JP2673852B2 - 細網内皮系作用薬並びに膵臓線維症及び慢性的疼痛の治療薬に適する製剤組成物、その調製法及び用途 - Google Patents

細網内皮系作用薬並びに膵臓線維症及び慢性的疼痛の治療薬に適する製剤組成物、その調製法及び用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細網内皮系に影響を及
ぼし、かつ膵臓線維症、及び変形性運動疾患に由来し、
又は腫瘍起源の疾患に付随する慢性的疼痛症状を治療す
るのに適する製剤組成物、並びにその調製法と用途に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ハンガリー国特許第176,202号明細書及
び英国特許第2,022,998号明細書は、細網内皮系(RES)、
すなわち人体又は動物体の異なる解剖学的位置又は器官
に存在し、異なる組織型で構成される組織系に影響を及
ぼすのに適した製剤組成物について記載している。前記
組成物は、(１) ホウ素、フッ素、マグネシウム、バナ
ジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛
及びモリブデンの、互いに若しくは前記組成物の他の成
分とともに沈澱を生じることがなく、かつ水性媒体中で
中性若しくは酸性のpHを示す製薬上許容され得る水溶性
化合物の混合物、(２) グリシン、(３) グリセリン、
(４) L-(+)-アスコルビン酸、(５) 2,4,5,7-テトラハ
ロフルオレセイン(現行命名法によれば2',4',5',7'-テ
トラハロフルオレセイン)の中性若しくは酸性かつ水溶
性の塩、(６) エチレンジアミン四酢酸の中性若しくは
酸性かつ水溶性の製薬上許容され得る塩、及び(７) 酒
石酸ナトリウムカリウムを含み、かつ、ホウ素化合物：
フッ素化合物：マグネシウム化合物：バナジウム化合
物：マンガン化合物：鉄化合物：コバルト化合物：ニッ
ケル化合物：銅化合物：亜鉛化合物：モリブデン化合
物：グリシン：グリセリン：L-(+)-アスコルビン酸：2,
4,5,7-テトラハロフルオレセイン塩：エチレンジアミン
四酢酸塩：酒石酸ナトリウムカリウムの重量比が、それ
ぞれ0.01〜１：0.02〜１：0.4〜３：0.02〜0.6：0.1〜
２：１〜６：0.1〜１：0.02〜２：0.05〜１：0.1〜３：
0.01〜0.8：0.1〜２：２〜８：0.01〜２：0.003〜0.5：
0.1〜３：0.7〜10である。
【０００３】前記組成物は、成分を水性媒体に溶解させ
る段階、これを製薬上許容され得る担体、希釈剤及び
(又は)賦形剤と混合する段階、次いで、こうして得られ
た混合物を、それ自体は公知である方法によって製剤組
成物へと転換する段階を経て調製される。
【０００４】好適な実施態様によれば、ホウ素化合物と
してはホウ酸が、フッ素化合物としてはフッ化ナトリウ
ム又は三フッ化バナジウムが、マグネシウム化合物とし
ては硫酸マグネシウム若しくは塩化マグネシウム、又は
それらの水和物が、バナジウム化合物としてはバナジン
酸アンモニウム又は三フッ化バナジウムが、マンガン化
合物としては硫酸マンガン若しくは塩化マンガン、又は
それらの水和物が、鉄化合物としては硫酸鉄(II)若しく
は硫酸鉄(III)、又はそれらの水和物が、コバルト化合
物としては塩化コバルト若しくは硫酸コバルト、又はそ
れらの水和物が、ニッケル化合物としては塩化ニッケル
若しくは硫酸ニッケル、又はそれらの水和物が、銅化合
物としては硫酸銅(II)又はその水和物が、亜鉛化合物と
しては硫酸亜鉛又はその水和物が、モリブデン化合物と
してはモリブデン酸アンモニウム又はモリブデン酸ナト
リウムが、それぞれ用いられる。
【０００５】この方法のもう一つの好適な実施態様によ
れば、テトラハロフルオレセイン塩として2',4',5',7'-
テトラヨードフルオレセイン二ナトリウム塩が、エチレ
ンジアミン四酢酸塩としてエチレンジアミン四酢酸の二
ナトリウム塩が、また水性媒体を形成させるには蒸留水
が、それぞれ用いられる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、膵臓
線維症、及び腫瘍性疾患に付随し、又は変形性運動障害
に由来する慢性的疼痛症状の治療を可能にする製剤組成
物を作成すること、また、上記の組成物の有利な特性を
提示することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記に特定し
