SK278944B6

SK278944B6 - Farmaceutický prípravok

Info

Publication number: SK278944B6
Application number: SK2326-92A
Authority: SK
Inventors: J�Zsef B�Res; J�Zsef B�Res Jr.
Original assignee: B�Res Export-Import Rt. Of 9
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1998-05-06
Also published as: BG61250B1; HUT61475A; YU48243B; FI923364A0; CA2074639A1; HRP920192B1; KR100234855B1; PL169684B1; JP2673852B2; PL295352A1; RU2093160C1; US5405620A; YU81092A; JPH06227992A; SI9200155A; RO109505B1; EP0524633B1; CZ281672B6; HU207799B; DE69228777T2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prípravku, ktorý je schopný ovplyvniť retikuloendotelový systém a ktorý sa hodí na liečbu mukoviscidózy a syndrómov chronickej bolesti, pochádzajúcich z degeneratívnych lokomotorických chorôb alebo sprevádzajúcich choroby nádorového pôvodu.

Doterajší stav techniky

V maďarskej patentovej publikácii č. 176 202 a v GB patente č. 2 022 298 je opísaný farmaceutický prípravok vhodný na ovplyvňovanie retikuloendotelového systému (RES), tzn. tkanivového systému, vybudovaného z tkanív rôzneho typu, ktoré sú umiestnené v rôznych anatomických polohách alebo v rôznych orgánoch ľudského alebo zvieracieho organizmu. Tento prípravok obsahuje:

i) zmes farmaceutický vhodných vodorozpustných zlúčenín boru, fluóru, horčíka, vanádu, mangánu, železa, kobaltu, niklu, medi, zinku a molybdénu, tieto zlúčeniny sa vo vzájomnom styku a v styku s inými zložkami tohto prípravku nezrážajú, pričom táto zmes má vo vhodnom prostredí neutrálne alebo kyslé pH;

ii) glycín;

iii) glycerol;

iv) kyselinu L-(+)-askorbovú;

v) neutrálnu alebo kyslú vodorozpustnú soľ 2,4,5,7-tetrahalogénfluoresceinu (podľa súčasného názvoslovia 2',4',5',7'-tetrahalogénfluoresceinu);

vi) neutrálnu alebo kyslú vodorozpustnú, farmaceutický vhodnú soľ etyléndiamíntetraoctovej kyseliny;

vii) vínan sodnodraselný;

pričom hmotnostný pomer zlúčenina boru : zlúčenina fluóru : zlúčenina horčíka : zlúčenina vanádu : zlúčenina mangánu : zlúčenina železa : zlúčenina kobaltu : zlúčenina niklu : zlúčenina medi : zlúčenina zinku : zlúčenina molybdénu : glycín : glycerol : kyselina L-(+)-askorbová : soľ 2,4,5,7-tetrahalogénfluoresceinu : soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej : vínan sodnodraselný má hodnotu 0,01 až 1 : 0,02 až 1 : 0,4 až 3 : 0,02 až 0,6 : 0,1 až 2 : 1 až 6 : 0,1 až 1 : 0,02 až 2 : 0,05 až 1 : 1 : 0,1 až 3 : 0,01 až 0,8 : 0,1 až 2 : 2 až 8 : 0,01 až 2 : 0,003 až 0,5 : 0,1 až 3 : 0,7 až 10.

Tento prípravok sa vyrába tak, že sa zložky rozpustia vo vodnom prostredí a vzniknutý roztok sa zmieša s farmaceutický vhodnými nosičmi, riedidlami a /alebo excipientmi, potom sa vzniknutá zmes známym spôsobom premení na farmaceutický prípravok.

V prednostnom rozpracovaní sa ako zlúčenina bóru používa kyselina boritá, ako zlúčenina fluóru, fluorid sodný alebo fluorid vanaditý, ako zlúčenina horčíka, síran horečnatý alebo chlorid horečnatý alebo ich hydráty, ako zlúčenina vanádu, vanadát amónny alebo fluorid vanaditý, ako zlúčeniny mangánu, síran mangánu alebo chlorid mangánu alebo ich hydráty, ako zlúčenina železa, síran železnatý alebo síran železitý alebo ich hydráty, ako zlúčenina kobaltu, chlorid kobaltu alebo síran kobaltu alebo ich hydráty, ako zlúčenina niklu, chlorid niklu alebo síran niklu alebo ich hydráty, ako zlúčenina medi, síran meďnatý alebo jeho hydrát, ako zlúčenina zinku, síran zinočnatý alebo jeho hydrát a ako zlúčenina molybdénu molybdénan amónny alebo molybdénan sodný.

