : 0,003 - 0,5 : 0,1 - 3 : 0,7 - 10.

Ta sestavek pripravijo z raztapljanjem komponent v vodnem mediju, njihovim mešanjem s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, razredčili in/ali vehikli, nato pa s pretvorbo tako dobljene zmesi v farmacevtski sestavek na znan način.

V skladu s prednostno izvedbo uporabimo borovo kislino kot borovo spojino; natrijev fluorid ali vanadijev trifluorid kot fluorovo spojino; magnezijev sulfat ali magnezijev klorid ali njun hidrat kot magnezijevo spojino; amonijev vanadat ali vanadijev trifluorid kot vanadijevo spojino; manganov sulfat ali manganov klorid ali njun hidrat kot manganovo spojino; železov(II) ali železov(III) sulfat ali njun hidrat kot železovo spojino; kobaltov klorid ali kobaltov sulfat ali njun hidrat kot kobaltovo spojino; nikljev klorid ali nikljev sulfat ali njun hidrat kot nikljevo spojino; bakrov(II) sulfat ali njegov hidrat kot bakrovo spojino; cinkov sulfat ali njegov hidrat kot cinkovo spojino; amonijev molibdenat ali natrijev molibdenat kot molibdenovo spojino.

V skladu z nadaljnjo prednostno izvedbo postopka uporabimo dinatrijevo sol 2’,4’,5’,7’-tetrajodofluoresceina kot sol tetrahalofluoresceina, dinatrijevo sol etilendiaminotetraocetne kisline uporabimo kot sol etilendiamintetraocetne kisline in za dopolnitev vodnega medija uporabimo destilirano vodo.

Cilj predloženega izuma je, da razvijemo farmacevtski sestavek, ki omogoča zdravljenje mukoviscidoze in sindromov kronične bolečine, ki spremljajo tumorske bolezni ali izhajajo iz degenerativnih lokomotornih motenj poleg ugodnih lastnosti zgoraj omenjenega sestavka.

Izum temelji na spoznanju, da gornji cilj lahko, dosežemo, če iz zgoraj omenjenega sestavka spustimo sol 2’,4’,5’,7’-tetrahalofluoresceina, dopolnimo pa ga z jantarno kislino in L-(+)-vinsko kislino. Tako dobljen sestavek je primeren za terapijo gornjih sindromov bolečine.

Izum temelji na nadaljnjem spoznanju, da s spremembo komponent sestavka na gornji način tako dobljeni sestavek okrepi učinek običajnih analgetikov, kot morfina, uporabljenih za zdravljenje sindromov kronične bolečine, ki spremljajo tumorske bolezni, to je lahko zmanjšamo količino in neugodne stranske učinke običajnih analgetikov, in ugodno vpliva na prag tolerance in stopnjo zasvojenosti.

Izum temelji na nadaljnjem spoznanju, da ostanejo ugodne lastnosti sestavka, opisane v gornjih HU in GB patentih, praktično nespremenjene, če se zmanjša spodnja meja masnega razmerja nekaterih komponent.

Tako se predloženi izum nanaša na farmacevtski sestavek, primeren za vplivanje na retikuloendotelni sistem ter za zdravljenje mukoviscidoze in sindromov kronične bolečine, ki izhajajo iz degenerativnih lokomotornih bolezni ali spremljajo bolezni tumorskega izvora.

Farmacevtski sestavek obsega

i) eno ali več farmacevtsko sprejemljivih, vodotopnih spojin bora, fluora, magnezija, vanadija, mangana, železa, kobalta, niklja, bakra, cinka in molibdena, ki se ne obarjajo druga z drugo ali z drugimi komponentami sestavka in imajo nevtralen ali kisel pH v vodnem mediju;

ii) glicin;

iii) glicerol;

iv) L-(+)-askorbinsko kislino;

v) jantarno kislino;

vii) kalijev natrijev tartrat;