た組成物から、2',4',5',7'-テトラハロフルオレセイン
塩を除外する一方で、コハク酸及びL-(+)-酒石酸をこれ
に追加するならば、上記の目的を達成することが可能で
あるとの認識に基づく。こうして得られた組成物は、上
記の疼痛症状の治療に適している。
【０００８】また本発明は、上記の方法で組成物の成分
を変えることによって得られた組成物は、腫瘍性疾患に
付随する慢性的疼痛症状の治療に用いられる慣用の鎮痛
剤、例えばモルヒネの薬効を増強する、すなわち、慣用
の鎮痛剤の量及び不都合な副作用を減殺することが可能
となり、耐容性の閾値及び常習性の度合に好都合に影響
を及ぼすとの認識にも基づく。
【０００９】さらに、本発明は、上記のハンガリー国及
び英国の特許明細書に記載の組成物の有利な特性は、特
定成分の重量比の下限を下げても、実際上不変のままで
あるとの認識にも基づく。
【００１０】本発明は、細網内皮系に影響を及ぼし、か
つ膵臓線維症及び、変形性運動疾患に由来し、又は腫瘍
起源の疾患に付随する慢性的疼痛症状を治療するのに適
した製剤組成物を提供する。
【００１１】前記製剤組成物は、(１) ホウ素、フッ
素、マグネシウム、バナジウム、マンガン、鉄、コバル
ト、ニッケル、銅、亜鉛及びモリブデンのうち１種類又
はそれ以上の、互いに若しくは前記組成物の他の成分と
ともに沈澱を生じることがなく、かつ水性媒体中で中性
若しくは酸性のpHを示す製薬上許容され得る水溶性化合
物と、(２) グリシンと、(３) グリセリンと、(４)
L-(+)-アスコルビン酸と、(５) コハク酸と、(６) エ
チレンジアミン四酢酸の中性若しくは酸性かつ水溶性の
製薬上許容され得る塩と、(７) 酒石酸ナトリウムカリ
ウムと、(８) L-(+)-酒石酸とを含み、ホウ素化合物：
フッ素化合物：マグネシウム化合物：バナジウム化合
物：マンガン化合物：鉄化合物：コバルト化合物：ニッ
ケル化合物：銅化合物：亜鉛化合物：モリブデン化合
物：グリシン：グリセリン：L-(+)-アスコルビン酸：コ
ハク酸：エチレンジアミン四酢酸塩：酒石酸ナトリウム
カリウム：L-(+)-酒石酸の重量比が、それぞれ0.01〜
１：0.01〜１：0.2〜３：0.01〜0.6：0.02〜２：0.15〜
６：0.002〜１：0.01〜２：0.01〜１：0.1〜３：0.001
〜0.8：0.1〜２：0.2〜８：0.01〜２：0.001〜２：0.01
〜３：0.01〜10：0.01〜２である
【００１２】前記組成物は、上記の成分を水性媒体に溶
解させる段階と、こうして得られた混合物を、１種類又
はそれ以上の製薬上許容され得る希釈剤及び(又は)賦形
剤とともに、それ自体は公知である方法によって製剤組
成物へと転換する段階を用いて調製される。
【００１３】本発明よる製剤組成物は、上記のハンガリ
ー国及び英国特許明細書に記載の製剤組成物と同様に、
実質的に水を基剤とし、成分を水性溶媒に溶解させ、か
つその中で混合することが可能である。
【００１４】上記に列挙した成分に加え、本発明の製剤
組成物は、溶解促進剤、好ましくはエタノールと、所望
の製薬上許容され得るpHに調整するのに適した緩衝剤、
好ましくは塩酸又は硫酸と、慣用の製薬担体、希釈剤及
び賦形剤とを含んでいる。
【００１５】溶媒が蒸留水である場合は、(１)〜(８)の
成分の濃度を、約0.001〜10重量／体積％の範囲内で変
化させることができる。
【００１６】本発明により提供される製剤組成物は、水
溶液中で組み合わせたときに、各々の水溶性を保ちつ
つ、より複雑な錯体を共同して形成する各種の錯体を用
いて調製することができる。得られた水溶液を濃縮して
もよく、濃縮物を座薬錬剤に吸収させて、座薬又はペッ
サリーを製造することも可能である。
【００１７】好適な実施態様によれば、本発明の製剤組
成物には、ホウ素化合物としてはホウ酸が(好ましくは
0.01〜1.0重量／体積％の量で)、フッ素化合物としては
フッ化ナトリウム又は三フッ化バナジウムが(好ましく
は0.01〜1.0重量／体積％の量で)、マグネシウム化合物
としては硫酸マグネシウム若しくは塩化マグネシウム、
又はそれらの水和物が(好ましくは0.2〜3.0重量／体積
％の量で)、バナジウム化合物としてはバナジン酸アン
モニウム又は三フッ化バナジウムが(好ましくは0.001〜
0.6重量／体積％の量で)、マンガン化合物としては硫酸
マンガン一水和物又は塩化マンガン四水和物が(好まし
くは0.02〜2.0重量／体積％の量で)、鉄化合物としては
硫酸鉄(II)七水和物又は硫酸鉄(III)が(好ましくは0.15