V ďalšom prednostnom rozpracovaní sa ako soľ tetrahalogénfluoresceinu používa dvojsodná soľ 2',4',5',7'

-tetrajódfluoresceinu, ako soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej sa používa dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej a na vytvorenie vodného prostredia sa používa destilovaná voda.

Podstata vynálezu

Cieľom tohto vynálezu je vyvinúť farmaceutický prípravok, ktorý by umožňoval liečbu mukoviscidózy a syndrómov chronickej bolesti sprevádzajúcich nádorové choroby alebo -vyplývajúcich z degeneratívnych lokomotorických porúch a ktorý by zároveň vykazoval výhodné vlastnosti uvedeného prípravku.

Vynález je založený na zistení, že tento cieľ je možné dosiahnuť tak, že sa z uvedeného prípravku vynechá soľ 2',4',5',7'- tetrahalogénfluoresceinu a že sa prípravok doplní kyselinou jantárovou a kyselinou L-(+)-vínnou. Takto získaný prípravok sa hodí na liečbu opísaných syndrómov bolesti.

Vynález je ďalej založený na zistení, že opísanou zmenou zložiek prípravku sa získa prípravok, ktorý umocňuje účinok konvenčných prostriedkov proti bolesti, ako je morím, používaných na liečbu syndrómov chronickej bolesti, ktoré sprevádzajú nádorové choroby. Pod výrazom umocňovanie sa rozumie, že je možné znížiť množstvo a nežiaduce vedľajšie účinky konvenčných prostriedkov proti bolesti a priaznivo ovplyvniť prah tolerancie a stupeň návykovosti.

Ešte ďalej je vynález založený na zistení, že výhodné vlastnosti prípravku opísaného v uvedenom maďarskom a britskom patente zostanú prakticky nezmenené, keď sa zníži nižšia hodnota hmotnostného rozmedzia určitých zložiek.

Predmetom vynálezu je farmaceutický prípravok vhodný na ovplyvňovanie retikuloendotelového systému a na liečbu mukoviscidóty syndrómov chronickej bolesti pochádzajúcich z degeneratívnych lokomotorických chorôb alebo sprevádzajúcich choroby nádorového pôvodu, ktorý sa vyznačuje tým, že obsahuje:

i) aspoň jednu farmaceutický vhodnú vodorozpustnú zlúčeninu bóru, fluóru, horčíka, vanádu, mangánu, železa, kobaltu, niklu, medi, zinku a molybdénu, kde zlúčeniny sa vo vzájomnom styku a v styku s inými zložkami prípravku nezrážajú a ktoré vykazujú vo vodnom prostredí neutrálnu alebo kyslú hodnotu pH;

ii) glycín;

iii) glycerol;

iv) kyselinu L-(+)-askorbovú;

v) kyselinu jantárovú;

vii) vínan sodnodraselný a viii) kyselinu L-(+)-vínnu, pričom hmotnostný pomer zlúčenina bóru ; zlúčenina fluóru : zlúčenina horčíka : zlúčenina vanádu : zlúčenina mangánu : zlúčenina železa ; zlúčenina kobaltu : zlúčenina niklu : zlúčenina medi : zlúčenina zinku : zlúčenina molybdénu : glycín : glycerol: kyselina L-(+)-askorbová : kyselina jantárová : soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej : vínan sodnodraselný : kyselina L-(+)-vínna je v rozmedzí 0,01 až 1 : 0,01 až 1 : 0,2 až 3 : 0,01 až 0,6 : :0,02 až 2 :0,15 až 6 :0,002 až 1 : 0,01 až 2 : 0,01 až 1 : : 0,1 až 3 : 0,001 až 0,8 : 0,1 až 2 : 0,2 až 8 : 0,01 až 2 : : 0,001 až 2 : 0,001 až 3 : 0,01 až 10 : 0,01 až 2.

