DE69906651T2 - Zusammensetzungen mit langsamer Freigabe enthaltend eine Zinkverbindung und Vitamin C-Derivate - Google Patents
Zusammensetzungen mit langsamer Freigabe enthaltend eine Zinkverbindung und Vitamin C-DerivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Zinkzusammensetzungen zur oralen Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die eine Kombination von einer Zinkverbindung (die als Quelle für Zinkionen fungiert) und einer Quelle für Ascorbinsäure (Vitamin C) enthalten, die bei oraler Einnahme schmackhaft sind und keinen unangenehmen Nachgeschmack besitzen. Diese Zusammensetzungen umfassen zusätzlich zu der Zinkverbindung und der Ascorbinsäurequelle eine Aminosäure und ein Basismaterial.
- Der Wert einer Nahrungsergänzung durch elementares Zink ist bekannt. Zwergwüchsigkeit bei Männern, Hautveränderungen, Appetitmangel und mentale Lethargie sind nur einige der beobachtbaren Wirkungen, die mit einem Zinkmangel beim Menschen verbunden sind. Etwa 100 Enzyme, von denen viele für das menschliche Wohlbefinden essentiell sind, enthalten, wie ermittelt wurde, Zink, und die Beweisanzeichen sind stark, dass Zink für viele (falls nicht alle) diese Enzyme notwendig ist, damit diese ihre Aktivität zeigen. Es wurde gezeigt, dass mehrere für den Nucleinsäurestoffwechsel erforderlichen Enzyme Zink benötigen. Zu dieser Gruppe gehören Ribonucleinsäure(RNA)- und Desoxyribonucleinsäure(DNA)polymerasen, Desoxythymidinkinase und reverse Transkriptase. Es wurde experimentell gezeigt, dass die Aktivität von Desoxythymidinkinase in sich rasch regenerierendem Bindegewebe bereits nach 6 Tagen, nachdem die Tiere auf eine Zinkmangeldiät gesetzt wurden, abnimmt. Dieser von einem Zinkmangel in der Nahrung herrührende Stoffwechseldefekt ist ein Anzeichen für die fundamentale Bedeutung von Zink für die Zellteilung und Proteinsynthese.
- Bis vor kurzem wurde ein Zinkmangel beim Menschen wegen der breit gestreuten Verfügbarkeit von Zink in der Natur als unwahrscheinlich betrachtet. Anzeichen in der letzten Zeit legen jedoch nahe, dass ein Zinkmangel in der Nahrung unter den Menschen vieler Entwicklungsländer, wo sie sich mit Nahrung mit hohem Getreideproteingehalt ernähren, häufig ist. Erst vor kurzem wurde erkannt, dass der Phytatgehalt dieser Ernährungsformen die Verfügbarkeit von Zink stark beschränkt, was in bezug auf die Ernährung zu einer deutlich verminderten Zinkabsorption beim Menschen unter vielen Umständen in der Praxis führt. Ein marginaler Zinkmangel kann selbst in den Vereinigten Staaten aufgrund von selbst-auferlegten Nahrungseinschränkungen, der Verwendung von Alkohol und Getreideproteinen und der zunehmenden Verwendung von verfeinerten Nahrungsmitteln, die die Aufnahme von Spurenelementen vermindern, weit verbreitet sein. Da Fleisch eine Hauptnahrungsquelle für Zink ist, besteht bei Vegetariern, die Getreide als Hauptproteinquelle verzehren, die doppelte Gefahr eines Zinkmangels.
