<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Herstellen wasserlöslicher Tetracyclinderivate.
Im folgenden wird der Ausdruck "ein Tetracyclin" zur Bezeichnung irgendeines Mitglieds der gesamten Familie der Tetracycline verwendet, so z. B. des Tetracyclin selbst, ferner von Chlortetracyclin, Oxytetracyclin sowie auch von 6-Demethyl-7-chlor-tetracyclin und 5-Hydroxy-6-deoxy-6-methylen-tetracyclin.
Die weitgehende Wasserunlöslichkeit der Tetracycline bringt bei ihrer medizinischen Anwendung zahlreiche Probleme mit sich, weshalb schon verschiedene Anstrengungen zur Herstellung wasserlöslicher Tetracyclinderivate gemacht worden sind. Selbstverständlich soll die Modifizierung weder hinsichtlich Wirksamkeit noch hinsichtlich Toxizität wesentliche Nachteile im Vergleich zum nicht modifizierten Produkt mit sich bringen. Aus diesem Grund konnten die bisher vorgeschlagenen Derivate nicht voll befriedigen, so z. B. die als'Tteverin"bekannte Verbindung (N-Pyrrolidinomethylderivat des Tetracyclins) wegen erhöhter Toxizität und Lymecyclin wegen der Häufigkeit von Nebenwirkungen. Überdies sind diese Verbindungen nur mit relativ hohen Kosten zugänglich.
Aus der CH-PS Nr. 473771 ist es nun bekannt, ein wasserlösliches und sehr wenigtoxisches Tetraeyclinderivat in einfacher und billiger Weise herzustellen, indem man ein Tetracyclin mit einem Methylenamino-salicylat in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Die so erhaltenen Tetracyclinderivate besitzen in Wasser eine begrenzte Stabilität, was bei der Anwendung von grossem Vorteil ist : einerseits hat das applizierte Produkt jene Eigenschaft, die seinen problemlosen Transport an den Wirkungsort-durch Injektion oder Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt-erst ermöglicht, nämlich die Wasserlöslichkeit, anderseits bewirkt seine relative Instabilität, dass der eigentliche Wirkstoff am Wirkungsort nach einer relativ kurzen Zeit in Freiheit gesetzt wird.
Ungeachtet der medizinischen Brauchbarkeit der in der genannten CH-PS beschriebenen Derivate standen ihrer allgemeinen Anwendung noch Probleme bei der Herstellung in industriellem Massstab entgegen. Bei Verwendung des als bevorzugt angegebenen Methanols als Lösungsmittel wird ein ein geringes Schüttgewicht besitzendes und extrem feinkörniges Produkt erhalten, das in Luft sehr leicht zerstäubt und daher nur schwierig in Kapseln der gewünschten kleinen Abmessungen eingefüllt werden kann. Die Verwendung von Methanol als Lösungsmittel führt aber auch wegen der nur beschränkten Löslichkeit des Tetracyclin in Methanol zu gewissen Schwierigkeiten.
Demgegenüber zeigte sich in völlig unerwarteterweise, dass bei Verwendung von 1, 2-Dimethoxyäthanoder Methyläthylketon oder einem Gemisch derselben der Tetracyclin/Methylenamino-salicylat-Komplex mit ebenso guter Ausbeute wie bei Verwendung von Methanol als Lösungsmittel hergestelltwerden kann, jedoch die sich bei Verwendung von Methanol als Lösungsmittel aus dem geringen Schüttgewicht des Komplexes und der geringen Löslichkeit des Tetracyclins in Methanol ergebenden Probleme vermieden werden können und darüber hinaus die Qualität des Endproduktes gleich gut und, wie später noch ausgeführt werden wird, in gewisser Hinsicht sogar besser ist als jene des bei Verwendung von Methanol erhaltenen Endproduktes.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines wasserlöslichen Te-
EMI1.1
oder Oxytetracyclin, mit Methylenamino-salieylsäure oder Methylenamino-salicylat, wobei ein labiler Te- tracyclin/Methylenamino-salicylat-Komplex erhalten wird, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Anwesenheit von 1, 2-Dimethoxyäthan, Methyläthylketon oder einem Gemisch derselben als Lösungsmittel vorgenommen wird.