Tento prípravok sa vyrába tak, že sa uvedené zložky nechajú reagovať vo vodnom prostredí a takto získaná zmes sa spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným riedidlom a/alebo excipientom známym spôsobom premení na farmaceutický prípravok.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu je, podobne ako farmaceutický prípravok opísaný v uvedenom maďarskom a britskom patente, v podstate na vodnej báze, tzn. zložky sú rozpustené alebo zmiešané vo vodnom prostredí.

Okrem uvedených zložiek môže farmaceutický prípravok podľa vynálezu obsahovať činidlá zlepšujúce rozpustnosť, prednostne etanol, látky vhodné na nastavenie požadovaného, farmaceutický prijateľného pH, prednostne kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu sírovú, konvenčné farmaceutické nosiče, riedidlá a excipienty.

Keď sa používa ako rozpúšťadlo destilovaná voda, môže koncentrácia zložiek i) až viii) kolísať v rozmedzí od asi 0,01 do 100 g/1.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu sa môže vyrábať z rôznych komplexov, ktoré spolu vytvárajú pri spojení vo vodnom roztoku zložitejší komplex, pričom si zachovávajú svoj vodorozpustný charakter. Vodný roztok, ktorý sa takto získa, sa môže skoncentrovať a vzniknutý koncentrát sa môže absorbovať v hmote pre čapíky za vzniku čapíkov alebo pesarov.

V prednostnom rozpracovaní vynálezu obsahuje farmaceutický prípravok ako zlúčeninu boru, kyselinu bóritú (prednostne v množstve od 0,1 do 10 g/1): ako zlúčeninu fluóru, fluorid sodný alebo fluorid vanaditý (prednostne v množstve od 0,1 do 10 g/1); ako zlúčeninu horčíka, síran horečnatý alebo chlorid horečnatý alebo ich hydráty (prednostne v množstve od 2 do 30 g/1); ako zlúčeninu vanádu, vanadát amónny alebo fluorid vanaditý (prednostne v množstve od 0,01 do 6 g/1); ako zlúčeninu mangánu hydrát síranu mangánu alebo tetrahydrát chloridu mangánu (prednostne v množstve od 0,2 do 20 g/1); ako zlúčeninu železa heptahydrát síranu železnatého alebo síran železitý' (prednostne v množstve od 1,5 do 60 % g/1); ako zlúčeninu kobaltu, hexahydrát chloridu kobaltu alebo heptahydrát síranu kobaltu (prednostne v množstve od 0,02 do 10 g/1); ako zlúčeninu niklu, chlorid niklu alebo heptahydrát síranu niklu (prednostne v množstve od 0,1 do 20 g/1); ako zlúčeninu medi, síran meďnatý alebo jeho pentahydrát (prednostne v množstve od 0,1 do 10 g/1; ako zlúčeninu zinku, síran zinočnatý alebo jeho heptahydrát (prednostne v množstve od 1,0 do 30 g/1); ako zlúčeninu molybdénu molybdénan amónny [(NH₄)₆Mo₇024.4H20] alebo molybdénan sodný (Na₂Mo04.2H₂0) (prednostne v množstve od 0,01 do 8,0 g/1)·

Koncentrácia g/1 vyjadruje množstvo látky v gramoch obsiahnuté v jednom litri roztoku.

Prednostné koncentračné rozmedzie zvyšných zložiek farmaceutického prípravku podľa vynálezu je nasle-

dujúce:
glycín	1 až 20 g/1
glycerol	2 až 80 g/1
kyselina L-(+)-askorbová	0,1 až 20 g/1
kyselinajantárová	0,1 až 20 g/1
dvojsodná soľ kyseliny etylén-
diamíntetraoctovej	0,1 až 30 g/1
vínan sodnodraselný	0,1 až 100 g/1
kyselina L-(+)-vínna	0,1 až 20 g/1.

Prednostné množstvo etanolu (účelne s koncentráciou 96 % objemových), ktoré sa používa ako činidlo uľahčujúce rozpúšťanie je 0,5 až 100 g/1, zatiaľ čo prednostné množstvo farmaceutický vhodnej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, ktoré sa používa na úpravu pH roztoku, je 0,5 až 10 g/1.

