AT227871B - Verfahren zur Herstellung von ganz oder teilweise entbittertern Dextromethorphan-Präparaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von ganz oder teilweise entbitterten   Dextromethorphan-Präparaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ganz oder teilweise entbitterten Dextro-   methorphan-Präparaten.   



   Die hustenstillende Wirkung von Dextromethorphan   (d-3-Methoxy-N-methylmorphinan)   und dessen Säureadditionssalzen ist bekannt. Die übliche Handelsform   ist Dextromethorphan-hydrobromid.   Die Ver- abreichung solcher Verbindungen in Form von Tabletten, die gekaut oder gelutscht werden können, oder in Form von Bonbons für eine verlängerte orale Anwendung ist bisher nicht möglich gewesen, da Dextromethorphan und dessen Salze einen sehr bitteren Geschmack aufweisen, der durch Süssstoffe nicht genügend überdeckt werden konnte. 



   Es wurde nun gefunden, dass der bittere Geschmack derartiger Präparate ganz oder teilweise ausgeschaltet werden kann, wenn man Dextromethorphan oder eines seiner Salze,   z. B.   das Hydrobromid, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Wasser oder einem niedermolekularen Alkohol löst, die erhaltene Lösung mit Magnesiumtrisilicat unter Bildung eines Breies vermischt, wobei Magnesiumtrisilicat in solchen Mengen verwendet wird, dass die Konzentration des Aktivmaterials im Fertigprodukt etwa 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 5-10   Gew.-% beträgt,   und aus dem Brei das Lösungsmittel entfernt. 



   Der durch die erfindungsgemässe Verfahrensführung erreichbare post-technische, in der Entbitterung des Dextromethorphans liegende Effekt ist zweifellos überraschend und gleichzeitig von grösster Bedeutung für die praktische Anwendung des vorliegenden Präparates. Dieser Effekt besteht letzten Endes darin, dass die Erscheinungsform des Wirkstoffes gegenüber den menschlichen Sinnen (hier also gegenüber dem Geschmackssinn) verändert wird,   u. zw.   in Richtung einer günstigen Beeinflussung eines Sinneneindruckes. 



  Dies bringt eine echte und nicht nur zahlenmässige Bereicherung des Arzneimittelschatzes mit sich, da hiedurch erstmalig eine Applikation des genannten Wirkstoffes in Form von Tabletten oder Bonbons ermöglicht wird. 



   Die erfindungsgemäss angewendete, ganz spezielle Art der Vermischung des Aktivstoffes mit Magnesiumtrisilicat dürfte praktisch dazu führen, dass der Aktivstoff mindestens teilweise an das Magnesiumtrisilicat adsorbiert ist. Unter dem Vorbehalt, dass die Erfindung nicht durch theoretische Betrachtungen beschränkt wird und zur Vereinfachung der Darlegungen wird die innige Mischung von Dextromethorphan oder einem seiner Salze mit Magnesiumtrisilicat auch als"Adsorbat"bezeichnet. 



   Das Adsorbat fällt in Form eines weissen, freifliessenden Pulvers an, dessen Konzentration an Aktivstoff etwa 2-20 Gew.-%, vorzugsweise 5-10   Gew.-%,   beträgt. Es weist eine niedrig liegende akute Toxizität auf, während gleichzeitig ein genügend hoher Grad an hustenstillender Aktivität gewährleistet ist. 



  Zudem ist das Adsorbat über längere Zeiträume stabil. 



   Die oben genannten, für das Herstellungsverfahren verwendbaren Lösungsmittel umfassen neben Wasser als niedermolekulare Alkohole beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol u. dgl. Auch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, oder polyhalogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Methylenchlorid, oder andere geeignete Lösungsmittel können Verwendung finden. Wasser und Alkanole werden jedoch bevorzugt. Mischungen von Lösungsmitteln, wie eine Mischung 

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 von Wasser und einem niedermolekularen Alkohol, können ebenfalls eingesetzt werden. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels zur Bildung der Lösung ist nicht wesentlich ; es ist jedoch die Minimal- menge erforderlich, die zur Lösung des Dextromethorphans oder dessen Salz bei einer gegebenen Tempe- ratur ausreicht.