viii) L-(+)-vinsko kislino, kjer je masno razmerje borova spojina : fluorova spojina : magnezijeva spojina : vanadijeva spojina : manganova spojina : železova spojina : kobaltova spojina : nikljeva spojina : bakrova spojina : cinkova spojina : molibdenova spojina : glicin : glicerol : L-(+)-askorbinska kislina : jantarna kislina : sol etilendiamintetraocetne kisline : kalijev natrijev tartrat: L-(+)-vinska kislina 0,01 -1: 0,01 -1 : 0,2 - 3 : 0,01 0,6 : 0,02 - 2 : 0,15 - 6 : 0,002 -1: 0,01: 2: 0#f-1: 0,1 - 3 : 0,001 - 0,8 : 0,1 - 2 : 0,2 - 8 : 0,01 - 2 : 0,001 - 2: 0,01 - 3 : 0,01 -10 :0,01 - 2.

Sestavek pripravimo z reakcijo gornjih komponent v vodnem mediju, nato s pretvorbo tako dobljene zmesi skupaj z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi razredčili in/ali vehikli v farmacevtski sestavek na znan način.

Farmacevtski sestavek v smislu izuma - podobno kot farmacevtski sestavek, opisan v zgoraj omenjenih HU in GB patentih - je v bistvu na osnovi vode, t.j. komponente lahko raztapljamo in mešamo v vodnem mediju.

Poleg zgoraj navedenih komponent lahko farmacevtski sestavek v smislu izuma obsega sredstvo za pospeševanje raztapljanja, prednostno etanol; pufre, primerne za naravnavo želenega, farmacevtsko sprejemljivega pH, prednostno klorovodikovo ali žveplovo kislino; običajne farmacevtske nosilce, razredčila in vehikle.

Če je topilo destilirana voda, potem lahko koncentracija komponent i) do viii) variira med okoli 0,001 do 10 % m/v.

Farmacevtski sestavek v smislu izuma lahko pripravimo iz različnih kompleksov, ki tvorijo skupaj bolj kompliciran kompleks, če jih združimo v vodni raztopini, vzdržujemo pa njihov vodotopni značaj. Dobljeno vodno raztopino lahko koncentriramo in koncentrat lahko absorbiramo v supozitorijski masi, da dobimo supozitorije ali pesarje.

V skladu s prednostno izvedbo obsega farmacevtski sestavek v smislu izuma borovo kislino kot borovo spojino (prednostno v količini 0,01 do 1,0 % m/v); natrijev fluorid ali vanadijev trifluorid kot fluorovo spojino (prednostno v količini 0,01 do 1,0 % m/v); magnezijev sulfat ali magnezijev klorid ali njun hidrat kot magnezijevo spojino (prednostno v količini 0,2 do 3,0 % m/v); amonijev vanadat ali vanadijev trifluorid kot vanadijevo spojino (prednostno v količini 0,001 do 0,6 % m/v); manganov sulfat hidrat ali manganov klorid tetrahidrat kot manganovo spojino (prednostno v količini

0,02 do 2,0 % m/v); železov(II) sulfat-heptahidrat ali železov(III) sulfat kot železovo spojino (prednostno v količini 0,15 do 6,0 % m/v); kobaltov klorid-heksahidrat ali kobaltov sulfat-heptahidrat kot kobaltovo spojino (prednostno v količini 0,002 do 1,0 % m/v); nikljev klorid ali nikljev sulfat-heptahidrat kot nikljevo spojino (prednostno v količini 0,01 do 2,0 % m/v); bakrov(II) sulfat ali njegov pentahidrat kot bakrovo spojino (prednostno v količini 0,01 do 1,0 % m/v); cinkov sulfat ali njegov heptahidrat kot cinkovo spojino (prednostno v količini 0,1 do 3,0 % m/v); amonijev molibdenat /(NH₄)₆Mo₇0₂₄.4 H₂O / ali natrijev molibdenat (Na^oO^h^O) kot molibdenovo spojino (prednostno v količini 0,001 do 0,8 % m/v).

Za prejšnje in sledeče podatke glede koncentracij v enotah % m/v je mišljeno, da količino posameznih komponent, izraženo v g, raztopimo v 100 ml raztopine.