Das Endprodukt ist in Wasser sehr gut löslich, von nur geringer Toxizität und äusserst billig herstellbar.
Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise wie folgt vorgegangen.
Das Tetracyclin, beispielsweise Tetracyclin selbst, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin usw. und das Methylenaminosalicylat, beispielsweise Natrium- (p-methylenamino-salicylat) oder Methylenamino-salicylsäure, werden im Lösungsmittel entweder gleichzeitig gelöst, so dass sofort eine beide Stoffe enthaltende Lösung erhalten wird, oder gesondert im gewählten Lösungsmittel gelöst, worauf die erhaltenen Lösungen miteinander vermischt werden. Es kann auch bloss technisch reines Tetracyclin eingesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in inerter Atmosphäre und vorzugsweise auch unter Ausschluss von Licht durchgeführt. Der Te- tracyclin/Methylenamino-salicylat-Komplex scheidet sich nahezu augenblicklich ab.
Der in Form eines Niederschlages erhaltene Komplex wird dann abfiltriert, erforderlichenfalls gewaschen und zwecks Entfernens von Lösungsmittelresten zweckmässig im Vakuum getrocknet. Das erhaltene trockene Produkt enthält sodann kein Kristallwasser undkann durch ausreichendlanges Stehenlassen an Luft in ein kristallwasserhaltiges Pro- dukt übergeführt werden.
Die inerte Atmosphäre kann ein inertes Gas, beispielsweise Stickstoff oder zumindest ein Edelgas wie Helium, Neon oder Argon enthalten. Im Hinblick auf den relativ hohen Preis von Edelgasen wird vorzugsweise Stickstoff verwendet. Obzwar auch beim Arbeiten in Anwesenheit von Sauerstoff, beispielsweise in Form von Luft, ein Niederschlag erhalten wird, besitzt dennoch ein so hergestellter Niederschlag viele der Eigenschaften eines beim Arbeiten in inerter Atmosphäre erhaltenen Komplexes nicht, insbesondere zerfällt der erhaltene Komplex sowohl in isolierter Form als auch in Form einer Lösung extrem rasch, wogegen ein in
<Desc/Clms Page number 2>
inerter Atmosphäre hergestellter Komplex eine wenn auch begrenzte Stabilität besitzt.
Da der in erfindungsgemässer Weise herzustellende Komplex etwas lichtempfindlich ist, wird die Umsetzung vorzugsweise unter Ausschluss von Licht vorgenommen. Das Waschen des entstandenen Niederschlages kann mit jeder Flüssigkeit vorgenommen werden, in welcher der Komplex unlöslich oder im wesentli- chen unlöslich ist. Im allgemeinen lassen sich gute Ergebnisse dann erzielen, wenn der ausgefällte Komplex mit dem für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel, also 1, 2-Dimethoxyäthan und/oder Methyläthylketon, gewaschen wird. Es ist jedoch auch möglich, beim Waschen des Komplexes ein anderes Lösungsmittel als während der Herstellung desselben, also bei der Umsetzung 1, 2-Dimethoxyäthan und/oder Methyläthylketon als Lösungsmittel und Methanol als Waschflüssigkeit, zu verwenden.
Der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Komplex ist in wässeriger Lösung zwar nur einige Stunden stabil, jedoch macht gerade diese begrenzte Stabilität des labiled Komplexes diesen Komplex bei seiner therapeutischen Verwendung besonders vorteilhaft. Die Vorteile des erfindungsgemäss hergestellten Komplexes zeigen sich sowohl bei intravenöser Verabreichung des Komplexes als auch bei oraler Verabreichung des Komplexes und sind darüber hinaus auch bei jedem andern für eine Tetracyclintherapie üblichen Verabreichungsweg festzustellen.
Im allgemeinen ist es am besten, den Komplex - für parenterale Verab- reichung-zusammen mit einer injizierbaren Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser in Injizierqualität, zu ver- abreichen, oder ihn in trockener Form in geeignet bemessenen Einheitsdosen in Kapseln abzufüllen.