Hodnota pH farmaceutického prípravku podľa vynálezu je prednostne v rozmedzí od 1,9 do 4,0. Pre nastavenie pH sa prednostne používa IN kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková.

Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu sa môže podávať orálne, vo forme kvapiek, alebo rektálne alebo intravaginálne, vo forme čapíkov alebo pesarov.

Farmaceutický prípravok, ktorý sa hodí na rektálne alebo vaginálne podávanie sa prednostne pripravuje tak, že sa vodný roztok odparí na sirupovitú konzistenciu a potom sa nechá absorbovať v hmote pre čapíky. Čapíky alebo pesary sa z tejto hmoty vyrábajú spôsobom, ktorý je vo farmaceutickom priemysle zvyčajný. Hmota pre čapíky sa prednostne vyrába z kakaového masla, karnaubskeho vosku alebo želatíny.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

100 1 farmaceutického prípravku sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

1. Príprava komplexotvorných činidiel (ligandov):

a) 300 g Selectonu B₂ (dvojsodná soľ etyléndiamíntetraoctovej kyseliny) sa za zahrievania rozpustí v 4 1 destilovanej vody,

b) 200 g vínanu sodnodraselného sa rozpustí v 2 1 destilovanej vody,

c) 50 g kyseliny jantárovej a 410 g heptahydrátu síranu horečnatého sa za zahrievania rozpustí v 2 1 destilovanej vody,

d) 50 g kyseliny L-(+)-vínnej a 94 g monohydrátu síranu mangánu sa rozpustí vil destilovanej vody,

e) 60 g kyseliny boritej a 600 g glycerolu (s koncentráciou aspoň 86,4 % hmotnostných) sa spoločne rozpustí za mierneho zahrievania v prítomnosti 200 ml destilovanej vody,

f) 230 g glycínu sa za mierneho zahrievania rozpustí v 800 ml destilovanej vody, potom sa k roztoku pridá roztok síranu meďnatého a potom roztok síranu zinočnatého, ako je to uvedené v časti 4. II.

2. 30 g kyseliny L-(+)-askorbovej sa rozpustí v 500 ml destilovanej vody pri teplote 50 až 60°C za trepania zmesi.

3. V prípade potreby sa pH nastaví na 1,9 až 4 pomocou L-(+)askorbovej kyseliny.

4. Príprava jednotlivých komplexov

Komplex I

Do Erlenmeyerovej banky s objemom 1 1 sa predloží 200 ml vody, 20 g fluoridu sodného a 20 g vanadátu amónneho. Po rozpustení sa roztok naleje do 100 litrovej miešanej nádrže, do ktorej bolo predtým predložených 50 1 destilovanej vody.

Komplex II

100 g pentahydrátu síranu meďnatého sa rozpustí v 500 ml destilovanej vody. V inej nádobe sa 500 g heptahydrátu síranu zinočnatého rozpustí v 1 litre destilovanej vody. K roztoku glycínu pripravenému podľa odseku 1. í) sa pridá najskôr roztok síranu meďnatého a potom roztok síranu zinočnatého. Takto získaný modrofialový roztok sa za miešania naleje do nádrže s komplexom I.

Komplex III

K 1 litru roztoku Selectonu B₂, pripravenému podľa odseku la), sa pridá g hexahydrátu chloridu kobaltnatého [CoC1₂.6H₂0], 35 g tetrahydrátu molybdénanu amónneho [(NH₄)₆Mo₇0₂₄.4H₂0], g heptahydrátu síranu nikelnatého [Ni$0₄.7H₂0], g vanadičnanu amónneho [NH₄VO₃] a

800 ml vody a pevné zložky sa za zahrievania rozpustia. Takto pripravený roztok sa prileje k roztoku v nádrži.

Oddelene sa rozpustí 1 000 g heptahydrátu síranu železnatého v 4 litroch destilovanej vody v prítomnosti 2 litrov roztoku Selectonu B₂ pripraveného podľa odseku 1. a) a vzniknutý roztok sa tiež prileje do nádrže. Potom sa do nádrže za miešania naleje tiež zvyšok roztoku Selectonu B₂. Vznikne modrozelený zakalený roztok.