   Erwünschtenfalls kann überschüssiges Lösungsmittel verwendet werden und in manchen
Fällen kann diese Massnahme vorteilhaft sein, insbesondere wenn ein Adsorbat niederer Wirkstoffkonzen- tration gewünscht wird. 



   Es wurde auch festgestellt, dass die Korngrösse des verwendeten Magnesiumtrisilicates bei der Herstel- lung des Adsorbates gemäss der Erfindung nicht von Bedeutung ist. Die durchschnittliche Partikelgrösse des
Magnesiumtrisilicates liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0, 1 bis etwa 150   u,   vorzugsweise unter etwa
45   p   (325 Maschen). 



   Als Säureadditionssalze von Dextromethorphan werden gemäss der vorliegenden Erfindung solche ein- gesetzt, die medizinisch verwendbar sind, wie das Hydrochlorid, Hydrdbromid, Orthophosphat, Benzoat u. dgl. Das bevorzugte Salz ist das Hydrobromid. 



   Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Adsorbat kann mit andern Hilfsstoffen zu
Tabletten, Pastillen, Pillen, Lutschtabletten auf Zuckerbasis, Kaugummitabletten u. dgl. verarbeitet werden. Die verwendbaren Hilfsstoffe sind die üblichen Materialien, welche in der Pharmazie für diesen
Zweck gebräuchlich sind. Zum Beispiel wird man zur Bildung von Tabletten, granulierten Zucker, Gelatine, Geschmackstoffe, wie Menthol, Pfefferminz, Buttercaramel, Kirschenaroma und andere geeignete Geschmackstoffe, Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Mineralöl   u. dgl.,   und pharmazeutisch zulässige Farbstoffe, verwenden. 



   Eine weitere Methode zur Herstellung von Tabletten besteht darin, dass man den Adsorbatbrei mit andern pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und das Lösungsmittel nach Vervollständigung der Zubereitung entfernt. 



   Wenn Lutschtabletten auf Zuckerbasis herzustellen sind, wird man das Adsorbat zu einer erwärmten, wässerigen Mischung von pharmazeutischen Hilfsmitteln, wie Glukose, Zucker, Geschmackstoffen und geeigneten Farbstoffen zusetzen, innig vermischen und erhärten lassen. 



   Die Menge des zur Bildung von Tabletten zu verwendenden Adsorbates wird so gewählt, dass etwa 5 bis   3U   mg, vorzugsweise etwa   7,     5-10 mg   Dextromethorphan oder ein   Säureadditionssalz   davon pro Tablette vorhanden ist. Das Gewicht der Einzeltablette ist nicht kritisch und kann vorzugsweise etwa 0, 5 bis   4g betragen. DieMenge   ist teilweise davon abhängig, ob es sich um eine gewöhnliche Tablette oder um eine Lutschtablette auf Zuckerbasis handelt. 



   An Hand der folgenden Beispiele wird das   erfindungsgemässe   Verfahren näher   erläutert :     Beispiel l :   Eine Mischung    von 1 g- Dextromethorphan -hydro bromid und 19 gMagnesiumtrisilicat,   welches eine durchschnittliche   Partikelgrösse   von 5   Jl   aufweist, wird dadurch hergestellt, dass man bei   80 CDextromethorphan-hydrobromid   in 7 g   destilliertem Wasser löst und   die erhaltene Lösung auf das Ma-   gnesiumtrisilicat   giesst. Die erhaltene Mischung wird hierauf durch Rühren gründlich gemischt, wobei man einen Brei erhält.

   Das Lösungsmittel wird hierauf durch Sprühtrocknen entfernt. 20 g eines weissen freifliessenden Pulvers werden erhalten, das 5 Gew.-% Dextromethorphan-hydrobromid enthält. 



   Beispiel    : Eine innige Mischung von 1 g Dextromethorphan-hydrobromid und 15gMagnesiumrri-   silicat, das eine durchschnittliche Partikelgrösse von 44 u (325 Maschen) aufweist, wird hergestellt, indem man   Dextromethorphan-hydrobromid   in 10 g Isopropanol löst und die erhaltene Lösung zum Magnesiumsilicat giesst. Die erhaltene Mischung wird gründlich durch Rühren gemischt, wobei man einen Brei   erhält. Das Lösungsmittel wird hierauf aus dem Brei durch Trocknen bei 400e entfernt. Man erhält 16 g eines weissen freifliessenden Pulvers, welches 6, 25 Gew.-% Dextromethorphan-hydrobromid enthält.   



   Beispiel 3 : Man arbeitet gemäss Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass 4, 7, 9 bzw. 11, 5gMagne-   siumirisilicat verwendet   werden. Die Menge Dextromethorphan-hydrobromid und die Menge und die Art des Lösungsmittels sind entsprechend den Angaben in Beispiel 1. Man erhält 5, 8, 10 bzw.   12, 5   g weisses 
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12, 5%, 10% bzw. 8% (Gew.-%) Dextromethorphan-hydrobromidhält. 



     Beispiel 4 : 51 gDextromethorphan-hydrobromid   und 4 g lösliches Saccharin werden bei   80 C   in 360 g Trinkwasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 945 g   Magnesiumirisilicat   (durchschnittliche Partikelgrösse   44 je)   zugesetzt. Man rührt gründlich bis zur Bildung eines Breies. Dieser wird hierauf zur Entfernung des Wassers sprühgetrocknet. Man erhält ein   freifliessendes   weisses Pulver, das einen leicht süsslichen Geschmack aufweist und   5, 1 Gew.-% Dextromethorphan-hydrobromid   enthält. Die analoge Zubereitung, jedoch ohne Magnesiumtrisilicat, hat einen sehr bitteren Geschmack. 



   Das gemäss den vorstehenden Beispielen hergestellte Adsorbat wird in Tabletten übergeführt, indem 

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 man beispielsweise für 1000 Lutschtabletten 306 g Adsorbat (das 5   Gew. -0/0 Dextromethorphan -hydro bromid   enthält) mit 700 g Zucker mischt. Hierauf wird unter Beigabe üblicher Zusatzstoffe granuliert und in bekannter Weise zu Tabletten verpresst. 



   Man kann auch von einer Lösung von Dextromethorphan in Öl ausgehen, der man als Zusatzstoffe Kokosnussöl, Stearinsäure, unlösliches Saccharin und Isopropanol zusetzt. Die genannte Lösung wird mit einer Mischung von Magnesiumtrisilicat und Zucker innig vermischt. Die Granulation erfolgt unter Beigabe der üblichen Zusatzstoffe, worauf zu Tabletten gepresst wird. 



   Es ist auch möglich, eine Lutschtablette auf Zuckerbasis herzustellen, indem man das erfindungsgemäss erhältliche Adsorbat einer geschmolzenen Mischung (110 C) einer Zuckerbasis zusetzt, die im wesentlichen aus 60% Glukose und 40% Zucker besteht, und   Farb-sowie Geschmacksstoffe, wie z. B.   Honig und Kirschenaroma enthält. Die genannten Stoffe werden gut gemischt, in Giessformen gegossen und ab- 
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   Die nach den obigen Methoden erhaltenen Lutschtabletten haben einen typischen, süssen Zuckergeschmack ohne jede Bitterkeit.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von ganz oder teilweise entbitterten Dextromethorphan-Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man Dextromethorphan oder eines seiner Salze, z. B. das Hydrobromid, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Wasser oder einem niedermolekularen Alkohol löst, die erhaltene Lösung mit Magnesiumtrisilicat unter Bildung eines Breies vermischt, wobei Magnesiumtrisilicat in solchen Mengen verwendet wird, dass die Konzentration des Aktivmaterials im Fertigprodukt etwa 2 bis 20 Gew. -0/0, vorzugsweise 5-10 Gew. -0/0 beträgt, und aus dem Brei das Lösungsmittel entfernt.