- Therapeutisch spielt Zink eine lebenswichtige Rolle bei bestimmten Krankheits- oder Schwächezuständen. Eine Zinktherapie ist lebensrettend bei Acrodermatitis enteropathica, einer durch ein autosomales rezessives Merkmal verursachten Erbkrankheit, die, obwohl sie selten ist, eine extrem hohe Sterblichkeitsrate aufwies, bis 1973 entdeckt wurde, dass die chronische Verabreichung von oralen Zinksalzen nicht nur lebensrettend war, sondern eine lebenslange Kontrolle der Krankheit ermöglichte. Eine Zinkergänzung verbessert deutlich die Wundheilung bei Individuen mit Zinkmangel. Zinkmangel ist ein wichtiges Merkmal in vielen Fällen von Sichelzellanämie, die durch Wachstumsverzögerung und Zwergwüchsigkeit chrakterisiert ist, und Zink scheint eine pharmakologische Antisichelzellbildungswirkung zu besitzen. Es wurde auch gezeigt, dass Zink bei der Linderung von mit rheumatoider Arthritis in Verbindung stehenden akuten entzündlichen Zuständen vorteilhaft ist.
- G. A. Eby, D. R. Davis und W. W. Halcomb ermittelten, was in "Reduction in Duration of Common Colds by Zinc Gluconate Lozenges in a Double-Blind Study", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 25(1), S. 20-24 (1984), berichtet ist, dass, wenn mäßige Zinkmengen langsam durch den Mund aufgenommen werden, so dass die inneren Oberflächen von Mund und Gaumen intermittierend in einer Lösung mit Zinkionen gebadet werden, sowohl der Zeitverlauf als auch die Schwere der Symptome einer Erkältung in günstiger Weise deutlich verändert werden. Ihre klinische Doppelblindstudie bei 65 Menschen zeigte, dass das langsame Auflösen einer Tablette, die etwa 23 mg elementares Zink, beispielweise Zinkgluconat, enthielt, im Mund einmal alle zwei Stunden während 12 bis 16 Stunden pro Tag (den Wachstunden) die Dauer von Erkältungen von 10,8 Tagen in der nicht-behandelten Gruppe auf 3,9 Tage in der mit Zink behandelten Gruppe verringerte; und die mit Zink behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die kein Zink erhielten, zu jedem Zeitpunkt nach etwa 1 Tag eine starke Verringerung der Erkältungssymptome aufwiesen.
- Obwohl die berichteten Beobachtungen sowohl im Hinblick auf die statistische Gültigkeit als auch die Bedeutung dieser Beobachtungen für die Volksgesundheit hoch signifikant sind, stellten die Autoren in ihrer Arbeit wiederholt fest, dass der unangenehme Geschmack der Zinkgluconattabletten ein ernsthaftes Problem war. Viele Patienten, die Zinkgluconat erhielten, beendeten die Behandlung am ersten Tag "aufgrund von Widerwillen gegen die Behandlung". Die Autoren stellten fest, dass "die Zinkgluconatpastillen [Tabletten], die wir verwendeten, bei vielen Personen einen unerwarteten unangenehmen Geschmack und eine Geschmacksveränderung verursachten ..." und sie erwähnten "den etwas bitteren Nachgeschmack, den einige Personen für Zinkgluconat angeben". Ferner waren "unangenehmer Geschmack", "Geschmacksveränderung" und "Mundreizung" häufige Einwände.
- Die ursprüngliche Beobachtung der Wirksamkeit von nicht-aromatisierten Zinkgluconattabletten erhielt eine starke Bestätigung. Zwei große Placebo-kontrollierte klinische Doppelblinduntersuchungen wurden durchgeführt und in der medizinischen Literatur berichtet. Die erste wurde an der Dartmouth Gollege Cold Clinic in New Hampshire durchgeführt und von J. C. Godfrey, B. Conant Sloane, D. S. Smith, J. H. Turco, N. Mercer und N. J. Godfrey in "Zinc gluconate and the common cold: A controlled clinical study", Journal of International Medical Research, 20(2), S. 234-246 (1992) berichtet. Diese Untersuchung verwendete Pastillen auf Zuckerbasis, die 23 mg Zink äquivalentes Zinkgluconat und Glycin enthielten, die durch Reihenverdünnungsverfahren hergestellt wurden, wobei eine Formulierung gemäß US-Patent Nr. 4 684 528 und US-Patent Nr. 4 758 439 hergestellt wurde. Die Teilnehmer an dieser Untersuchung, die die Anforderungen des Protokolls erfüllten und die aktive Pastillen innerhalb von zwei Kalendertagen nach dem Einsetzen der Erkältungssymptome erhielten und sie alle 2 h, während sie wach waren, im Mund lösten gemäß den Angaben im Protokoll, das unter U.S. Investigational New Drug Application durchgeführt wurde, machten Erkältungen durch, die nur 58% (mittlere Dauer) so lange wie die von Patienten, die ein Placebo erhielten, dauerten. Die Patienten in dieser Untersuchung, die die aktive Medikation erhielten, zeigten auch signifikante Verminderungen der Symptomschwere und -dauer im Vergleich zu denen, die das Placebo erhielten.