Komplex IV

410 g heptahydrátu síranu horečnatého a 50 g kyseliny jantárovej sa za mierneho miešania rozpustí v 1 litri destilovanej vody a takto získaný roztok sa za miešania prileje k roztoku v nádrži.

Komplex V g monohydrátu síranu mangánatého a 50 g kyseliny L-(+)-vínnej sa za zahrievania rozpustí v 500 ml destilovanej vody a takto získaný roztok sa za miešania prileje k roztoku v nádrži.

Komplex VI g kyseliny boritej a 600 g glycerolu sa rozpustí za mierneho zahrievania v prítomnosti 200 ml destilovanej vody a takto získaný roztok sa prileje k roztoku v nádrži.

5. Výroba zmesi

K roztoku v nádrži sa za miešania prileje roztok vínanu sodnodraselného vyrobený podľa odseku 1. b), a potom roztok kyseliny L-(+)-askorbovej, vyrobený podľa odseku 2. Objem roztoku v nádrži sa destilovanou vodou doplní na 98 litrov. Potom sa zistí hodnota pH roztoku, musí byť od 1,9 do 4. Pokiaľ je pH vyššie ako 4,0, upraví sa na asi 3,0 prídavkom ďalšieho množstva L-askorbovej kyseliny. Nakoniec sa objem roztoku doplní do 100 litrov.

Takto získaný roztok sa nechá 12 až 24 hodín stáť. V priebehu tohto času sa roztok vyčerí a jeho farba sa zmení na žltozelenú. Po kontrole kvality roztoku sa môže pristúpiť k spracovaniu na farmaceutický prípravok.

100 ml takto získaného roztoku obsahuje nasledujúce

zložky:
metavanadičnan amónny	NH₄VO₃	0,028 g
fluorid sodný	NaF	0,020 g
glycín	C₂H₅N0₂	0,23 g
síran meďnatý	CUSO4.5H2O	0,10 g
síran zinočnatý	Zn_s0₄.5H₂0	0,50 g
molybdénan amónny	(NH₄)₆Mo₇0₂₄.4H₂0 0,035 g
síran nikelnatý	Ni_s0₄.7H₂0	0,052 g

chlorid kobaltnatý CoCl₂.6H₂0 0,010 g dvojsodná soľ etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTANa₂.2H₂0) C_loH₁₄N₂O₈Na₂.2H₂O 0,30 g

kyselina L-(+)-askorbová	C₆H₈0₆	0,030 g
síran železnatý	Fe_s0₄.7H₂0	1,0 g
síran horečnatý	Mg_s0₄.7H₂0	0,41 g
kyselina jantárová	C₄H₆0₄	0,050 g
síran mangánatý	MnSO₄.H₂0	0,094 g
kyselina L-(+)-vínna	c₄h₆o₆	0,050 g
kyselina boritá	H₃B0₃	0,060 g
glycerol (87 %)	c₃h₈o₃	0,60 g
vínan sodnodraselný	C₄H₄O₆KNa.4H₂0	0,20 g

Príklad 2

Opakuje sa postup opísaný v príklade 1, len s tým rozdielom, že sa množstvo východiskových látok zvolí tak, aby sa získal roztok, ktorý po svojom dohotovení obsahuje v 100 ml nasledujúce množstvo jednotlivých zložiek: metavanadičnan amónny 0,068 g fluorid sodný 0,30 g glycín 1,94 g síran meďnatý 0,012 g síran zinočnatý 2,85 g molybdénan amónny 0,020 g síran nikelnatý 0,070 g chlorid kobaltnatý 0,0021 g dvojsodná soľ etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTANa₂.2H₂0) 0,20g kyselina L-(+)-askorbová 0,40g síran železnatý 0,153 g síran horečnatý 2,94g kyselina jantárová 0,030 g síran mangánatý 0,23g kyselina L-(+)-vínna 1,94g kyselina boritá 0,30g glycerol (87 %) 7,92g vínan sodnodraselný 0,10g