Prednostna koncentracijska območja drugih komponent farmacevtskega sestavka v smislu izuma so, kot sledi:

glicin glicerol

L-(+)-askorbinska kislina jantarna kislina dinatrijeva sol etilendiamintetraocetne kisline kalijev natrijev tartrat L-(+)-vinska kislina

0,10 do 2,0 % m/v 0,20 do 8,0 % m/v 0,01 do 2,0 % m/v 0,01 do 2,0 % m/v

0,01 do 3,0 % m/v 0,01 do 10,0 % vnjv 0,01 do 2,0 % m/v

Prednostna količina etanola (primerno s koncentracijo 96 vol.%), uporabljenega kot sredstva za pospeševanje raztapljanja, je 0,05 do 10 % m/v), medtem ko je prednostna količina farmacevtsko sprejemljive kisline, prednostno klorovodikove ali žveplove kisline, uporabljena za naravnavo pH raztopine, 0,05 do 1,0 % m/v.

pH farmacevtskega sestavka v smislu izuma je prednostno 1,9 do 4,0. Za naravnavo pH prednostno uporabimo IN žveplovo kislino ali klorovodikovo kislino.

Farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma lahko dajemo oralno v obliki kapljic ali rektalno ali intravaginalno v obliki supozitorija ali pesarja.

Farmacevtski sestavek, primeren za rektalno ali vaginalno dajanje, prednostno pripravimo z uparjenjem vodne raztopine do konsistence sirupa, nato pa jo pustimo, da se absorbira v supozitorijski masi. Supozitorije ali pesarje pripravimo iz te mase na način, ki se običajno uporablja v farmacevtski industriji. Supozitorijsko maso prednostno pripravimo iz kakavovega masla, karnauba voska ali želatine.

Izum nadalje ilustrirajo naslednji neomejevalni primeri.

PRIMER 1

1001 farmacevtskega sestavka pripravimo, kot sledi.

1. Priprava kompleksimih sredstev (ligandov) ,

a) 300 g Selectona B₂ (natrijeva sol EDTA) raztopimo ob segrevanju v 41 destilirane vode.

b) 200 g kalijevega natrijevega tartrata raztopimo v 21 destilirane vode.

c) 50 g jantarne kisline in 410 g magnezijevega sulfata-heptahidrata raztopimo ob segrevanju v 21 destilirane vode.

d) 50 g L-(+)-vinske kisline in 94 g manganovega sulfata-monohidrata raztopimo v 1 1 destilirane vode.

e) 60 g borove kisline in 600 g glicerola (s koncentracijo vsaj 86,4 mas.%) raztopimo skupaj v prisotnosti 200 ml destilirane vode ob rahlem segrevanju.

f) 230 g glicina raztopimo v 800 ml destilirane vode ob rahlem segrevanju, nato raztopino dopolnimo z raztopino bakrovega sulfata in potem z raztopino cinkovega sulfata, kot je opisano pri 4.II.

2. 30 g L-(+/askorbinske kisline raztopimo v 500 ml destilirane vode s temperaturo 50 do 60 °C ob stresanju.

3. Po potrebi naravnamo pH na 1,9 do 4 z L-(+/askorbinsko kislino.

4. Priprava kompleksnih skupin

Kompleks I

V erlenmajerlico z volumnom 11 šaržiramo 200 ml vode, 20 g natrijevega fluorida in 20 g amonijevega vanadata. Po raztapljanju raztopino zlijemo v mešalni tank z volumnom 1001, kamor smo predhodno šaržirali 501 destilirane vode.

Kompleks II

100 g bakrovega(II) sulfata-pentahidrata raztopimo v 500 ml destilirane vode. V drugi buči raztopimo 500 g cinkovega sulfata-heptahidrata v 1 1 destilirane vode. H glicinski raztopini, pripravljeni po l.f), dodamo najprej raztopino bakrovega sulfata, nato raztopino cinkovega sulfata. Tako dobimo modrikasto-vijoličasto raztopino, ki jo zlijemo ob mešanju v kompleks I, ki je v tanku.