- Die zweite Doppelblindstudie wurde bei der Cleveland Clinic Foundation von S. B. Moussad, M. L. Macknin, S. V. Medendork und P. Mason durchgeführt und in "Zink Gluconate Lozenges for Treating the Common Cold", Annals of Internal Medicine, 125(2), S. 81-88 (1996) berichtet. Patienten, die sich für diese Untersuchung qualifizierten, hatten während nicht mehr als 24 h vor dem Einstieg Erkältungssymptome. Die Untersuchung verwendete Zinkgluconatpastillen, die Glycin enthieltan, die auf die gleiche Weise wie für die Dartmouth-Studie hergestellt wurden, jedoch nur 13,3 mg Zink enthielten. Wenn die Daten aus dieser Studie auf der gleichen statistischen Basis wie die Dartmouth-Studie analysiert wurden, d. h. nur unter Verwendung der 83 von den 100 Patienten, die alle im Protokoll angegebenen Kriterien erfüllten, analysiert wurden, wurde ermittelt, dass Patienten, die eine aktive Medikation einnahmen, eine Erkältung, die nur 52% so lange wie bei denen, die ein Placebo erhielten, war, hatten. Wie in der Dartmouth-Studie zeigten die Patienten in dieser Studie ebenfalls eine rasche Verminderung der Symptomschwere im Vergleich zu denjenigen mit einem Placebo.
- Wie angemerkt wurde, besitzt Zinkgluconat selbst einen sehr schlechten Geschmack. Dies kann durch Formulierungen überwunden werden, die einen Überschuss von Glycin oder bestimmten anderen ausgewählten Aminosäuren enthalten, die das Material schmackhaft genug machen, damit es mit der zum Unterdrücken der Symptome einer Erkältung notwendigen Häufigkeit eingenommen wird.
- Vitamin C (Ascorbinsäure) ist als wichtiger Nährstoff bekannt. Im Hinblick auf die lange und im allgemeinen günstige Geschichte der Verwendung von Vitamin C als Nahrungsergänzung, Antioxidationsmittel und bei der Behandlung einer Erkältung wurde klar, dass eine Kombination einer Zinkergänzung mit Vitamin C in einer Einzeldosispastille oder einer oralen Dosierungsform einer ähnlichen Art erwünscht ist.
- Einige Verwendungszwecke von Zinkverbindungen zusammen mit Ascorbinsäure oder Ascorbatsalzen wurden beschrieben. Beispielsweise offenbart dfie EP-A-0 842 664 eine Zusammensetzung zur oralen Verwendung, die eine Zinkverbindung, eine Aminosäureverbindung, eine Kupferverbindung und ein Basismaterial umfasst; unter den offenbarten Zinkverbindungen ist Zinkascorbat.
- Die US-A-5 626 883 offenbart verschiedene Vitamin-C- Ergänzungsmittel, die Zusammensetzungen umfassen, die mindestens eine Aminosäure, Ascorbinsäure, Magnesiumascorbat, Ascorbylpalmitat und Zinkascorbat umfassen.