Príklad 3

Opakuje sa postup opísaný v príklade 1, len s tým rozdielom, že sa množstvo východiskových látok zvoli tak, aby sa získal roztok, ktorý po svojom dohotovení obsahuje v 100 ml nasledujúce množstvo jednotlivých zložiek: metavanadičnan amónny 0,576 g fluorid sodný 0,95g glycín 0,50g síran meďnatý 0,99g síran zinočnatý 1,00g molybdénan amónny 0,768 g síran nikelnatý 1,92g chlorid kobaltnatý 0,10g dvojsodná soľ etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTANa₂.2H₂0) 2,97g kyselina L-(+)-askorbová 1,94g síran železnatý 1,50g síran horečnatý 0,60g kyselina jantárová 1,98g síran mangánatý 1,96g kyselina L-(+)-vínna 0,10g kyselina boritá 0,98g glycerol (87 %)1,0 g vínan sodnodraselný 9,78 g

Príklad 4

Opakuje sa postup opísaný v príklade 1, len s tým rozdielom, že sa množstvo východiskových látok zvolí tak, aby sa získal roztok, ktorý po svojom dohotovení obsahuje v 100 ml nasledujúce množstvo jednotlivých zložiek: metavanadičnan amónny 0,0011 g fluorid sodný 0,012 g glycín 0,11 g síran meďnatý 0,50 g síran zinočnatý 0,11 g molybdénan amónny 0,0011 g síran nikelnatý 0,012 g chlorid kobaltnatý 0,97 g dvojsodná soľ etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTANa₂.2H₂0) 0,011g kyselina L-(+) askorbová 0,012g síran železnatý 5,76 g síran horečnatý 0,206g kyselina jantárová 0,011g síran mangánatý 0,021g kyselina L-(+)-vínna 0,011g kyselina boritá 0,011g glycerol (87 %) 0,21 g vínan sodnodraselný 0,012g

Nasleduje podrobný opis výsledkov testov a skúšok zameraných na stanovenie farmakologickej účinnosti prípravku podľa vynálezu. Testy a skúšky boli uskutočnené v niekoľkých ústavoch pod kontrolou lekára.

Skúšok sa zúčastnili ženy a muži rôzneho veku. Pacienti obdržali prípravok podľa vynálezu vo forme roztoku (1 ml zodpovedá približne 18 kvapkám). Kvapky prípravku boli podávané v čaji alebo nealkoholickom nápoji. Okrem kvapiek bola pacientom tiež podávaná kyselina askorbová v dávke 100 až 300 mg za deň, vo forme tabliet alebo vodného roztoku, v závislosti od počtu podávaných kvapiek. Pacientom, trpiacim hyperaciditou bola prípadne tiež podávaná kyselina.

A) Skúška účinnosti proti bolestiam v prípade chronických bolestí pochádzajúcich z degenerativnych lokomotorických porúch

Metóda: Štatistický výber, dva slepé pokusy, kontrolný pokus s placebom.

Miesto skúšky: Ortopedická klinika Semmelweisovej lekárskej univerzity, Budapešť

Prípravok podľa príkladu 1 bol podávaný dospelým pacientom v týchto dávkach:

- pacienti s telesnou hmotnosťou nad 70 kg dostávali počas 1 týždňa 3 x 20 kvapiek denne, potom 2 x 20 kvapiek denne počas 2 týždňov a v závislosti od dosiahnutia zlepšenia ďalej 2x10 alebo 1x10 kvapiek denne počas ďalších 2 týždňov,

- pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 70 kg dostávali počas 1 týždňa 2 x 20 kvapiek denne, potom 2 týždne 2 x 20 kvapiek denne a potom, v závislosti od dosiahnutia zlepšenia, 1 x 10 kvapiek denne počas ďalšieho 1 alebo 2 týždňov.

Skúšky sa zúčastnilo 156 pacientov, z ktorých 76 (skupina I) dostávalo účinný prípravok, zatiaľ čo 86 pacientom (skupina II) bolo podávané placebo. V skupine I bolo zlepšenie pozorované pri 57 pacientoch (75 %) a v skupine II pri 26 pacientov (32,5 %). Stav zostal bez zmeny pri 19 pacientoch (25 %) v skupine I a pri 54 pacientoch (67,5 %) v skupine II.

Výsledky skúšky roztriedené podľa špecifických porúch, ktorými pacienti trpeli, sú súhrnne uvedené v tabuľke I.