〜6.0重量／体積％の量で)、コバルト化合物としては塩
化コバルト六水和物又は硫酸コバルト七水和物が(好ま
しくは0.002〜1.0重量／体積％の量で)、ニッケル化合
物としては塩化ニッケル又は硫酸ニッケル七水和物が
(好ましくは0.01〜2.0重量／体積％の量で)、銅化合物
としては硫酸銅(II)又はその五水和物が(好ましくは0.0
1〜1.0重量／体積％の量で)、亜鉛化合物としては硫酸
亜鉛又はその七水和物が(好ましくは0.10〜3.0重量／体
積％の量で)、モリブデン化合物としてはモリブデン酸
アンモニウム[(NH4)6Mo7O24・4H2O]又はモリブデン酸ナ
トリウム(Na2Mo4・2H2O)が(好ましくは0.001〜0.8重量／
体積％の量で)それぞれ含まれる。
【００１８】重量／体積％を単位とする濃度に関する前
記及び下記のデータは、グラムで表された個々の成分量
を100mlの溶液に溶解させるものとして理解しなければ
ならない。
【００１９】本発明の製剤組成物のその他の成分の好適
な濃度範囲は、下記のとおりである。
【００２０】 グリシン 0.10〜 2.0重量／体積％ グリセリン 0.20〜 8.0重量／体積％ L-(+)-アスコルビン酸 0.01〜 2.0重量／体積％ コハク酸 0.01〜 2.0重量／体積％ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.01〜 3.0重量／体積％ 酒石酸ナトリウムカリウム 0.01〜10.0重量／体積％ L-(+)-酒石酸 0.01〜 2.0重量／体積％
【００２１】溶解促進剤として用いられるエタノール(9
6体積％の濃度のものが適当)の好適な量は、0.05〜10.0
重量／体積％であり、溶液のpHを調整するために用いら
れる製薬上許容され得る酸、好ましくは塩酸又は硫酸の
好適な量は、0.05〜1.0重量／体積％である。
【００２２】本発明の製剤組成物のpHは、好ましくは1.
9〜4.0である。pHを調整するには、１規定の硫酸又は塩
酸を用いるのが好適である。
【００２３】本発明の製剤組成物は、点滴剤の形で経口
的に投与することも、あるいは座薬又はペッサリーの形
で直腸又は膣内に投与することも可能である。
【００２４】直腸又は膣内投与に適した製剤組成物は、
水溶液をシロップ状に粘稠となるまで蒸発させ、座薬錬
剤に吸収させることによって調製するのが好適である。
製薬業界に慣用的に用いられる方法によって、この錬剤
から、座薬又はペッサリーを製造しうる。座薬錬剤は、
ココアバター、カルナウバろう、又はゼラチンから製造
するのが好適である。
【００２５】
【実施例】以下、制約を意図しない実施例を用いて、本
発明を更に説明する。
【００２６】実施例１ 下記のようにして、100ｌの製剤組成物を調製する。
【００２７】１．錯化剤(配位子)の製造 (ａ) セレクトン(Selecton)Ｂ2(EDTA二ナトリウム塩)3
00ｇを加熱しつつ蒸留水４ｌに溶解させる。 (ｂ) 酒石酸ナトリウムカリウム200ｇを２ｌの蒸留水
に溶解させる。 (ｃ) コハク酸50ｇ及び硫酸マグネシウム七水和物410
ｇを加熱しつつ蒸留水２ｌに溶解させる。 (ｄ) L-(+)-酒石酸50ｇ及び硫酸マンガン一水和物94ｇ
を蒸留水１ｌに溶解させる。 (ｅ) ホウ酸60ｇ及びグリセリン(少なくとも86.4重量
％の濃度のもの)600ｇを蒸留水200mlの存在下で僅かに
加熱しつつ、同時に溶解させる。 (ｆ) グリシン230ｇを蒸留水800mlに僅かに加熱しつつ
溶解させ、次いで、下記第４項の錯体IIの説明に記載の
硫酸銅溶液、次いで同じく硫酸亜鉛溶液を、この溶液に
追加する。
【００２８】２．L-(+)-アスコルビン酸30ｇを、50〜60
℃の温度の蒸留水500mlに攪拌しつつ溶解させる。
【００２９】３．必要な場合、L-(+)-アスコルビン酸を
用いてpHを1.9〜４に調整する。
【００３０】４．錯体群の調製 錯体Ｉ：容積１ｌのエーレンマイヤーフラスコに、水20
0ml、フッ化ナトリウム20ｇ及びバナジン酸アンモニウ
ム20ｇを仕込む。溶解させた後、予め蒸留水50ｌを仕込
んだ容積100ｌの攪拌中のタンクにこの溶液を注ぎ込
む。
【００３１】錯体II：硫酸銅(II)五水和物100ｇを蒸留
水500mlに溶解させる。別のフラスコ中で、硫酸亜鉛七
水和物500ｇを蒸留水１ｌに溶解させる。初めに硫酸銅
溶液、次に硫酸亜鉛溶液を上記第１項の(ｆ)に従って調
製したグリシン溶液に加える。これにより青紫色の溶液
が得られるので、これをタンク内の錯体Ｉに攪拌しつつ
注ぎ込む。
【００３２】錯体III：上記第１項の(ａ)に従って調製
したセレクトンＢ2溶液１ｌに10ｇのCoCl2・6H2O、35ｇ
の(NH4)6Mo7O24・4H2O、52ｇのNiSO4・7H2O、８ｇのNH4VO
3、及び蒸留水800mlを加え、加熱しつつ固形成分を溶解
させる。こうして得られた溶液をタンク内の溶液に注ぎ
込む。
【００３３】別に、上記第１項の(ａ)に従って調製した
セレクトンＢ2溶液２ｌの存在下で、硫酸鉄(II)七水和
物1,000ｇを蒸留水４ｌに溶解させ、こうして得られた
溶液をやはりタンクに注ぎ込み、次いで、残存するセレ
クトンＢ2溶液も攪拌しつつ加える。これにより青緑色
の混濁した溶液が得られる。
【００３４】錯体IV：硫酸マグネシウム七水和物410ｇ
及びコハク酸50ｇを蒸留水１ｌに僅かに加熱しつつ溶解
させ、次いで、こうして得られた溶液をタンク内の溶液
に攪拌しつつ注ぎ込む。
【００３５】錯体Ｖ：硫酸マンガン一水和物94ｇ及びL-
(+)-酒石酸50ｇを蒸留水500mlに加熱しつつ溶解させ、
次いで、こうして得られた溶液をタンク内の溶液に攪拌
しつつ注ぎ込む。
【００３６】錯体VI：ホウ酸60ｇ及びグリセリン600ｇ
を蒸留水200mlの存在下で僅かに加熱しつつ溶解させ、
次いで、こうして得られた溶液をタンク内の溶液に注ぎ
込む。
【００３７】５．組成物の調製 上記第１項の(ｂ)の酒石酸ナトリウムカリウム溶液、次
いで第２項のL-(+)-アスコルビン酸溶液をタンク内の溶
液に攪拌しつつ注ぎ込む。蒸留水を追加してタンク内の
溶液の体積を98ｌに合わせる。次いで、溶液のpHを測定
する。これは1.9〜４の範囲内でなければならない。pH
が4.0を超える場合は、L-(+)-アスコルビン酸を更に追
加することによって、これを約3.0に調整する。最終的
には、溶液量を100ｌに補正する。
【００３８】こうして得られた溶液を12〜24時間放置す
る。その間に溶液は清澄化し、黄緑色に変色する。品質
の制御後、溶液を処方することが可能となる。
【００３９】上記により得られた溶液100mlは下記の成
分を含有する。 メタバナジン酸アンモニウム NH4VO3 0.028ｇ フッ化ナトリウム NaF 0.020ｇ グリシン C2H5NO2 0.23 ｇ 硫酸銅(II) CuSO4・5H2O 0.10 ｇ 硫酸亜鉛 ZnSO4・5H2O 0.50 ｇ モリブデン酸アンモニウム (NH4)6Mo7O24・4H2O 0.035ｇ 硫酸ニッケル(II) NiSO4・7H2O 0.052ｇ 塩化コバルト(II) CoCl2・6H2O 0.010ｇ エチレンジアミン四酢酸塩 (EDTA-Na2・2H2O) C10H14N2O8Na2・2H2O 0.30 ｇ L-(+)-アスコルビン酸 C6H8O6 0.030ｇ 硫酸鉄(II) FeSO4・7H2O 1.0 ｇ 硫酸マグネシウム MgSO4・7H2O 0.41 ｇ コハク酸 C4H6O4 0.050ｇ 硫酸マンガン(II) MnSO4・H2O 0.094ｇ L-(+)-酒石酸 C4H6O6 0.050ｇ ホウ酸 H3BO3 0.060ｇ グリセリン(87％) C3H8O3 0.60 ｇ 酒石酸ナトリウムカリウム C4H4O6KNa・4H2O 0.20 ｇ
【００４０】実施例２ 実施例１の工程を追うが、調合済み溶液100mlに下記の
量の成分が含まれるよう、開始物質の量を選択する。 メタバナジン酸アンモニウム 0.068ｇ フッ化ナトリウム 0.30 ｇ グリシン 1.94 ｇ 硫酸銅(II) 0.012ｇ 硫酸亜鉛 2.85 ｇ モリブデン酸アンモニウム 0.020ｇ 硫酸ニッケル(II) 0.070ｇ 塩化コバルト(II) 0.0021ｇ エチレンジアミン四酢酸塩(EDTA-Na2・2H2O) 0.20 ｇ L-(+)-アスコルビン酸 0.40 ｇ 硫酸鉄(II) 0.153ｇ 硫酸マグネシウム 2.94 ｇ コハク酸 0.030ｇ 硫酸マンガン(II) 0.23 ｇ L-(+)-酒石酸 1.94 ｇ ホウ酸 0.30 ｇ グリセリン(87％) 7.92 ｇ 酒石酸ナトリウムカリウム 0.10 ｇ
【００４１】実施例３ 実施例１の工程を追うが、調合済み溶液100mlに下記の
量の成分が含まれるよう、開始物質の量を選択する。 メタバナジン酸アンモニウム 0.576ｇ フッ化ナトリウム 0.95 ｇ グリシン 0.50 ｇ 硫酸銅(II) 0.99 ｇ 硫酸亜鉛 1.00 ｇ モリブデン酸アンモニウム 0.786ｇ 硫酸ニッケル(II) 1.92 ｇ 塩化コバルト(II) 0.10 ｇ エチレンジアミン四酢酸塩(EDTA-Na2・2H2O) 2.97 ｇ L-(+)-アスコルビン酸 1.94 ｇ 硫酸鉄(II) 1.50 ｇ 硫酸マグネシウム 0.60 ｇ コハク酸 1.98 ｇ 硫酸マンガン(II) 1.96 ｇ L-(+)-酒石酸 0.10 ｇ ホウ酸 0.98 ｇ グリセリン(87％) 1.0 ｇ 酒石酸ナトリウムカリウム 9.78 ｇ
【００４２】実施例４ 実施例１の工程を追うが、調合済み溶液100mlに下記の
量の成分が含まれるよう、開始物質の量を選択する。 メタバナジン酸アンモニウム 0.0011ｇ フッ化ナトリウム 0.012ｇ グリシン 0.11 ｇ 硫酸銅(II) 0.50 ｇ 硫酸亜鉛 0.11 ｇ モリブデン酸アンモニウム 0.0011ｇ 硫酸ニッケル(II) 0.012ｇ 塩化コバルト(II) 0.97 ｇ エチレンジアミン四酢酸塩(EDTA-Na2・2H2O) 0.011ｇ L-(+)-アスコルビン酸 0.012ｇ 硫酸鉄(II) 5.76 ｇ 硫酸マグネシウム 0.206ｇ コハク酸 0.011ｇ 硫酸マンガン(II) 0.021ｇ L-(+)-酒石酸 0.011ｇ ホウ酸 0.011ｇ グリセリン(87％) 0.21 ｇ 酒石酸ナトリウムカリウム 0.012ｇ
【００４３】更に、本発明の組成物の薬学的活性を測定
するために行われた試験及び検査の結果についての詳細
を、次に述べる。
【００４４】試験及び検査は、数箇所の研究機関におい
て、博士号保持者の管理のもとに実施された。
【００４５】試験の被験者である患者は、異なる年齢の
男女であった。彼らに本発明の組成物を液体の形態で与
えた(１mlは約18滴に対応する)。組成物を含有する点滴
剤は、茶又は清涼飲料に含ませて投与した。点滴剤に加
えて、患者には、１日あたり100〜300mgのアスコルビン
酸をも、与える滴数に応じて錠剤又は水溶液の形態で投
与した。胃酸過多症に罹患している患者には、酸も任意
に投与した。
【００４６】(Ａ) 変形性運動障害に由来する慢性的疼
痛の症例における鎮痛活性の試験 方法：偽薬を対照に用いた無作為二重盲検法。 試験の場所：ゼンメルワイス(Semmelweis)医科大学整形
外科診療所、ブダペスト。
【００４７】実施例１の組成物を、下記の投与量で成人
患者に投与した。 − 70kgを超える体重の患者には、毎日３ｘ20滴を１週
間、次いで２ｘ20滴を２週間、及び、改善度に応じて、
毎日２ｘ10滴又は１ｘ10滴を更に２週間与え、 − 70kgに満たない体重の患者には、毎日２ｘ20滴を１
週間、次いで２ｘ20滴を２週間、及び、改善度に応じ
て、毎日１ｘ10滴を更に１又は２週間与えた。
【００４８】試験は156人の患者に対して行われ、その
うち76人には、有効組成物を与え(第Ｉ群)、86人には偽
薬を投与した(第II群)。改善は、第Ｉ群では57人(75％)
の患者に、第II群では26人(32.5％)の患者に認められ
た。第Ｉ群及び第II群において、それぞれ19人(25％)及
び54人(67.5％)の患者の状態が不変のままであった。
【００４９】患者の特定の障害に従って分類した試験結
果を表１に要約する。
【００５０】
【表１】
【００５１】(Ｂ) 腫瘍性疾患に付随する慢性的疼痛症
状の症例における鎮痛活性の試験 方法：モルヒネを対照に用いた無作為法 試験の場所：州立腫瘍学診療所、ブダペスト。
【００５２】35人の患者が試験に参加し、そのうち17人
に、モルヒネ、及び、体重１kgについて算出した実施例
２の組成物１滴を治療の都度与え(第Ｉ群)、18人にはモ
ルヒネのみ投与した(第II群)。第Ｉ群では、モルヒネの
投与量は第II群に与えた投与量の半分にまで減少した。
【００５３】第Ｉ群では、12人(71％)の患者の症例で疼
痛の完全な寛解が達成されたが、第II群では、２倍量の
モルヒネの投与によって11人(61％)について同じことの
達成が可能であった。疼痛の寛解ではなく軽減は、第Ｉ
群及び第II群において、それぞれ５人(29％)及び７人(3
9％)の症例で認められた。
【００５４】(Ｃ) 膵臓線維症に罹患した児童の臨床状
態の変化の検査 膵臓線維症は、遺伝的病変に基づく先天疾患であって、
現在もなお不治の病いと考えられている。その最も顕著
な発現は、腺の生成物が正常な腺の生成物とは対照的に
非常に粘稠となることである。したがって、腺が産生す
る濃密な排出物が粘膜で被覆された肺や呼吸路の表面に
付着すると、これを自発的に排出することが不可能とな
る。蓄積された排出物及びその中に存在する病原体は、
永久的な炎症をもたらし、これが肺の損壊を招く可能性
がある。消化管においては、最も重篤な結果は、膵液の
濃縮に起因する十二指腸での不充分な酵素準位であっ
て、これが栄養物の消化及び利用の低下を招く。その結
果、患者は、大量の未消化の便通を有しながら、慢性の
カロリー不足に陥ることになる。
【００５５】生涯にわたる治療は、濃密な排出物の溶
解、及び不足しがちな酵素やビタミン類の補充に力点が
置かれる。しかもなお、すべての機能不全を完全に解決
することは、最も配慮に富む治療をもってしても不可能
である。その上、感染に対する感受性も高い。
【００５６】試験は、膵臓線維症に罹患した40人の小に
ついて開始されたが、そのうち５人は本発明の組成物の
服用を放棄した。したがって結果は、35人の小児のみの
治療に関して得られたものである。小児の年齢は３〜18
才にわたった。
【００５７】方法：実施例３の組成物を、体重１kgあた
り毎日１滴の投与量で６カ月間投与した。試験はヘイム
・パル(Heim P l)小児病院(ブダペスト)で実施した。
【００５８】本発明の組成物を用いた治療の結果、かな
りの部分の小児の健康及び肉体的活動性の全般的状況が
向上した。学童は、学校関連の負担に一層充分に耐える
ことが可能となった。多数の部分の小児の食欲が向上
し、結果的に、彼らの体重は増加した。
【００５９】患者の血清中の鉄及び亜鉛含量の変化を定
したところ、それぞれ、32人(91％)及び18人(51％)の症
例で亜鉛及び鉄の準位が上昇し、これが患者の改善に高
い確率で重要な役割を演じていることが見いだされた。
もう一つの好ましい結果は、25人(71人)の患者の血清
で、フェリチン含量が増加していることである。
【００６０】患者の臨床的状態に関する観察は表２に含
まれている。
【００６１】
【表２】 Ａ＝外見は以前も好ましかった。 Ｂ＝外見は以前は好ましくなかった。
【００６２】上記の試験により、本発明の組成物は、膵
臓線維症、及び変形性運動障害に由来し、又は腫瘍起源
の疾患に付随する慢性的疼痛症状の治療に非常に好まし
い臨床的結果を確実にもたらすことが明確に立証され
た。
【００６３】本発明の製剤組成物の投与量は、患者の状
態、体重、及び病状に応じて定まる。日次投与量は、５
〜500滴の間で変えることができ、適当であるのは１日
あたり20〜150滴、好ましくは40〜80滴である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 31/375 31/375 33/06 ＡＢＧ 33/06 ＡＢＧ 33/14 ＡＢＪ 33/14 ＡＢＪ 33/16 ＡＡＨ 33/16 ＡＡＨ 33/24 ＡＤＵ 33/24 ＡＤＵ 33/26 33/26 33/30 33/30 33/32 33/32 33/34 33/34 47/10 47/10 Ｇ //(Ａ６１Ｋ 33/26 33:24 33:34 33:30 33:06 31:195 31:375 31:185 33:16）

Claims (36)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細網内皮系に影響を及ぼし、かつ膵臓線
    維症、及び変形性運動疾患に由来し、又は腫瘍起源の疾
    患に付随する慢性的疼痛症状を治療するのに適する製剤
    組成物であって、(１) ホウ素、フッ素、マグネシウ
    ム、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、
    銅、亜鉛及びモリブデンのうち１種類又はそれ以上の、
    互いに若しくは前記組成物の他の成分とともに沈澱を生
    じることがなく、かつ水性媒体中で中性若しくは酸性の
    pHを示す製薬上許容され得る水溶性化合物と、(２) グ
    リシンと、(３) グリセリンと、(４) L-(+)-アスコル
    ビン酸と、(５) コハク酸と、(６) エチレンジアミン
    四酢酸の中性若しくは酸性かつ水溶性の製薬上許容され
    得る塩と、(７) 酒石酸ナトリウムカリウムと、(８)
    L-(+)-酒石酸とを含むことを特徴とする製剤組成物。
  2. 【請求項２】 ホウ素化合物：フッ素化合物：マグネシ
    ウム化合物：バナジウム化合物：マンガン化合物：鉄化
    合物：コバルト化合物：ニッケル化合物：銅化合物：亜
    鉛化合物：モリブデン化合物：グリシン：グリセリン：