- Die US-A-5 759 559 offenbart eine Zink und Ascorbinsäure enthaltende orale Ergänzung, die in Verbindung mit einem topischen Spray bei der Behandlung von Akne verwendet wird.
- Jedoch waren bis jetzt alle Versuche zur Kombination von Zinkverbindungen mit Ascorbinsäure oder Ascorbatsalzen in einer Pastillen- oder ähnlichen Form wegen der raschen Verbindung von Zinkionen mit Ascorbinsäure, die zu einem Produkt mit einem lange anhaltenden und extrem ekelhaften Geschmack führte, erfolglos. Es wurde ermittelt, dass dieser ekelhafte Geschmack ein Beharrungsvermögen von 24 h aufwies. Diese ungünstigen Eigenschaften sind normalerweise gegenüber den mit Zinkverbindungen allein, wie Zinkgluconat, verbundenen um Größenordnungen stärker. Ferner heilt die Zugabe einer Aminosäure das Problem nicht und das Maskieren des Zinkascorbatgeschmacks mit Zuckern oder Aromatisierungsmitteln ist nicht erfolgreich und verfahrensmäßig oder wirtschaftlich nicht praktikabel.
- Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem ist die Bereitstellung einer Kombination von Zink und Ascorbinsäure (Vitamin C) zur oralen Einnahme, durch die der schlechte Geschmack und schlechte Nachgeschmack, der frühere Versuche zur Bereitstellung eines Produkts zur oralen Einnahme, das Zink und Ascorbinsäure umfasst, charakterisiert hat, vermieden werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung mit langsamer Freisetzung, die ein Zinksalz oder -salze (als Quelle für Zinkionen), bestimmte Quellen für Ascorbinsäure, bestimmte Aminosäuren und ein Basismaterial (wie eine Bonbonmasse oder einen Sirup) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass als Ascorbinsäurequelle mindestens ein Bestandteil von Ascorbylestern, Magnesiumsalzen derselben und Magnesiumascorbat ausgewählt ist. Derartige Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie für den Geschmack sehr angenehm sind und keinen unerwünschten Nachgeschmack zurücklassen. Optional kann ein kleiner Molanteil eines Kupfersalzes eingearbeitet werden, um mögliche nachteilige Wirkungen von überschüssigem Zink im Körper zu beseitigen.
- Bisher war es in der Praxis nicht möglich, Ascorbinsäure mit Zink in einer Pastillen- oder ähnlichen Form wegen des von der Kombination herrührenden unerwünschten Geschmacks und Nachgeschmacks des Materials gleichförmig zu kombinieren. Es wurde allgemein ermittelt, dass Metallsalze unter den Herstellungs- oder Verwendungsbedingungen ohne weiteres mit Zinkionen austauschen, oxidativ instabil sind (wie Natrium- oder Calciumascorbat) und keinen akzeptablen Geschmack besitzen (beispielsweise ein Eisen(III)-salz, das neben der Oxidation des Ascorbats auch einen schlechten Eisengeschmack besitzt). Überraschenderweise wurden zwei Quellen für Ascorbinsäure bestimmt, die die obigen Nachteile in Gegenwart von Zink nicht aufweisen. Es wurde ermittelt, dass Magnesium-L-ascorbat (d. h. das Magnesiumsalz von L-Ascorbinsäure), L-Ascorbylpalmitat und das Magnesiumsalz jeweils einzeln zur Kombination mit Zinksalzen in oralen Dosierungszusammensetzungen unter Vermeiden der Verbindung von Zinkionen mit Ascorbinsäure und daher Vermeiden des dadurch gebildeten unerwünschten Geschmacks geeignet sind.
- Das Magnesiumsalz von L-Ascorbinsäure ist im Handel von SIGMA erhältlich. L-Ascorbylpalmitat ist im Handel von Chemical Dynamics Corp. erhältlich.