Tabuľka 1

Diagaóza Počet pacientov celko· to zlepšení· (t) bez zaeny (I)

Poiinrthritie htmeroBcapuluit5

OsteoporoBÍs0

Spondylosie dori. et luab. 19 Arthrosii génu·12

Luabago, luaboiichiilgia, stenotia caiulit tpÍD&lii 3 inéi arthrosis cubiti arthrosii ridiocarp., oBteaayelitis,

PcP, necr.cap. fe·. 13

5	(100)	0	<«)
7	(B7,5\|	1	HU
15	(79)	4	(21\|
9	(75)	3	(2S)
2	(S7)	1	(311
10	P7)	3	<231

B) Skúška účinnosti proti bolestiam v prípade syndrómov chronickej bolesti sprevádzajúcich nádorové choroby

Metóda: Štatistický výber, kontrolná látka - morfln Miesto skúšky: Štátna onkologická klinika, Budapešť

Skúšky sa zúčastnilo 35 pacientov, z ktorých 17 dostávalo morfln a 1 kvapku prípravku podľa príkladu 2, vztiahnuté na 1 kg telesnej hmotnosti, pri každej medikácii (skupina I). 18 pacientom bol podávaný len morfln (skupina II). V skupine I bola dávka morfínu znížená na polovinu dávky podávanej pacientom zo skupiny II.

Úplnú úľavu od bolesti bolo možné dosiahnuť pri 12 pacientoch (71 %) v skupine I, zatiaľ čo rovnaký výsledok (11 pacientov, 61 %) bolo možné v skupine II dosiahnuť podávaním dvojnásobných dávok morfínu. Zmenšenie, ale nie odstránenie bolesti, bolo možné pozorovať v skupine I pri 5 pacientoch (29 %) a v skupine II pri 7 pacientoch (39 %).

C) Vyšetrenie zmien klinického stavu u detí trpiacich mucoviscidosis

Mucoviscidosis je vrodená choroba spôsobená genetickou léziou a je i v súčasnosti považovaná za nevyliečiteľnú. Jej najnápadnejším prejavom je, že produkty žliaz sú vysoko viskózne v protikladu s produktmi normálnych žliaz. V dôsledku toho, ulpieva na povrchu pľúc a dýchacích ciest pokrytých sliznicou hustý výtok produkovaný žľazami, ktorý sa nemôže spontánne odstraňovať. Nazhromaždený výtok a patogény, ktoré sú v ňom obsiahnuté, spôsobujú permanentný zápal, ktorý môže viesť k deštrukcii pľúc. V zažívacom trakte je najvážnejším dôsledkom choroby nedostatočná hladina enzýmu v dvanástniku, spôsobená zhustenou pankreatickou kvapalinou, čo vedie k zhoršeniu trávenia a utilizácii živín. V dôsledku toho majú pacienti bohatú nestrávenú stolicu a vykazujú chronický nedostatok energie.

Celoživotná liečba je zameraná na rozpúštanie hustého výtoku a na nahradenie chýbajúcich enzýmov a vitamínov. Napriek tomu nie je možné všetky aspekty insuficicncie úplne odstrániť, ani pri starostlivej liečbe. Okrem toho, susceptibilita proti infekciám je tiež vyššia.

Skúška bola zahájená pri 40 deťoch trpiacich mucoviscidosis, z ktorých 5 sa prijímania prípravku podľa vy nálezu vzdalo. Výsledky liečby sa teda vzťahujú len k 35 deťom. Vek detí sa pohyboval od 3 do 18 rokov.

Metóda: Prípravok podľa príkladu 3 bol podávaný počas 6 mesiacov v dennej dávke 1 kvapka na 1 kg telesnej hmotnosti.

Miesto skúšky: Heim Pálova detská nemocnica Budapešť

Vplyvom liečby prípravkom podľa vynálezu sa celkový zdravotný stav a fyzická aktivita podstatnej časti detí zlepšila. Školné deti boli schopné lepšie tolerovať záťaž spojenú s výukou. Pri veľkej časti detí sa zlepšila chuť k jedlu a v dôsledku toho vzrástla ich telesná hmotnosť.