Obzwar auch bei Verwendung eines Tetracyclins technischen Reinheitsgrades als Ausgangsstoff das oben beschriebene Verfahren anwendbar ist, lassen sich doch in diesem Falle bessere Ergebnisse beim Arbeiten in der im folgenden beschriebenen Weise erzielen.
Zunächst wird eine Lösung des technisch reinen Tetracyclin im gewünschten Lösungsmittel hergestellt.
Die Lösung enthält auch ein Entfärbungs- und Adsorptionsmittel, beispielsweise Aktivkohle. Vorzugsweise liegt in der Lösung auch ein Dehydratisiermittel, beispielsweise wasserfreies Natriumsulfat, und eine Filterhilfe, beispielsweise Decalite, vor. Nach dem gründlichen Vermischen der Bestandteile wird die erhaltene Lösung filtriert. Mittlerweile wird das weiters als Ausgangsstoff benötigte Natrium- (p-methylenamino- - salicylat) dadurch hergestellt, dass eiheLösungvonNatrium- (p-amino-salicylat) undFormaldehydin dem gewünschten Lösungsmittel hergestellt wird. Auch diese Lösung enthält vorzugsweise ein Dehydratisiermittel, beispielsweise wasserfreies Natriumsulfat. Diese Lösung wird ebenfalls filtriert.
Anschliessend werden beide Lösungen, beispielsweise mittels Eis, auf eine Temperatur zwischen 5 und 20oC, vorzugsweise auf etwa 150C, gekühlt. Die beiden Lösungen werden sodann unter Rühren gründlich vermischt, worauf das erhaltene Gemisch unter weiterem Rühren ausreichend lange gekühlt wird. Die erhaltene Lösung wird dann über Nacht an einem kalten Ort, beispielsweise in einem Kühlschrank, stehengelassen, worauf der erhaltene Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wird. Ebenso wie bei der bereits früher beschriebenen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre und unter Ausschluss von Licht vorgenommen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch die Erfindung nicht einschränkende Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel l : (Herstellung des Ausgangsstoffes)
20 g Natrium- (p-amino-salicylat) wurden in einem Gemisch aus 75 ml chemisch reinem Äthanol und 150 ml chemisch reinem Aceton gelöst. Die Luft wurde aus dem Reaktionsgefäss entfernt und durch Stickstoff ersetzt. Das Reaktionsgefäss wurde weiters gegen den Zutritt von Luft abgeschirmt. Sodann wurden in das Reaktionsgefäss 10 ml Formalin (eine 35 bis 40% Formaldehyd enthaltende wässerige Lösung) eingebracht.
Der Druck wurde auf Atmosphärendruck gehalten und die Temperatur betrug Raumtemperatur (etwa 25 C).
Die in das Reaktionsgefäss eingebrachten Stoffe wurden etwa 6 h miteinander reagieren gelassen, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit kleinen Anteilen eines Gemisches aus Äthanol und Aceton (Volumsverhältnis 1 : 2) gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wurde, bis er im wesentlichen lösungsmittelfrei war, wofür in den einzelnen Fällen eine Zeit von 24 bis 48 h erforderlich war. Das Produkt wurde in nahezu theoretischer Ausbeute (100%) erhalten und lag in Form weisser Kristalle vor, welche sich unter der Einwirkung von Licht und Luft verfärbten.
EMI2.1
<tb>
<tb>
UV-Spektrum <SEP> (Methanol) <SEP> : <SEP> A <SEP> (nm) <SEP> 304 <SEP> 373
<tb> c <SEP> 12300 <SEP> 14600
<tb>
EMI2.2
2 g Tetracyclin wurden in 125 ml chemisch reinem Methanol gelöst, wobei mittlerweile 1 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Natrium- (p-methylenamino-salicylats) in 25 ml chemisch reinem Methanol gelöst wurden. Die beiden Lösungen wurden in einem gegen den Zutritt von Licht abgeschirmten Reaktionsgefäss unter Stickstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur vermischt. Hiebei entstand nahezu augenblicklich ein gelber Niederschlag, jedoch wurde die Mischung 0,5 h stehengelassen, um die Umsetzung mit Sicherheit zu beenden.
Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit geringen Mengen an Methanol (welches gewünschtenfalls durch Aceton ersetzt werden kann) gewaschen und 2 h unter Vakuum getrocknet.
<Desc/Clms Page number 3>
Um das Lösungsmittel zur Gänze zu entfernen, musste der Niederschlag mehrere Tage im Vakuum getrocknet werden.
Das Endprodukt wurde in einer Menge von 2,85 g (Ausbeute 95%) erhalten und lag in Form gelber Kristalle vor. 1 g des so erhaltenen Komplexes löste sich in 100 ml Wasser vollständig und lieferte hiebei eine klare, zitronenfarbene Lösung mit einem pH-Wert von 6,2 bis 6,6. Die Anwesenheit von Natrium im hergestellten Komplex wurde durch Flammenprüfung nachgewiesen. Der erhaltene Komplex wurde vom Tetracyclin selbst durch eine Farbreaktion unterschieden, im Zuge derselben zwei Tropfen 95% lger Schwefelsäure einer Spur des Komplexes zugesetzt wurden, wobei eine rot-violette Färbung auftrat, die bei Zugabe von zwei Tropfen Wasser nach gelb-orange umschlug, wogegen Tetracyclin allein bei der Farbreaktion eine mehr blau-violette Färbung zeigte.
Der erhaltene Komplex besass äusserst geringes Schüttgewicht, das als Ausgangsstoff verwendete Tetra- cyclin war in dem als Lösungsmittel verwendeten Methanol vergleichsweise unbeständig.
Beispiel 3 : (erfindungsgemäss)
DieArbeitsweise gemäss Beispiel 2 wurde mit der Abänderung wiederholt, dass als Lösungsmittel 1, 2-Di- methoxyäthan in einer Menge von 40 ml verwendet wurde, wobei für das Trocknen nur eine Zeit von 1 h erforderlich war. Die erzielte Ausbeute betrug 95% der Theorie. Das kristalline Endprodukt war etwas heller gelb gefärbt, was auf einen grösseren Reinheitsgrad hinzudeuten scheint und besass wesentlich höheres Schüttgewicht. Anderseits war die Stabilität einer l% igen wässerigen Lösung um einen Bruchteil geringer als jene des in Anwesenheit von Methanol hergestellten Produktes.
EMI3.1
<tb>
<tb>
UV-Spektrum <SEP> (Methanol) <SEP> : <SEP> A <SEP> (tim) <SEP> 365 <SEP> 303 <SEP> 270 <SEP> 212
<tb> E <SEP> 19366 <SEP> 19509 <SEP> 30303 <SEP> 35344
<tb>
Das NMR-Spektrum zeigt eine Absorption bei 3,18 ppm, die im Spektrum von sowohl Tetracyclin als auch Natrium- (p-methylenamino-salicylat) fehlt.
Beispiel 4 : (erfindungsgemäss)
Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 wurde mit der Abänderung wiederholt, dass statt in Stickstoffatmosphäre in Anwesenheit von Luft gearbeitet wurde. Hiebei wurde ein dem gemäss Beispiel 3 erhaltenen Produkt ähnliches Produkt erhalten, welches eine l% ige Losung mit einem um den Betrag 0,3 vom pH-Wert einer ähnlichen Lösung des gemäss Beispiel 3 hergestellten Produktes verschiedenen pH-Wert lieferte, d. h. dass der pH-Wert einer l% igen Losung des Produktes gemäss Beispiel 3 6,2 bis 6,6, hingegen der PH-Wert einer Lösung des Produktes gemäss dem vorliegenden Beispiel 5, 9 bis 6, 3 betrug. Dieser Umstand scheint darauf hinzudeuten, dass die Zersetzung des Komplexes bereits eingesetzt hatte und der Komplex therapeutisch nicht mehr verwendbar ist.
Beispiel 5 : (Vergleichsbeispiel)
Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 wurde mit der Abänderung wiederholt, dass unter Lichtzutritt gearbeitet wurde. Die erhaltenen Ergebnisse waren identisch mit den im Beispiel 4 angegebenen Ergebnissen.
Beispiel 6 : (erfindungsgemäss)
Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 wurde mit der Abänderung wiederholt, dass als Lösungsmittel statt des 1, 2-Dimethoxyäthans chemisch reines Methyläthylketon verwendet wurde. Das Produkt wurde mit 95%iger Ausbeute erhalten und war etwas heller gelb gefärbt als das gemäss Beispiel 2 erhaltene Produkt. Das Schüttge- wicht des gemäss dem vorliegenden Beispiel erhaltenen Produktes war grosser als jenes des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produktes. Die Stabilität einer 1 %igen wässerigen Lösung des erhaltehen Produktes war etwas grösser als jene des Produktes gemäss Beispiel 3, jedoch geringer als jene des Produktes gemäss Beispiel 2. Die spektroskopischen Daten sind wie in Beispiel 3.
Beispiele 7 bis 10 : (Vergleichsbeispiele)
Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 wurde mit der Abänderung wiederholt, dass nun in den einzelnen Versuchen als Lösungsmittel Diäthyläther, Cyclohexan, Äthanol und Benzol verwendet wurden. In den meisten Fällen war die Löslichkeit der beiden Reaktionsteilnehmer in den verwendeten, allgemein üblichen Lösungmitteln so gering, dass entweder überhaupt keine Umsetzung ablief oder, falls eine Umsetzung ablief, die gewünschte Verbindung nicht in feststellbaren Mengen anfiel.
Bei Verwendung von Äthanol ging zwar das Tetracyclin, nicht aber das Natrium- (p-methylenamino-salicylat) in Lösung, wobei zwar etwas an einem was- serlöslichen Reaktionsprodukt entstand, jedoch die Reinheit, Stabilität und die erzielte Ausbeute so gering waren, dass diese Arbeitsweise wirtschaftlich nicht vertretbar ist.
Im wesentlichen die gleichen Ergebnisse stellten sich beim Arbeiten nach den oben angegebenen Versuchen dann ein, wenn statt des Tetracyclin Chlortetracyclin bzw. Oxytetracyclin verwendet wurden.
Beispiel 11 : (Vergleichsbeispiel)
1 g Oxytetracyclin (Rachelle, Charge Nr. 06672) wurde in 100 m1 Methanol gelöst. Mittlerweile wurden auch 0,5 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Natrium- (p-methylenamino-salicylats) in 30 ml Methanol gelöst. Die beiden Lösungen wurden sodann unter Ausschluss von Licht bei Raumtemperatur und unter Atmo- sphärendruck in einem Gefäss inAnwesenheit von Luft vermischt. Die Umsetzung war innerhalb von 15 min abgeschlossen, wobei ein gelbstichiger Niederschlag entstand.
<Desc/Clms Page number 4>
Der erhaltene Niederschlag wurde vom Reaktionsgemisch abgetrennt und entsprechend den Angaben im Beispiel 2 getrocknet.
Das Produkt wurde in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten (geringfügige Verluste ergaben sich nur beim Aufarbeiten des Niederschlages) und stellte ein hellgelbes Pulver mit leichtem Braunstich dar. Der pH-Wert einer 1%igen Lösung des Produktes in Wasser betrug 6,05.
Im wesentlichen gleiche Ergebnisse wurden bei erfindungsgemässer Verwendung von Methyläthylketon statt des Methanols erzielt.
Beispiel 12 : (erfindungsgemäss)
1 g Chlortetracyclin (hergestellt durch Freisetzen der Base aus Chlortetracyclin. HCI) wurde in 100 ml Methyläthylketon gelöst. Mittlerweile wurden 0,5 g Natrium- (p-methylenamino-salicylat) in 20 ml Methanol gelöst. Die beiden Lösungen wurden in einem gegen den Zutritt von Licht geschützten Reaktionsgefäss bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von Luft vermischt. Die Umsetzung wurde 15 min ablaufen gelassen, wobei ein hellgelber Niederschlag abgeschieden wurde. Dieser Niederschlag wurdevom Reaktionsgemisch abgetrennt und lieferte beim Trocknen entsprechend den Angaben im Beispiel 2 ein hellgelbes Pulver. Die erzielte Ausbeute war im wesentlichen quantitativ (geringfügige Verluste ergaben sich nur beim Aufarbeiten des Produktes).
Der pH-Wert einer 1%igen Lösung des Produktes in Wasser betrug 6, 1.
Vergleich der gemäss den Beispielen 2 (Vergleichsbeispiel), 3 und 6 hergestellten Produkte
Diese Produkte wurden unter Verwendung von Methanol, 1, 2-Dimethoxyäthan bzw. Methyläthylketon als Lösungsmittel erhalten. Aus der Färbung dieser Produkte ergibt sich bereits, dass die bei Verwendung der beiden letztgenannten Lösungsmittel erhaltenen Produkte reiner sind als das unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel erhaltene Produkt. Weiters ist die scheinbare Dichte des gemäss Beispiel 3 und des gemäss Beispiel 6 hergestellten Produktes wesentlich grösser als jene des gemäss Beispiel 2 hergestellten Produktes. Darüber hinaus ist Tetracyclin in 1, 2-Dimethoxyäthan und auch in Methyläthylketon stabiler und löslicher als in Methanol.
Hiebei ist 1, 2-Dim. ethoxyäthan noch wesentlich besser geeignet als Methyläthylketon. Wegen der grösseren Löslichkeit und Stabilität können im Endeffekt wesentlichgeringere Mengenan 1, 2-Dimethoxyäthan als an Methanol verwendet werden.
Das unter Verwendung von 1, 2-Dimethoxyäthan erhaltene Produkt ist etwas weniger stabil als das bei Verwendung von Methanol als Lösungsmittel erhältliche Produkt. Der Grund hiefür ist nicht bekannt ; es wurde jedoch gefunden, dass die Stabilität des Produktes-wenn auch nicht auf jene des bei Verwendung von Methanol als Lösungsmittel erhältlichen Produktes - erhöht werden kann, wenn das Verhältnis von Natrium- (p-methylenamino-salicylat) zu Tetracyclin erhöht wird.
Beispiel 13 : (Vergleichsbeispiel)
25 g technisch reinen Tetracyclins wurden in 500 ml Aceton gelöst, worauf der erhaltenen Lösung 5 g Decalite, 5 g wasserfreies Natriumsulfat und 5 g Aktivkohle zugesetzt wurden und die Lösung filtriert wurde.
Mittlerweile wurden 12, 2 g Natrium- (p-amino-salicylat), 4,55 g Formaldehyd und 5 g wasserfreies Natriumsulfat in 40 g Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung ebenfalls filtriert wurde.
Die so hergestellten Lösungen wurden mittels Eis innerhalb 5 min auf 150C gekühlt und dann unter kräftigemRühren miteinander vermischt, worauf das erhaltene Gemisch unter weiterem Rühren 1 h gekühlt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde über Nacht in einen Eisschrank gestellt, wobei ein blassgelb gefärbter Tetracyclin/Methylenamino-salicylat-Komplex ausgefällt wurde, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Die Eigenschaften dieses Komplexes waren im wesentlichen die gleichen wie jene des gemäss Beispiel 2 hergestellten Produktes.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zum Herstellen eines wasserlöslichen Tetracyclinderivates durch Umsetzung eines Tetra-
EMI4.1
cylsäure oder Methylenamino-salicylat, wobei ein labiler Tetracyclin/Methylenamino-salicylat-Komplex erhalten wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit von 1, 2-Dimethoxyäthan, Methyläthylketon oder einem Gemisch derselben als Lösungsmittel vorgenommen wird.
EMI4.2
dadurch gekennzeichnet,trium- (p-methylenamino-salicylat) verwendet wird.