- In der vorliegenden Erfindung verwendbare Aminosäuren sind Monocarbonsäureaminosäuren, die Glycin, L-Alanin, D,L- Alanin, L-2-Aminobuttersäure, D,L-2-Aminobuttersäure, L- Valin, D,L-Valin, L-Isovalin, D,L-Isovalin, L-Leucin, D,L- Leucin, D-Isoleucin, D,L-Isoleucin, L-Lysin und D,L-Lysin umfassen. Es wurde auch ermittelt, dass Komplexe zwischen Zink und den genannten Aminosäuren mit der Zusammensetzung Zink(aminosäure)&sub2; wasserlöslich sind und einen sehr guten Geschmack besitzen, wenn sie mit einem Überschuss der gleichen Aminosäure formuliert werden, wobei der Überschuss im Bereich von 2-20 mol Aminosäure pro mol Zink(aminosäure)&sub2; ist. Die Herstellungsweisen dieser Komplexe sind bekannt. Siehe beispielsweise S. Akihama und S. Toyoshima, "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses. XXXIV. Antiviral Effects of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus", 10 Chem. Pharm. Bull. 1254-57 (1962); B. W. Low, F. K. Hirshfeld und F. M. Richards, "Glycinate Complexes of Zinc and Cadmium", 81 J. Am. Chem. Soc., 4412-16 (1959). Es wurde ferner ermittelt, dass bestimmte andere Aminosäuren, wie die Dicarbonsäureaminosäuren Asparginsäure und Glutaminsäure, für diesen Zweck nicht verwendbar sind. Mischungen der Aminosäuren können ebenfalls verwendet werden.
- Zinkverbindungen, die in Kombination mit der Aminosäure und der Ascorbinsäurequelle verwendbar sind, können in einer der üblicherweise verwendeten Formen, beispielsweise das Sulfat, Carbonat, Chlorid, Acetat, Gluconat, Citrat, Aspartat, Picolinat, Orotat und Transferrinsalze, sowie Zinkoxid und Komplexe von zweiwertigem Zink mit den Aminosäuren sein. Gemische von Zinksalzen können ebenfalls verwendet werden.
- Das Grundmaterial, das als Träger für die Zinkverbindung, Aminosäure und die Quelle für Ascorbinsäure verwendet werden kann, kann ein Süßungsmittel, wie eine weiche oder harte Bonbonmassegrundlage, sein. Alternativ kann ein Sirup, wie Maissirup, oder ein Gummimaterial, wie Kaugummi, verwendet werden. Eine beliebige Form, die die orale Einnahme der Zink/Ascorbinsäure-Kombination ermöglicht und wobei insbesondere die Zusammensetzung über einen wesentlichen Zeitraum im. Mund gehalten wird, um einen längeren Kontakt mit dem Zink im Mund zu ermöglichen, damit eine langsame Freisetzung von Zink in den Mund erreicht wird, kann verwendet werden. Vorzugsweise ist das Basismaterial eine harte oder weiche Bonbonmassegrundlage, die optional ein Aromatisierungsmittel, wie ein Fruchtaromakonzentrat, oder einen Sirup, wie einen natürlichen oder künstlich gesüßten Sirup, enthält
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch optional einen auf Zink bezogen geringen Anteil (etwa 0,01-0,1 Moläquivalente) eines Kupfersalzes, wie das Sulfat, Chlorid, Acetat, Gluconat, Ascorbat, Citrat, Aspartat, Carbonat, Picolinat, Orotat, und Transferrinsalze sowie Kupfer(II)-oxid und Komplexe von zweiwertigem Kupfer mit Aminosäuren enthalten.
- Geeignete Bereiche für die Anteile, die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen etwa 2-20 mol Aminosäure(n) pro mol Zinkionen (d. h. Zinkverbindung) und etwa 0,01-0,10 mol Kupfer(II)- ionen pro mol Zinkionen. Die Ascorbinsäure oder ein Äquivalent ist auf der Basis der Quelle für Ascorbinsäure in einer Menge von etwa 30-300 mg pro 4,5 g Pastille vorhanden. Es ist anzumerken, dass im Hinblick auf die Ascorbatquellen es technisch schwierig ist, Pastillen mit viel mehr als 120 mg Ascorbinsäure (oder einem Äquivalent) pro 4,5 g Pastille herzustellen. Die Pastillen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 0,2 mmol Zink in Form von Zinkgluconat, etwa 0,35 mmol Ascorbinsäure in Form von Magnesium-L-ascorbat oder L-Ascorbylpalmitat, etwa 2,0 mmol Glycin und eine harte Bonbonmassegrundlage von etwa 4,5 g. Diese Mengen können auch vergrößert werden, um eine größere oder kleinere Pastille herzustellen.
- Die folgenden Beispiele für derzeit bevorzugte Ausführungsformen dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
- Bei der Herstellung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist Magnesiumascorbat selbstverständlich C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub1;&sub2;Mg mit einem Molekulargewicht von 374,53. Das im Handel erhältliche Ascorbinsäuresalz ist jedoch 95% aktiv. Das Ascorbinsäureanion besitzt ein Molekulargewicht von 175,11 und es wird in den angegebenen speziellen Beispielen und allgemein gewünscht, ein Äquivalent von 60 mg reiner Ascorbinsäure in eine Pastille von 4,5 g zu geben. Daher enthält jede Pastille von 4,5 g unter Korrektur im Hinblick auf die Reinheit von 95% von Magnesiumascorbat 68 mg Magnesiumascorbat (95%). Zink ist in der 4,5-g-Pastille der Beispiele als 104 mg Zinkgluconattrihydrat vorhanden. Ferner sind 153 mg (d. h. im Vergleich zu den Zinkionen 10 Moläquivalente) Glycin in jeder 4,5-g-Pastille der Beispiele vorhanden. Die harte Bonbonmassegrundlage macht 4,175 g der 4,5-g-Pastille aus.
- Zur Verwendung in diesen Beispielen wurde zunächst eine nicht-aromatisierte bzw. geschmacklose harte Bonbonmassegrundlage nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Ein Gemisch aus 360 g Saccharose, 40 g Fructose, 160 ml hellem KARO®-Maissirup und 160 ml Wasser wurde in einer Teflon-beschichteten 1,9-1-Aluminiumpfanne unter Rühren zum Sieden gebracht, bis die Temperatur des Gemischs 100ºC erreichte. Das Erhitzen wurde ohne Rühren fortgesetzt, bis die Temperatur 149ºC erreichte. Das Gemisch wurde dann in eine leicht gleitend gemachte (beispielsweise mit einem Kochspray, wie PAM®) Aluminiumpfanne gegossen, auf Raumtemperatur gekühlt und in kleinere Teile zerbrochen. Die Stücke wurden bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter gelagert.
- Zunächst wurde ein Zinkgluconat-Glycin-Konzentrat hergestellt. Ein Gemisch von 61,2 g Glycin und 41,6 g Zinkgluconattrihydrat wurde zusammen in einem Mahlwerk zu einem sehr feinen. Zinkgluconat/Glycin(ZGG)-Pulver gemahlen.
- Ein Gemisch von 25,7 g ZGG und 6,8 g Magnesium-L- ascorbat (95% Reinheit) (SIGMA Nr. A-0322, Los 65H2657) wurde in einem Mahlwerk zu einem feinen Pulver gemahlen.
- 200 g harte Bonbonmassegrundlage (HCB) wurde in einer Aluminiumpfanne 40 min lang auf 104,5ºC zur Umwandlung in einen beweglichen Sirup erhitzt. Dazu wurden 15,6 g des ZGG/Magnesiumascorbat-Pulvers gegeben. Nach dem Rühren wurde dieses Gemisch auf ein leicht gefettetes Aluminiumblech ausgebreitet und gepresst, wobei eine Scheibe oder ein "Cookie" von 150 mm Durchmesser gebildet wurde. Ein Messer wurde zum Einkerben des plattenförmigen Materials beim Abkühlen zu quadratischen Pastillen von etwa 4 g bis 5 g verwendet. Beim Abkühlen wurde das Material in 41 opake, leicht cremefarbige, weißliche Pastillen eines durchschnittlichen Gewichts von 4,5 g zerbrochen. Dieses Produkt enthielt pro Gramm 2,97 mg Zn²&spplus; und 13,45 mg Ascorbinsäure (Äquivalent). Es enthielt auch 0,93 mg Mg²&spplus; pro Gramm von dem Magnesiumascorbat.
- Es wurde ermittelt, dass die entstandenen Pastillen einen angenehmen Geschmack, eine starke adstringierende Wirkung der Zinkionen und eine leicht sandige Struktur aufwiesen. Keine Spur eines schlechten Geschmacks aufgrund von Zinkionen-Ascorbinsäure-Wechselwirkung wurde nachgewiesen, noch bestand ein schlechter Nachgeschmack. Bei einer Neubewertung nach 15 Tagen und nach einer Lagerung von 5 Monaten bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter wurde keine Änderung nachgewiesen. Daher ist klar, dass in dieser Formulierung kein Austausch von Mg²&spplus; durch Zn²&spplus; auftrat, denn, wenn ein derartiger Austausch aufgetreten wäre, wäre der bekannte ekelhafte Geschmack von Zinkascorbat ohne weiteres nachweisbar.
- Das hier verwendete L-Ascorbylpalmitat ist im Handel von Chemical Dynamics Corp., Product Nr. 08-380-000, erhältlich. L-Ascorbylpalmitat besitzt ein Molekulargewicht von 414,53. Das Ascorbation besitzt ein Molekulargewicht von 175,11.
- In dem im folgenden angegebenen Beispiel sollen 60 mg Ascorbinsäure aus L-Ascorbylpalmitat in eine 4,5-g-Pastille zusammen mit 13,3 mg Zinkionen aus 104 mg Zinkgluconattrihydrat und 153 mg (10 Moläquivalente, bezogen auf Zink) Glycin gegeben werden. Daher umfasst eine Pastille des Beispiels 158 mg von 90%igem L-Ascorbylpalmitat, 104 mg Zinkgluconattrihydrat, 153 mg Glycin und 4,085 g HCB.
- Ein Gemisch von 25,7 g ZGG und 15,8 g L-Ascorbylpalmitat (LAP) wurde in einem Mahlwerk zusammen zu einem feinen Pulver gemahlen.
- 204,2 g HOB wurden 45 min lang auf 104,5ºC erhitzt, wobei ein freifließender Sirup erhalten wurde. Dazu wuren 20,6 g des ZGG/LAP-Pulvers unter Rühren gegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, wobei ein gleichförmiges, weißes sahnekaramellartiges Material gebildet wurde.
- Dieses Material wurde in eine leicht gleitend gemachte oder gefettete Aluminiumpfanne gegeben, unter Bildung einer Platte oder eines "Cookie" von 150 mm ausgebreitet und beim Abkühlen zu quadratischen Pastillen eingekerbt. Die Platte wurde zu Pastillen von etwa 4 g bis 5 g gebrochen.
- Es wurde ermittelt, dass die erhaltenen Pastillen einen angenehmen Geschmack aufwiesen, deutlich adstringierend waren und keinen Nachgeschmack besaßen. Aufgrund der Palmitinsäureeinheit des LAP bestand ein leicht "wachsartiges" Gefühl im Mund, insbesondere auf den Okklusionsoberflächen der Zähne. Der Geschmack verbesserte sich nach einer Lagerung von 2 Tagen bei Raumtemperatur deutlich und er war über mindestens 5 Monate völlig stabil. Daher ist klar, dass unter den Bedingungen dieser Herstellung keine Hydrolyse des Palmitatesters erfolgte, denn wenn eine derartige Hydrolyse aufgetreten wäre, wäre eine gewisse Umsetzung zu Zinkascorbat erfolgt, die durch ihren ekelhaften Geschmack ohne weiteres nachweisbar ist.
Claims (17)
1. Zusammensetzung mit langsamer Freisetzung zur oralen
Einnahme, die aus mindestens einem Basismaterial,
mindestens einer Zinkverbindung, mindestens einer Aminosäure und
mindestens einer Ascorbinsäureverbindung formuliert ist,
wobei Zink langsam und gleichförmig während des oralen
Verzehrs der Zusammensetzung freigesetzt wird, dadurch
gekennzeichnet, dass die mindestens eine Ascorbinsäureverbindung
aus der Gruppe von Ascorbylestern, Magnesiumsalzen
derselben und Magnesiumascorbat ausgewählt ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die
Ascorbinsäureverbindung L-Ascorbylpalmitat ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die
Ascorbinsäureverbindung ein Magnesiumsalz von L-Ascorbylpalmitat
ist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
wobei die Ascorbinsäureverbindung bzw. die
Ascorbinsäureverbindungen in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten,
bezogen auf Zink, vorhanden sind.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei die mindestens eine Aminosäure aus der Gruppe von
Glycin, L-Alanin, D,L-Alanin, L-2-Aminobuttersäure, D,L-2-
Aminobuttersäure, L-Valin, D,L-Valin, L-Isovalin, D,L-
Isovalin, L-Leucin, D,L-Leucin, D-Isoleucin, D, L-Isoleucin,
L-Lysin und D,L-Lysin ausgewählt ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei die mindestens eine Aminosäure Glycin ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei die mindestens eine Zinkverbindung ein Zinksalz in
Form eines Zinksulfats, -carbonats, -chlorids, -acetats,
-gluconats, -citrats, -aspartats, -picolinats, -orotats ist
oder ein Zinktransferrinsalz ist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei die mindestens eine Zinkverbindung Zinkgluconat ist.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei die mindestens eine Zinkverbindung Zinkacetat ist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei die mindestens eine Zinkverbindung Zinkcitrat ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
wobei die mindestens eine Zinkverbindung ein Komplex von
zweiwertigem Zink mit einer Aminosäure ist.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
wobei die mindestens eine Aminosäure, bezogen auf die
mindestens eine Zinkverbindung, in einem Anteil von etwa 2-20
mol der Aminosäure für jedes mol der mindestens einen
Zinkverbindung vorhanden ist, und Ascorbinsäure, basierend auf
der Ascorbinsäureverbindung in einer Menge von 30-300 mg
pro 4,5 g der Zusammensetzung vorhanden ist.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die
ferner mindestens eine Kupferverbindung umfasst.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die mindestens
eine Kupferverbindung aus der Gruppe von Kupfer(II)-L-
alaninat, Kupfer(II)-carbonat, Kupfer(II)-chlorid,
Kupfer(II)-citrat, Kupfer(II)-gluconat, Kupfer(II)-glycinat,
Kupfer(II)-oxid, Kupfer(II)-salicylat und Kupfer(II)-
tartrat ausgewählt ist.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 13 oder 14, wobei die
mindestens eine Kupferverbindung, bezogen auf die
mindestens eine Zinkverbindung, in einem Molanteil von 0,01-
0,10 mol der Kupferverbindung für jedes mol der mindestens
einen Zinkverbindung vorhanden ist.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in
Form einer oralen Dosierungsform einer Masse von etwa 2 g
bis 10 g.
17. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach
einem der Ansprüche 1 bis 16, das das Kombinieren der
Komponenten derselben unter Bildung eines gleichförmigen
Gemischs umfasst.
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