DE1795001A1 - Alkylsulfatsalze des 1-(p-Chlorbenzhydryl)-4-methylhomopiperazins - Google Patents

Description

D R.-1 NG. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

20. JuXi 1968 2552

ABBOiDO! 1.ABOHAiEORIES₅

I4th Street and Sheridan Road, North Chicago, Illinois 60064, V. St. A.

Alicylsulfat salze des I~(p-0hlorbeni2" hydryl)-4HaethyXhoiaopiperazins

In der vorliegenden Erfindung werden neue lajig&eiräige Alkylsulfatsalze des l-Cp-GiO.os'ber zhydryl )~4Haetfcylhomopiperasins beschrieben. Biese Salaforiaet maskieren den bitteren (Jeschmack, der mit der freien Base und l<5sl.lolien Säureadditionssalzformen dieser Verbindung verbunden ist, wodurch die Herstellung einer oralen Doeiertingaiorra dieses

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antihistaminischen und bronchodilatatorischen Mittels ermöglicht wird.

Die Erfindung betrifft somit eine Reihe von neuen Salzformen des i-Cp-ChlorbenzhydrylJ—i-methylhomopiperazins, die aus langkettigen Allcylsulfatsaizen mit 12 Ms 22 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette bestehen» Die freie Basenform dieser Verbindung ist bereits bekannt und hat die folgende Strukturformel:

Diese Verbindung und ihre nicht toxischen Säureadditionssalze sind starke antihistaminische und bronchodilatatorische Mittel,

Auf Grund des bitteren Geschmacks, der mit der freien Basenform und mit den löslichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung verbunden ist, war die einzig geeignete Verab-

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reichungsweise mittels Injektion oder mittels überzogenen Tabletten. Wegen dieser Schwierigkeit wurden keine zerkau-. baren Tabletten und oralen Suspensionen erfolgreich herge·= stellt, obwohl diese Verabreichungsv/eise bevorzugt ist, nicht nur wegen dem schnelleren Beginn der Aktivitätsfreisetzung, sondern auch auf Grund der Tatsache₉ daß zerkaubare Tabletten und orale Suspensionen eine bequemere Dosie=- rungsform für Kinder darstellen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Schaffung einer neuen Salzform des' !-(p-Glilorbenshydryl )«4"°methylhomopipefazins (nachfolgend als Homoehlorcyclizin bezeichnet). Ziel der Erfindung ist auch die Schaffung einer neuen Salzform von Homoehlorcyclizin, die den bitteren Geschmack dieser Droge maskiert, ohne ihre pharmazeutische Aktivität zu vermindern. Ziel der Erfindung ist weiterhin die Schaffung einer oralen Dosierungsforni von Homoehlorcyclizin in Form einer zerkaubaren Tablette. Siel der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Schaffung einer oralen Dosierungsform von Homochlorcycliain in 3Form einer oralen Sus·=· pension« Diese und andere Ziele werden erfindungsgemäß in der nachfolgend beschriebenen Weise erreicht.

Da der Geschmacksfaktor eine direkte Punktion der Geschmacksknospen im Mund darstellt_s hat der Löslichkeits-

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BAD ORIGINAL

grad einer bestimmten Verbindung in Wasser einen Einfluß auf den Geschmack. Je unlöslicher eine Verbindung ist, umso weniger sprechen die Geschmacksloiospen darauf an, wodurch jeder Nebengeschmack minimal wird. Verbindungen mit langen Kohlenwasserstoffketten neigen dazu, lipophil oder hydrophob und deshalb relativ wasserunlöslich au sein. Es wurde gefunden, daß beim Hoinochloreyclizin Alkyl sulfatsalze mit zwischen¹ 12 und 22 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ausreichend wasserunlöslich sind, um das Ansprechen der Geschmacksknospen auf die freie Base oder die Säureadditionssalze·minimal zu machen, wodurch der Geschmack ohne Verminderung des pharmakologisehen Aktivitätsgrades wirksam maskiert wird.

Die Alkylschwefelsäuren,wie Laurylschwefelsäure (C₁₂)* Myristylschwefelsäure (C₁^)» Cetylschwef©!säure (C^g), Stearylschwefelsäure (C₁₈), Arachidylschwefelsäure (Cg₀) und Behenylschwefelsäure (Cp2^ ^sow^^e äie Säuren mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen ,zwischen 13 und sind bei der Maskierung des bitteren Geschmacks des Homopiperazinderivats wirksam» Diese Salze können durch die folgende Strukturformel wiedergegeben werden:

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BAD

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.CH₉CH₉CH₉ ?■■■ ■

H ^- H-CH™ ·■ E-O-S-OH

worin R eine Alkylkette mit 12 Ms 22 Kohleastoffatomen < bedeutet*. Wenn auch die oben erwähnten Salze alle fcei der Durchführung der vorliegenden Erfindung von Mutzen'sind_f so stellt doch das Salz der Stesrylscliwef el säure die bevor&ngte Aiisführungsforrfl der Erfindung dar* Es wurde fest« gestellt, daß das Stesrcylsulfatsala des Homookloroyclisins völlig gesciimacklos und noch ebenso wirksam ist wie die freie Basenform der Verbindung·

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, . Jedoch nieht beschränken,-'.

Herstellung des Stearylsulfatsalzes des l~(p-0hlor~ benzhy'dry'l) -»4—me thylhoiaopiperaiains

3Ds wird eine Lösung von 31,5 g (0,10 Mol) l-(p~0hlorbenj3 hydryl)-4-methylhomopiperasin, gelöst in750 ml Aceton,

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BAD

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hergestellt. Eine zweite lösung von 41,9 g (0,011 Mol) Natriums tearyl sulfat, suspendiert in 750 ml destilliertem Wasser, wozu 58 ml Eisessig gegeben werden, wird ebenfalls hergestellt. Die Acetonlösung wird dann in die Wasserlösung gegossen und die sich ergebende Mischung wird zur Auflösung der Feststoffe auf 60° erhitzt.

Die klare Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und heiß durch ein Celitekuehenfilter filtriert. Nach Abkühlen über Nacht wird die Lösung filtriert und die Kristalle werden mit kalter 50$iger Acetön/Wasser-Lösung gewaschen. Die Umsetzung ergibt 60 g rohes Stearylsulfatsalz des l-(p~Chlorbenzhydryl)-4-methylhomopiperazins mit einem E * 65 bis 68⁰G. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer kalten 50$igen Aceton/Wasser-Lösung und 6-stündigem !rockneii bei 56⁰C über PgOc steigt der Schmelzpunkt des gereinigten Produkts auf 83 bis 85⁰O.

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 können das Laurylsulfatsalz, das Myristylsulfatsalζ und das Oetylsulfatsalz des Homopiperazinderivats hergestellt werden.

Beispiel 2

Herstellung von zerkaubaren Tabletten

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BAD ORIGINAL }

Die folgende Beschreibung veranschaulicht die Art und Weise, in der eine Charge von 1000 !Tabletten hergestellt

Es v/erden durch Zusammenmahlen und -»mischen der folgenden Bestandteile und Überführen mit .alkohol in eine Masse Gra nula hergestellt.

Teil A

1. Mannit " 4-56,0 g

2. kristalliner Sorbit 60,0 g

3. Natriumcyclamat 7,4 g

4. roter farbstoff 0,7 g

5. Polyvinylpr opyl en 14,7 g

Die Granula werden dann getrocknet und mit Hilfe eines geeigneten Siebes nach der Größe sortiert. Die folgenden Bestandteile \fferden getrennt durch ein geeignetes Sieb sortiert und dann mit 3,0 g Iferasehinokirschengeschmacksstoff zusammengemischt:

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²⁵³² . ' f. ,..

geil B

6; Stearylsulfatsalz des
l-.(p~Chlorbenzhydryl)-4-methylhomopiperazins " · 42,8 g

7. Carbowax . 12,2 g

8. Magnesiumstearat 3,0 g

9. roter Farbstoff 0,12 g

a Die Granula aus Teil A werden dann in den Mischer mit den Bestandteilen von Teil B gegeben und alle Stoffe werden zusammengeraischt. Die Masse wird zusammengepreßt und es werden Tabletten ausgestanzt.

Bei sp i e 1 3

einer oralen Suspension

Die folgende Beschreibung veranschaulicht im einzelnen die Art und Weise, in der das Stearylsulfatsalz des l-(p->Chlorbenzhydryl)-4-methylhomopiperazins als orale Suspension in einem Volumen von 1 Liter hergestellt wird.

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geil A '■■■■■'..

folgenden Bestandteile werden zusammen mit Wasser über Nacht in der Kugelmühle behandelt, bis eine feine Dispersion vorliegt.

1. Polyvinylpyrrolidon 2,00 g

2. Dimethylpolysiloxan 1,00 g

3. Stearylsulfatsalz des
l-(p-Ohlorbenzhydryl)-·
4-methylhomopiperazins 8,5? g

afeil B

In einem getrennten Schritt wird eine Lösung von Schutz·» stoffen und Suspendierungsmitteln hergestellt. Es wird eine Mischung von 0,5 g Methyl-p-hydroxybenzoat und 0,2 g Propylp-hydroxybenzoat zu 70,0 g Glycerin gegeben und eine Suspension gebildet, zu der 4,5 g Natriumcarboxymethyicellulose gegeben werden. Zu dieser Suspension werden dann 9,0 g Magnesiumaluminiumtrisililcat (wie es unter dem Handelsnamen Veegum von der R. E. Vanderbilt Company, 230 Park Avenue, * Murray Hill, New York, verkauft wird) in 300,0 g Sorbit^·- lösung USP gegeben und die Mischung wird gerührt.

Die Bestandteile von Teil A und Teil B werden zusammengegeben und gerührt. Dann werden die folgenden Bestandteile zugesetzt und in die Suspension eingerührt.

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4* Natriumcyclamatpulver

5. USP-Natriumeitratpulver

6. Zuckerrohrgranula (Saccharose USF)

7. gelber farbstoff

8. Geschmackestoff

9. USP-Zitronensäurepulver

10. entionisiertes Wasser

2,5 g 2,5 g

300,0 g 35 mg soviel wie nötig

soviel wie nötig bis pH 7 bis 7,5

1 Liter

Die sich ergebende Suspension kann dann gewünschtenfalls homogenisiert und verpackt werden. Die sich ergebende orale Suspension enthält 0,25 mg Aktivität pro 5 ml Suspension, bezogen auf die Aktivität der entsprechenden Aktivität des Hydrochloridsalzes des !-(p-ChlorbenzhydrylJ-^methylhomopiperazins«

für den Fachmann ergeben sich zahlreiche Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung, ohne daß der Rahmen der Erfindung dabei verlassen wird.

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Claims (6)

26. Juli I968 Patentansprüche

1. Alkylsulfatsalze des l~(p-Chlorbenzhydryl)-4-niethylhQmo·= piperazine mit der allgemeinen Formel

H
J7~~\/ *"""*-& * ^N-CH₅ · R-O-S-OH

worin R Alkyl mit 12 "bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R den Stearylrest bedeutet»

3. Bir orale Verabreichung geeignete Dosierungsform, dadurch gekennzeichnetj daß sie eine Kombination eines Alkylsulfatsal2ses des l-Cp^ChlorbenzhydrylJ-^methylhomopiperader Formel

-GH, · R-O-S-OH

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worin R einen Alkylrest mit 12 "bis 22 Kohlenstoffatomen darstellt, und eines pharmaseutisehen QJrägers enthält.

4·. Dosierungsform nach Anspruch 3» ,dadurch gekennzeichnet, daß 1 den Stearylrest bedeutet.

5* Dosierungsform nach inspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß sie als serkaubare tablette vorliegt.

6. Dosierungsform nach Anspruch 4_S dadurch gekennzeichnet, daß sie als orale Suspension Vorliegt.

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