DE1179669B

DE1179669B - Verfahren zur Herstellung eines Hustenmittels

Info

Publication number: DE1179669B
Application number: DEH44369A
Authority: DE
Inventors: Louis Magid; Michael Weiss
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1960-12-28
Filing date: 1961-12-12
Publication date: 1964-10-15
Also published as: BR6135270D0; NL272604A; FR1869M; NL125920C; US3085942A; BE611639A; ES273274A1; GB923165A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: A 61 k

Deutsche Kl.: 30 h - 2/02

Nummer: 1179 669

Aktenzeichen: H 44369IV a / 30 h

Anmeldetag: 12. Dezember 1961

Auslegetag: 15. Oktober 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Hustenmittels mit Dextromethorphan oder einem Säureadditionssalz davon als Wirkstoff.

Die hustenstillende Wirkung von Dextromethorphan (d-3-Methoxy-N-methylmorphinan) und dessen Säureadditionssalzen ist bekannt. Die übliche Handelsform ist Dextromethorphan-hydrobromid. Die Verabreichung solcher Verbindungen in Form von Tabletten, die gekaut oder gelutscht werden können, oder in Form von Bonbons für eine verlängerte orale Anwendung ist bisher nicht möglich gewesen, da Dextromethorphan und dessen Salze einen sehr bitteren Geschmack aufweisen, der durch Süßstoffe nicht genügend überdeckt werden konnte.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der bittere Geschmack vermindert oder ausgeschaltet wird, wenn man Dextromethorphan oder ein medizinisch verwendbares Salz davon in einem inerten Lösungsmittel löst, die erhaltene Lösung innig mit Magnesiumtrisilicat unter Bildung eines Breies vermischt, daraus das Lösungsmittel entfernt, wobei Magnesiumtrisilicat in solchen Mengen verwendet wird, daß die Konzentration des Aktivmaterials im Fertigprodukt etwa 2 bis 20 Gewichtsprozent beträgt. Man erhält ein Adsorbat in Form eines weißen frei fließenden Pulvers. Die für die Verarbeitung verwendbaren Lösungsmittel umfassen Wasser, niedermolekulare Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol u. dgl., niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol, oder polyhalogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, oder andere geeignete Lösungsmittel. Wasser und Alkanole sind bevorzugt. Mischungen von Lösungsmitteln, wie eine Mischung von Wasser und einem niedermolekularen Alkohol, können ebenfalls verwendet werden. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels zur Bildung der Lösung ist nicht kritisch; es ist jedoch die Minimalmenge erforderlich, die zur Lösung des Dextromethorphans oder dessen Salz bei einer gegebenen Temperatur ausreicht. Erwünschtenfalls kann überschüssiges Lösungsmittel verwendet werden, und in manchen Fällen kann diese Maßnahme vorteilhaft sein, insbesondere wenn ein Adsorbat niederer Wirkstoffkonzentration gewünscht wird.

Es wurde festgestellt, daß die Korngröße des verwendeten Magnesiumtrisilicates bei der Herstellung des Adsorbates gemäß der Erfindung nicht kritisch ist. Die durchschnittliche Partikelgröße des Magnesiumtrisilicats liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 150 μ, vorzugsweise unter etwa45 μ (325 Maschen).

Medizinisch verwendbare Säureadditionssalze von Verfahren zur Herstellung eines Hustenmittels

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Louis Magid, Clifton, N. J.,

Michael Weiß, Paramus, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 28. Dezember 1960

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Dextromethorphan sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Orthophosphat, Benzoat u. dgl. Das bevorzugte Salz ist das Hydrobromid.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Adsorbat kann mit anderen Hilfsstoffen zu einer Tablette, Pastille, Pille, Lutschtablette auf Zuckerbasis, Kaugummitabletten u. dgl. verarbeitet werden.

Die verwendbaren Hilfsstoffe sind die üblichen Materialien, welche in der Pharmazie für diesen Zweck gebräuchlich sind, z. B. wird man zur Bildung von Tabletten, granuliertem Zucker, Gelatine, Geschmackstoffe wie Menthol, Pfefferminz, Buttercaramel, Kirschenaroma und andere geeignete Geschmackstoffe, Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Mineralöl u. dgl., und pharmazeutisch zulässige Farbstoffe verwenden.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Tabletten besteht darin, daß man den Adsorbatbrei mit weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und das Lösungsmittel nach Vervollständigung der Zubereitung entfernt.
Wenn Lutschtabletten auf Zuckerbasis herzustellen sind, wird man das Adsorbat zu einer erwärmten, wäßrigen Mischung von pharmazeutischen Hilfsmitteln, wie Glukose, Zucker, Geschmackstoffen und geeigneten Farbstoffen, zusetzen, innig vermischen und erhärten lassen.