Kompleks III

K11 raztopine Selectona B₂, pripravljene po l.a), dodamo 10 g CoCl₂.6H₂O 35 g (ΝΗ^Μο^ΛΗ,Ο 52 g NiSO₄.7H₂O 8 gNH₄VO₃ in 800 ml destilirane vode in trdne komponente raztopimo ob segrevanju. Tako dobljeno raztopino zlijemo v raztopino v tanku.

1000 g železovega(II) sulfata-heptahidrata ločeno raztopimo v 4 1 destilirane vode v prisotnosti 2 1 raztopine Selectona B₂, pripravljenega po l.a), in tako dobljeno raztopino tudi zlijemo v tank, nato pa preostalo raztopino Selectona B₂ tudi dodamo ob mešanju. Tako dobimo modrikasto zeleno, motno raztopino.

Kompleks IV

410 g magnezijevega sulfata-heptahidrata in 50 g jantarne kisline raztopimo v 11 destilirane vode ob rahlem segrevanju, nato tako dobljeno raztopino zlijemo ob mešanju v raztopino, kije v tanku.

Kompleks V g manganovega sulfata-monohidrata in 50 g L-(+)-vinske kisline raztopimo v 500 ml destilirane vode ob segrevanju, nato tako dobljeno raztopino zlijemo ob mešanju v raztopino, ki je v tanku.

Kompleks VI g borove kisline in 600 g glicerola raztopimo v prisotnosti 200 ml destilirane vode ob rahlem segrevanju, nato tako dobljeno raztopino zlijemo v raztopino, ki je v tanku.

5. Priprava sestavka

Raztopino kalijevega natrijevega tartrata po l.b), nato raztopino L-(+)-askorbinske kisline po 2 zlijemo ob mešanju v raztopino, ki je v tanku. Volumen raztopine, ki je v tanku, dopolnimo na 98 1 z destilirano vodo. Nato merimo pH raztopine: mora biti med 1,9 in 4. Če je pH nad 4,0, ga naravnamo na okoli 3,0 z dodatkom nadaljnjih količin L-askorbinske kisline. Končno volumen raztopine dopolnimo na 1001.

Tako dobljeno raztopino pustimo stati 12 do 24 ur. V vmesnem času se raztopina zbistri in je rumenkasto zelene barve. Po kontroli kvalitete lahko raztopino formuliramo.

100 ml tako dobljene raztopine obsega naslednje komponente:

amonijev metavanadat	NH₄VO₃	0,028
natrijev fluorid	NaF	0,020
glicin	c₂h₅no₂	0,23
bakrov(II) sulfat	CuSO₄.5H₂O	0,10
cinkov sulfat	ZnSO^Hp	0,50
amonijev molibdat	(ΝΗ^Μο/νΗ,Ο	0,035
nikljev(II) sulfat	NiSO₄.7H₂O	0,052
kobaltov(II) klorid	CoCl^Kp	0,010
sol etilendiamintetraocetne
kisline (EDTA Na^F^O)	^CioH14N208^Na2-^2H20	0,30
L-(+)-askorbinska kislina		0,030
železov(II) sulfat	FeSO^l^O	1,0
magnezijev sulfat	MgSO₄.7FI₂O	0,41
jantarna kislina	c₄h₆o₄	0,050
manganov(II) sulfat	MiiSO₄.H₂O	0,094
L-(+)-vinska kislina	c₄h₆o₆	0,050
borova kislina	h₃bo₃	0,060
glicerol (87 %)	c₃h₈o₃	0,60
kalijev natrijev tartrat	C₄H₄O₆KNa.4H₂O	0,20

PRIMER 2

Delamo po enakem postopku kot v primeru 1, razen da izberemo količino izhodnih materialov na tak način, da 100 ml gotove raztopine obsega naslednje količine komponent:

amonijev metavanadat natrijev fluorid glicin bakrov(II) sulfat cinkov sulfat amonijev molibdat nikljev(II) sulfat kobaltov(II) klorid sol etilendiamintetraocetne kisline (EDTA Na₂.2H₂O) L-(+)-askorbinska kislina železov(II) sulfat magnezijev sulfat jantarna kislina manganov(II) sulfat L-(+)-vinska kislina borova kislina glicerol (87 %) kalijev natrijev tartrat

PRIMER 3

0,068 g 0,30 g

1.94 g 0,012 g 2,85 g 0,020 g 0,070 g 0,0021 g

0,20 g 0,40 g 0,153 g

2.94 g 0,030 g 0,23 g

1.94 g 0,30 g 7,92 g 0,10 g

Delamo po enakem postopku kot v primeru 1, razen da količino izhodnih materialov izberemo na tak način, da 100 ml gotove raztopine obsega naslednje količine komponent:

amonijev metavanadat	0,576	g
natrijev fluorid	0,95	g
glicin	0,50	g
bakrov(II) sulfat	0,99	g
cinkov sulfat	1,00	g

amonijev molibdat 0,768 g nikljev(II) sulfat 1,92 g kobaltov(II) klorid 0,10 g sol etilendiamintetraocetne kisline (EDTA Na₂.2H₂O) 2,97 g

L-(+)-askorbinska kislina 1,94 g železov(II) sulfat 1,50 g magnezijev sulfat 0,60 g jantarna kislina 1,98 g manganov(II) sulfat 1,96 g

L-(+)-vinska kislina 0,10 g borova kislina 0,98 g glicerol (87 %) 1,0 g kalijev natrijev tartrat 9,78 g

PRIMER 4

amonijev metavanadat	0,0011	g
natrijev fluorid	0,012	g
glicin	0,11	g
bakrov(II) sulfat	0,50	g
cinkov sulfat	0,11	g
amonijev molibdat	0,0011	g
nikljev(II) sulfat	0,012	g
kobaltov(II) klorid	0,97	g
sol etilendiamintetraocetne kisline
(EDTANa^HjO)	0,011	g
L-(+)-askorbinska kislina	0,012	g
železov(II) sulfat	5,76	g
magnezijev sulfat	0,206	g
jantarna kislina	0,011	g
manganov(II) sulfat	0,021	g
L-(+)-vinska kislina	0,011	g

borova kislina glicerol (87 %) kalijev natrijev tartrat

0,011 g 0,21 g 0,012 g

V nadaljevanju so podrobno opisani rezultati testov in preiskav, ki smo jih izvedli za določitev farmacevtske aktivnosti sestavka v smislu izuma.

Teste in preiskave smo izvajali v različnih inštitutih pod kontrolo zdravnika.

Pacienti, ki smo jih testirali, so bili moškega in ženskega spola različne starosti. Sestavek v smislu izuma so dobivali v obliki raztopine (1 ml ustreza okoli 18 kapljicam). Kapljice, ki so vsebovale sestavek, smo dajali s čajem ali z brezalkoholno pijačo. Poleg kapljic smo pacientom tudi dajali 100 do 300 mg askorbinske kisline dnevno v obliki tablet ali vodne raztopine glede na število prejetih kapljic. Pacientom s hiperaciditeto smo v danem primeru dajali tudi kislino.

A) Test analgetske aktivnosti v primeru kroničnih bolečin, ki izhajajo iz degenerativnih lokomotornih motenj

Metoda: naključna, dvojno slepa, s placebo kontrolo.

Kraj testa: Ortopedska klinika medicinske fakultete Semmehveis, Budimpešta.

Sestavek primera 1 smo dajali odraslim pacientom v naslednjih dozah:

pacienti s težo nad 70 kg so prejemali 3 x 20 kapljic dnevno 1 teden, nato 2 x 20 kapljic 2 tedna in - odvisno od izboljšanja - 2 x 10 ali 1 x 10 kapljic dnevno še 2 tedna, pacienti s težo pod 70 kg so prejemali 2 x 20 kapljic dnevno 1 teden, nato 2 x 20 kapljic 2 tedna in - odvisno od izboljšanja -1 x 10 kapljic dnevno še 1 ali 2 tedna.

Testirali smo 156 pacientov, od katerih je 76 pacientov (skupina I) prejelo dejanski sestavek, 86 pacientov (skupina II) pa je prejelo placebo. Izboljšanje smo opazili v skupini I pri 57 pacientih (75 %) in pri skupini II pri 26 pacientih (32,5 %). V skupinah I in II je stanje 19 (25 %) oz. 54 (67,5 %) pacientov ostalo konstantno.

Testni rezultati, klasificiram glede na specifične motnje pacientov, so zbrani v tabeli

I.

TABELA 1
Diagnoza	skupaj	Število pacientov izboljšano	(%)	nespremenjeno	(%)
Periarthritis humeroscapularis	5	5	(100)	0	(0)
Osteoporosis	8	7	(87,5)	1	(12,5)
Spondylosis dors. et lumb.	19	15	(79)	4	(21)
Arthrosis genus	12	9	(75)	3	(25)
Lumbago, lumboischialgia, stenosis canalis spinalis	3	2	(67)	1	(33)
drugo: arthrosis cubiti, arthrosis radiocarp., osteomyelitis, PcP, necr.cap.fem.	13	10	(77)	3	(23)

B) Testiranje analgetske aktivnosti v primeru sindromov kronične bolečine, ki spremljajo tumorske bolezni.

Metoda: naključna, z morfinsko kontrolo.

Teste smo izvajali v Državni onkološki kliniki, Budimpešta.

Testirali smo 35 pacientov, od katerih jih je 17 prejelo morfin in 1 kapljico sestavka primera 2, preračunano na 1 kg telesne teže, pri vsakem tretiranju (skupina I), medtem ko smo 18 pacientom dajali le morfin (skupina II). V skupini I smo dozo morfina zmanjšali na polovico doze, ki sojo prejeli pacienti v skupini II.

Popolno ublažitev bolečine smo lahko dosegli v primeru 12 pacientov (71 %) v skupini I, medtem ko smo lahko isti rezultat dosegli pri dajanju dvojnih morfinskih doz pri 11 (61 %) pacientih v skupini II. Zmanjšanje, vendar ne ublažitve, bolečine smo opazili v skupinah I oz. II v primeru 5 (29 %) oz. 7 (39 %) pacientov.

C) Preiskava sprememb kliničnega stanja otrok z mukoviscidozo

Mukoviscidoza je prirojena bolezen na osnovi genetske poškodbe in se smatra kot neozdravljiva bolezen celo sedaj. Njena najbolj vidna manifestacija je, da postane produkt žlez zelo viskozen v nasprotju s produktom normalnih žlez. Ker se gosti izločki žlez prilepijo na površino pljuč in respiratornih poti, ki so pokrite s sluznico, se ne morejo spontano izločati. Posledica akumuliranih izločkov in patogenov, ki so v njih, je stalno vnetje, ki lahko vodi do uničenja pljuč. V prebavnem traktu je najbolj resna posledica nezadosten encimski nivo v dvanajsterniku zaradi kondenziranega pankreatskega fluida, posledica pa je zmanjšana prebava in izraba hranilnih snovi. Rezultat tega je, da imajo pacienti obilno, neprebavljeno stolico in še vedno trpijo zaradi kroničnega pomanjkanja energije.

Doživljensko zdravljenje je usmerjeno na raztapljanje gostih izločkov in nadomestitev manjkajočih encimov in vitaminov. Vendar se ne da popolnoma nadomestiti vsega pomanjkanja celo pri najbolj skrbnem zdravljenju. Poleg tega je tudi višja občutljivost za infekcije.

Test smo začeli pri 40 otrocih z mukoviscidozo od katerih jih je 5 opustilo jemanje sestavka v smislu izuma. Tako se rezultati nanašajo na zdravljenje le 35 otrok. Starost otrok je variirala med 3 in 18 leti.

Metoda: Sestavek po primeru 3 smo dajali 6 mesecev v dnevni dozi 1 kapljica na kg telesne teže.

Test smo izvajali v otroški bolnici Heim Pal, Budimpešta.

Rezultat zdravljenja s sestavkom v smislu izuma je bil, da se je splošno zdravstveno stanje in fizična aktivnost znatnega dela otrok izboljšala. Šolski otroci so lahko bolje prenašali šolske napore. Apetit velikega dela otrok se je izboljšal, posledica pa je bila, da se je povečala njihova telesna teža.

Merili smo spremembo vsebnosti železa in cinka v krvnem serumu pacientov in ugotovili smo, da so se nivoji cinka in železa povečali v primeru 32 (91 %) oz. 18 (51 %) pacientih in so igrali z veliko verjetnostjo znatno vlogo pri izboljšanju stanja pacientov. Drug ugoden rezultat je bil, da se je tudi vsebnost feritina povečala v krvnem serumu 25 (71 %) pacientov. .

Opažanja v zvezi s kliničnim stanjem pacientov so zbrana v tabeli 2.

TABELA 2

	izboljšano; št. pacientov	%	nespremenjeno;
število pacientov	%
telesna teža	28	(80)	7	(20)
višina	30	(86)	5	(14)

	A	%	B	%
zdravstveno
stanje	27	(77)	5	(14)	3	(9)
fizična aktivnost	24	(69)	6	(17)	5	(14)
apetit	28	(80)	4	(H)	3	(9)
stolica	15	(43)	10	(54)	1	(3)

A = značilnost je bila ugodna tudi prej

B = značilnost je bila prej neugodna

Gornji testi nedvoumno dokazujejo, da sestavek v smislu izuma zagotavlja zelo ugodne klinične rezultate pri zdravljenju mukoviscidoze in sindromov kronične bolečine, ki izhajajo iz degenerativnih lokomotorskih bolezni ali spremljajo bolezni tumorskega izvora.

Doza farmacevtskega sestavka v smislu izuma je odvisna od stanja, telesne teže in bolezni pacienta. Dnevna doza lahko variira med 5 in 500 kapljicami in ugodno znaša 20 do 150 kapljic, prednostno 40 do 80 kapljic dnevno.

Claims

1. Farmacevtski sestavek, primeren za vplivanje na retikuloendotelni sistem ter za zdravljenje mukoviscidoze in sindromov kronične bolečine, ki izhajajo iz degenerativnih lokomotornih bolezni ali spremljajo bolezni tumorskega izvora, označen s tem, da obsega

ii) glicin;

iii) glicerol;

iv) L-(+)-askorbinsko kislino;

v) jantarno kislino;

vii) kalijev natrijev tar trat;

viii) L-(+)-vinsko kislino.

2. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega borovo spojino : fluorovo spojino : magnezijevo spojino : vanadijevo spojino : manganovo spojino : železovo spojino : kobaltovo spojino : nikljevo spojino : bakrovo spojino : cinkovo spojino : molibdenovo spojino : glicin : glicerol: L-(+)-askorbinsko kislino : jantarno kislino : sol etilendiamintetraocetne kisline : kalijev natrijev tartrat : L-(+)-vinsko kislino v masnem razmerju 0,01 -1: 0,01 - 1: 0,2 - 3 : 0,01 - 0,6 : 0,02 - 2 : 0,15 - 6 : 0,002 - 1 : 0,01 : 2 : 0,01 - 1 : 0,1 - 3 : 0,001 - 0,8 : 0,1 - 2 : 0,2 - 8 : 0,01 - 2 : 0,001 - 2 : 0,01 - 3 : 0,01 -10 : 0,01 - 2.

3. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje borovo kislino kot borovo spojino.

4. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje natrijev fluorid ali vanadijev trifluorid kot fluorovo spojino.

5. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje magnezijev sulfat ali magnezijev klorid ali njegov hidrat kot magnezijevo spojino.

6. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje amonijev vanadat ali vanadijev trifluorid kot vanadijevo spojino.

7. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje manganov sulfat-hidrat ali manganov klorid-tetrahidrat kot manganovo spojino.

8. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje železov(II) sulfat-heptahidrat ali železov(III) sulfat kot železovo spojino.

9. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje kobaltov klorid-heksahidrat ali kobaltov sulfat-heptahidrat kot kobaltovo spojino.

10. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje nikljev klorid ali nikljev sulfat-heptahidrat kot nikljevo spojino.

11. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje bakrov(II) sulfat ali njegov pentahidrat kot bakrovo spojino.

12. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje cinkov sulfat ali njegov heptahidrat kot cinkovo spojino.

13. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje amonijev molibdat ali natrijev molibdat kot molibdenovo spojino.

14. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje dinatrijev dihidrat etilendiamintetraocetne kisline kot sol etilendiamintetraocetne kisline.

15. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje farmacevtsko sprejemljivo kislino v taki količini, da naravna pH sestavka na 1,9 do 4,0.

16. Sestavek po zahtevku 15, označen s tem, da vsebuje žveplovo kislino ali klorovodikovo kislino kot farmacevtsko sprejemljivo kislino.

17. Sestavek po zahtevku 16, označen s tem, da vsebuje IN raztopine kisline, kot farmacevtsko sprejemljivo kislino.

18. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega farmacevtsko sprejemljivo sredstvo za pospeševanje raztapljanja.

19. Sestavek po zahtevku 18, označen s tem, da vsebuje etanol kot sredstvo za pospeševanje raztapljanja.

20. Sestavek po zahtevku 19, označen s tem, da vsebuje 96 vol.%-en etanol.

21. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da je pripravljen v obliki, primerni za oralno dajanje.

22. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da je pripravljen v obliki, primerni za rektalno ali vaginalno dajanje.

23. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega borovo spojino v količini od 0,01 do 1,0 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

24. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega fluorovo spojino v količini 0,01 do 1,0 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

25. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega magnezijevo spojino v količini 0,2 do 3,0 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

26. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega vanadijevo spojino v količini 0,001 do 0,6 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

27. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega manganovo spojino v količini 0,02 do 2,0 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

28. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega železovo spojino v količini 0,15 do 6,0 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

29. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega kobaltovo spojino v količini 0,002 do 1,0 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

30. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega nikljevo spojino v količini 0,01 do 2,0 % m/v glede na celoten volumen sestavka.

31. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega bakrovo spojino v količini 0,01 do 1,0 % τα/v glede na celoten volumen sestavka.

32. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega cinkovo spojino v količini 0,10 do 3,0 % τα/v glede na celoten volumen sestavka.

33. Sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da obsega molibdenovo spojino v količini 0,001 do 0,8 % τα/ν glede na celoten volumen sestavka.

34. Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka po zahtevku 1, označen s tem, da presnovimo

ii) glicin;

iii) glicerol;

iv) L-(+)-askorbinsko kislino;

v) jantarno kislino;

vii) kalijev natrijev tartrat;

viii) L-(+)-vinsko kislino v vodnem mediju, nato v danem primeru pomešamo tako dobljeno raztopino z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in/ali razredčili in tvorimo farmacevtski sestavek na znan način, kjer je masno razmerje borova spojina : fluorova spojina : magnezijeva spojina : vanadijeva spojina : manganova spojina : železova spojina :

kobaltova spojina : nikljeva spojina : bakrova spojina : cinkova spojina : molibdenova spojina : glicin : glicerol : L-(+/askorbinska kislina : jantarna kislina : sol etilendiamintetraocetne kisline : kalijev natrijev tartrat: L-(+/vinska kislina 0,01 -1: 0,01 - 1 : 0,2 - 3 : 0,01 - 0,6 : 0,02 - 2 : 0,15 - 6 : 0,002 - 1: 0,01: 2 : 0,01 - 1: 0,1 - 3 : 0,001 0,8 : 0,1 - 2 : 0,2 - 8: 0,01 - 2: 0,001 - 2 : 0,013 j 0,01 -10: 0,01 - 2.

Za

BEREŠ EXPORT-IMPORT RT.:

patentna pisarna

Ljubljana

22114-VII-92/LŽ

POVZETEK _v

Farmacevtski sestavek v smislu izuma obsega

ii) glicin;

iii) glicerol;

iv) L-(+)-askorbinsko kislino;

v) jantarno kislino;

vii) kalijev natrijev tartrat;

viii) L-(+)-vinsko kislino.

Sestavek lahko uporabimo za zdravljenje mukoviscidoze in sindromov kronične bolečine, ki izhajajo iz lokomotornih bolezni ali spremljajo bolezni tumorskega izvora.