    L-(+)-アスコルビン酸：コハク酸：エチレンジアミン四
    酢酸塩：酒石酸ナトリウムカリウム：L-(+)-酒石酸の重
    量比が、それぞれ0.01〜１：0.01〜１：0.2〜３：0.01
    〜0.6：0.02〜２：0.15〜６：0.002〜１：0.01〜２：0.
    01〜１：0.1〜３：0.001〜0.8：0.1〜２：0.2〜８：0.0
    1〜２：0.001〜２：0.01〜３：0.01〜10：0.01〜２であ
    る請求項１記載の製剤組成物。
  3. 【請求項３】 ホウ素化合物としてホウ酸を含む請求項
    １記載の組成物。
  4. 【請求項４】 フッ素化合物としてフッ化ナトリウム又
    は三フッ化バナジウムを含む請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 マグネシウム化合物として、硫酸マグネ
    シウム若しくは塩化マグネシウム、又はそれらの水和物
    を含む請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 バナジウム化合物としてバナジン酸アン
    モニウム又は三フッ化バナジウムを含む請求項１記載の
    組成物。
  7. 【請求項７】 マンガン化合物として硫酸マンガン一水
    和物又は塩化マンガン四水和物を含む請求項１記載の組
    成物。
  8. 【請求項８】 鉄化合物として硫酸鉄(II)七水和物又は
    硫酸鉄(III)を含む請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 コバルト化合物として塩化コバルト六水
    和物又は硫酸コバルト七水和物を含む請求項１記載の組
    成物。
  10. 【請求項10】 ニッケル化合物として塩化ニッケル又は
    硫酸ニッケル七水和物を含む請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項11】 銅化合物として硫酸銅(II)又はその五水
    和物を含む請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項12】 亜鉛化合物として硫酸亜鉛又はその七水
    和物を含む請求項１記載の組成物。
  13. 【請求項13】 モリブデン化合物としてモリブデン酸ア
    ンモニウム又はモリブデン酸ナトリウムを含む請求項１
    記載の組成物。
  14. 【請求項14】 エチレンジアミン四酢酸塩としてエチレ
    ンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物を含む請求項１
    記載の組成物。
  15. 【請求項15】 組成物のpHを1.9〜4.0に調整する量で、
    製薬上許容され得る酸を含む請求項１記載の組成物。
  16. 【請求項16】 製薬上許容され得る酸として、硫酸又は
    塩酸を含む請求項15記載の組成物。
  17. 【請求項17】 製薬上許容され得る酸として、１規定の
    酸溶液を含む請求項16記載の組成物。
  18. 【請求項18】 製薬上許容され得る溶解促進剤を含む請
    求項１記載の組成物。
  19. 【請求項19】 溶解促進剤としてエタノールを含む請求
    項18記載の組成物。
  20. 【請求項20】 96体積％のエタノールを含む請求項19記
    載の組成物。
  21. 【請求項21】 経口投与に適した形態で調製された請求
    項１記載の組成物。
  22. 【請求項22】 直腸又は膣内投与に適する形態で調製さ
    れた請求項１記載の組成物。
  23. 【請求項23】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    01〜1.0重量／体積％の量のホウ素化合物を含む請求項
    １記載の組成物。
  24. 【請求項24】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    01〜1.0重量／体積％の量のフッ素化合物を含む請求項
    １記載の組成物。
  25. 【請求項25】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    2〜3.0重量／体積％の量のマグネシウム化合物を含む請
    求項１記載の組成物。
  26. 【請求項26】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    001〜0.6重量／体積％の量のバナジウム化合物を含む請
    求項１記載の組成物。
  27. 【請求項27】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    02〜2.0重量／体積％の量のマンガン化合物を含む請求
    項１記載の組成物。
  28. 【請求項28】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    15〜6.0重量／体積％の量の鉄化合物を含む請求項１記
    載の組成物。
  29. 【請求項29】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    002〜1.0重量／体積％の量のコバルト化合物を含む請求
    項１記載の組成物。
  30. 【請求項30】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    01〜2.0重量／体積％の量のニッケル化合物を含む請求
    項１記載の組成物。
  31. 【請求項31】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    01〜1.0重量／体積％の量の銅化合物を含む請求項１記
    載の組成物。
  32. 【請求項32】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    10〜3.0重量／体積％の量の亜鉛化合物を含む請求項１
    記載の組成物。
  33. 【請求項33】 組成物の全体積に基づいて算出された0.
    001〜0.8重量／体積％の量のモリブデン化合物を含む請
    求項１記載の組成物。
  34. 【請求項34】 膵臓線維症、及び変形性運動疾患に由来
    し、又は腫瘍起源の疾患に付随する慢性的疼痛症状を治
    療するための請求項１記載の組成物の使用。
  35. 【請求項３５】 膵臓線維症、及び変形性運動疾患に由
    来し、又は腫瘍起源の疾患に付随する慢性的疼痛症状の
    治療法において、５〜500滴の日次投与量で請求項１記
    載の組成物を用いることを含むことを特徴とする治療
    法。
  36. 【請求項36】 請求項１記載の製剤組成物の調製法にお
    いて、(１) ホウ素、フッ素、マグネシウム、バナジウ
    ム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛及び
    モリブデンのうち１種類又はそれ以上の、互いに若しく
    は前記組成物の他の成分とともに沈澱を生じることがな
    く、かつ水性媒体中で中性若しくは酸性のpHを示す製薬
    上許容され得る水溶性化合物と、(２) グリシンと、
    (３) グリセリンと、(４) L-(+)-アスコルビン酸と、
    (５) コハク酸と、(６) エチレンジアミン四酢酸の中
    性若しくは酸性かつ水溶性の製薬上許容され得る塩と、
    (７) 酒石酸ナトリウムカリウムと、(８) L-(+)-酒石
    酸とを水性媒体に溶解させる段階と、次いで、上記によ
    り得られた溶液を１種類又はそれ以上の製薬上許容され
    得る担体、及び(又は)希釈剤と任意に混合する段階と、
    それ自体は公知である方法によって製剤組成物を形成さ
    せる段階とを含み、ホウ素化合物：フッ素化合物：マグ
    ネシウム化合物：バナジウム化合物：マンガン化合物：
    鉄化合物：コバルト化合物：ニッケル化合物：銅化合
    物：亜鉛化合物：モリブデン化合物：グリシン：グリセ
    リン：L-(+)-アスコルビン酸：コハク酸：エチレンジア
    ミン四酢酸塩：酒石酸ナトリウムカリウム：L-(+)-酒石
    酸の重量比が、それぞれ0.01〜１：0.01〜１：0.2〜
    ３：0.01〜0.6：0.02〜２：0.15〜６：0.002〜１：0.01
    〜２：0.01〜１：0.1〜３：0.001〜0.8：0.1〜２：0.2
    〜８：0.01〜２：0.001〜２：0.01〜３：0.01〜10：0.0
    1〜２であることを特徴とする調製法。
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