Die Menge des zur Bildung von Tabletten zu verwendenden Adsorbats wird so gewählt, daß etwa 5 bis 30 mg, vorzugsweise etwa 7,5 bis 10 mg Dextromethor-

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phan oder ein Säureadditionssalz davon pro Tablette vorhanden ist. Das Gewicht der Einzeltablette ist nicht kritisch und kann vorzugsweise etwa 0,5 bis 4 g betragen. Die Menge ist teilweise davon abhängig, ob es sich um eine gewöhnliche Tablette oder um eine Lutschtablette auf Zuckerbasis handelt.

Beispiel 1

Eine Mischung von 1 g Dextromethorphan-hydrobromid und 19 g Magnesiumtrisilicat, welches eine durchschnittliche Partikelgröße von 5 μ aufweist, wird dadurch hergestellt, daß man bei 80⁰C Dextromethorphan-hydrobromid in 7 g destilliertem Wasser löst und die erhaltene Lösung auf das Magnesiumtrisilicat gießt. Die erhaltene Mischung wird hierauf durch Rühren gründlich gemischt, wobei man einen Brei erhält. Das Lösungsmittel wird hierauf durch Sprühtrocknen entfernt. 20 g eines weißen frei fließenden Pulvers werden erhalten, das 5 Gewichtsprozent Dextromethorphanhydrobromid enthält.

Beispiel 2

Eine innige Mischung von 1 g Dextromethorphanhydrobromid und 15 g Magnesiumtrisilicat, das eine durchschnittliche Partikelgröße von 44 μ (325 Maschen) aufweist, wird hergestellt, indem man Dextromethorphan-hydrobromid in 10 g Isopropanol löst und die erhaltene Lösung zum Magnesiumsilicat gießt. Die erhaltene Mischung wird gründlich durch Rühren gemischt, wobei man einen Brei erhält. Das Lösungsmittel wird hierauf aus dem Brei durch Trocknen bei 40⁰C entfernt. Man erhält 16 g eines weißen frei fließenden Pulvers, welches 6,25 Gewichtsprozent Dextromethorphanhydrobromid enthält.

Beispiel 3

Man benutzt die Maßnahmen gemäß Beispiel 1 mit Ausnahme, daß 4, 7, 9 bzw. 11,5 g Magnesiumtrisilicat verwendet werden. Die Menge Dextromethorphanhydrobromid und die Menge und die Art des Lösungsmittels sind entsprechend den Angaben in Beispiel 1. Man erhält 5, 8, 10 bzw. 12,5 g weißes frei fließendes Pulver, welches 20, 12,5, 10 bzw. 8% (Gewichtsprozent) Dextromethorphan-hydrobromid enthält.

Beispiel 4

51 g Dextromethorphan-hydrobromid und 4 g lösliches Saccharin werden bei 80° C in 360 g Trinkwasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 945 g Magnesiumtrisilicat (durchschnittliche Partikelgröße 44 μ) zugesetzt. Man rührt gründlich bis zur Bildung eines Breis. Dieser wird hierauf zur Entfernung des Wassers sprühgetrocknet. Man erhält ein frei fließendes weißes Pulver, das einen leicht süßlichen Geschmack aufweist und 5,1 Gewichtsprozent Dextromethorphan-hydrobromid enthält. Dieselbe Zubereitung, jedoch ohne Magnesiumtrisilicat, hat einen sehr bitteren Geschmack.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung eines Hustenmittels mit Dextromethorphan oder einem medizinisch verwendbaren Salz davon als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einem inerten Lösungsmittel löst, die erhaltene Lösung innig mit Magnesiumtrisilicat unter Bildung eines Breies vermischt, wobei Magnesiumtrisilicat in solchen Mengen verwendet wird, daß die Konzentration des Aktivmaterials im Fertigprodukt etwa 2 bis 20 Gewichtsprozent beträgt, und aus dem Brei das Lösungsmittel entfernt.

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