U pacientov bola meraná zmena obsahu železa a zinku v krvnom sére a bolo zistené, že hladina zinku vzrástla pri 32 pacientoch (91 %) a hladina železa pri 18 pacientoch (51 %). Táto skutočnosť s vysokou pravdepodobnosťou mala najväčšiu úlohu pri zlepšovaní stavu pacientov. Ďalším priaznivým výsledkom bolo, že sa v krvnom sére tiež zvýšil obsah feritinu (pri 25 pacientoch, 71 %).

Výsledky pozorovania klinického stavu pacientov sú súhrnne uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

	Pacienti so zlepšením počet	t	Pacienti bez
zneny počet	t
telesná luaotnost	28	(80)		7		(20)
výška	30	(86)		5		(14)
			A	t	B	t
zdravotný stav	27	(77)	5	(14)	3	(?)
fyzická aktivita	24	(69)	6	(17)	5	(14)
chut k jedlu	2B	(BO)	4	(11)	3	(9)
stolica	15	(43)	10	(54)	1	(3)

Poznámky:

A = tento znak bol pôvodne tiež priaznivý

B = tento znak bol pôvodne nepriaznivý

Uvedené skúšky bez všetkých pochybností preukazujú, že prípravok podľa vynálezu umožňuje dosiahnuť veľmi priaznivé klinické výsledky pri liečbe mucoviscidosis a syndrómov chronickej bolesti pochádzajúcich z degeneratívnych lokomotorických chorôb alebo sprevádzajúcich choroby nádorového pôvodu.

Dávka farmaceutického prípravku podľa vynálezu závisí od stavu, telesnej hmotnosti a choroby pacienta. Denná dávka môže kolísať od 5 do 500 kvapiek a účelne je v rozmedzí od 20 do 150 kvapiek, prednostne od 40 do 80 kvapiek.

iii) glycerol;

iv) kyselinu l-(+)-askorbovú;

v) kyselinu jantárovú;

vii) vínan sodnodraselný a viii) kyselinu L-(+)-vínnu.

2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým, že hmotnostný pomer zlúčenina boru : zlúčenina fluóru : zlúčenina horčíka : zlúčenina vanádu : zlúčenina mangánu : zlúčenina železa : zlúčenina kobaltu : zlúčenina niklu : zlúčenina medi : zlúčenina zinku : zlúčenina molybdénu : glycín : : glycerol : kyselina L-(+)-askorbová : kyselina jantárová : soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej : vínan sodnodraselný : kyselina L-(+)-vínna je v rozmedzí 0,01 až 1 : 0,01 až 1 : 0,2 až 3 : 0,01 až 0,6 : 0,02 až 2 : 0,15 až 6 : 0,002 až 1 : 0,01 až 2 : 0,01 až 1 : 0,1 až 3 : 0,001 až 0,8 : 0,1 až 2 : 0,2 až 8 : 0,01 až 2 : 0,001 až 2 : 0,01 až 3 :0,0i až 10 :0,0i až 2.

3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodnú kyselinu v množstve na nastavenie pH prípravku na 1,9 až 4,0.

4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 3, vyzná č u j ú c i sa tým, že ako farmaceutický vhodnú kyselinu obsahuje kyselinu sírovou alebo kyselinu chlorovodíkovú.

5. Farmaceutický prípravok podľa nároku [vyznačujúci sa tým, že obsahuje IN roztok farmaceutický vhodnej kyseliny.

6. Farmaceutický prípravok podľa nároku [vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodné činidlo uľahčujúce rozpúšťanie.

7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyzná č u j ú c i sa tým, že ako činidlo uľahčujúce rozpúšťanie obsahuje etanol.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok vhodný na ovplyvňovanie retikuloendotelového systému a na liečbu mukoviscidózy a syndrómov chronickej bolesti pochádzajúcich z degeneratívnych lokomotorických chorôb alebo sprevádzajúcich choroby nádorového pôvodu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

i) aspoň jednu farmaceutický vhodnú vodorozpustnú zlúčeninu boru, fluóru, horčíka, vanádu, mangánu, železa, kobaltu, niklu, medi, zinku a molybdénu, kde zlúčeniny sa vo vzájomnom styku a v styku s inými zložkami prípravku nezrážajú a ktoré majú vo vodnom prostredí neutrálnu alebo kyslú hodnotu pH: