AT234908B

AT234908B - Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Komplexverbindungen der seltenen Erdmetalle

Info

Publication number: AT234908B
Application number: AT302562A
Authority: AT
Inventors: Miklos Dr Jancso; Sandor Dipl Ing Dr Goeroeg; Laszlo Dr Szporny; Jozsef Dipl Ing Dr Toth; Zoltan Dipl Ing Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1961-04-15
Filing date: 1962-04-12
Publication date: 1964-07-27

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Komplexverbindungen der seltenen Erdmetalle
Es ist bekannt, dass die seltenen Erdmetalle in der Therapie eine sehr vorteilhafte antikoagulante Wirkung zeigen. Einige Salze solcher Metalle mit verschiedenen organischen Säuren (wie z. B. das Caesium-p-amidobenzolsulfonat, Neodym-3-sulfoisonikotinat) wurden auch schon als antikoagulante Arzneimittel anempfohlen. Diese organischen Metallsalze haben sich aber-wegen ihrer äusserst hohen akuten Toxizität - nicht als gefahrlos verabreichbare Mittel erwiesen.

Es wurde nun gefunden, dass therapeutisch sehr vorteilhaft anwendbare, u. zw. neben der schon bekannten antikoagulanten Wirkung auch eine neu festgestellte, sehr wertvolle antiphlogistische Wirkung zeigende und eine sehr geringe akute Toxizität aufweisende Präparate aus den seltenen Erdmetallen hergestellt werden können, wenn man erfindungsgemäss Oxyde, Hydroxyde oder Salze der Metalle der Lanthan-Gruppe des periodischen Systems in wässeriger Suspension bzw.

Lösung mit im Ring dieser mindestens drei aus der Gruppe aromatischer Hydroxyl-, Carboxyl- und Sulfonsäure-Reste gewählten Substituenten, von denen jedoch mindestens einer ein aromatisch gebundener Hydroxylrest und mindestens einer ein Carboxyl- oder Sulfonsäure-Rest ist, substituierten, aber weder im Ring noch als Substituenten basische Gruppen enthaltenden aromatischen Verbindungen umsetzt.

Die derart hergestellten Komplexverbindungen der seltenen Erdmetalle sind in Wasser entweder an sich löslich oder enthalten solche funktionelle (Hydroxyl-, Carboxyl- bzw. Sulfonsäure-) Gruppen, welche die Herstellung von löslichen Derivaten ermöglichen.

Die im Sinne der Erfindung hergestellten wasserlöslichen Komplexverbindungen der seltenen Erdmetalle zeichnen sich gegenüber andern wasserlöslichen organischen oder anorganischen wasserlöslichen Derivaten der seltenen Erdmetalle nicht nur durch ihre mehrfach geringere akute Toxizität aus, sondern ihre pharmakologische (antikoagulante und antiphlogistische) Wirkung übertrifft ebenfalls mehrfach diejenige der schon bekannten andern seltenen Erdmetallverbindungen.

Die erfindungsgemässen wasserlöslichen Komplexverbindungen der seltenen Erdmetalle werden derart hergestellt, dass Oxyde, Hydroxyde oder Salze der Metalle der Lanthan-Gruppe des periodischen Systems in wässeriger Suspension bzw. Lösung mit im Ring durch mindestens drei aus der Gruppe aromatischer Hydroxyl-, Carboxyl- und Sulfonsäure-Reste gewählten Substituenten, von denen jedoch mindestens einer ein aromatisch gebundener Hydroxyl-Rest und mindestens einer ein Carboxyl- oder Sulfonsäure-Rest ist, substituierten, aber weder im Ring, noch als Substituenten basische Gruppen enthaltenden aromatischen Verbindungen umgesetzt werden.

Die wässerigen Suspensionen der in Wasser unlöslichen Derivate (Carbonate, Oxyde, Hydroxyde) der seltenen Erdmetalle bzw. die wässerigen Lösungen der wasserlöslichen, zweckmässig mit einer flüchtigen Säure gebildeten Salze (z. B. Formiat, Acetat) des betreffenden seltenen Erdmetalles können bei einem, der Natur der reagierenden Verbindungen entsprechenden pH-Wert mit der zur Komplexbildung fähigen, die oben erwähnten funktionellen Gruppen enthaltenden organischen Verbindung umgesetzt werden. Auf diese Weise wird die wässerige Lösung der gewünschten Komplexverbindung des seltenen Erdmetalles erhalten, aus welcher die reine, eine wohldefinierte Zusammensetzung und chemische Struktur zeigende, wasserlösliche Komplexverbindung durch gegebenenfalls wiederholtes Eindampfen in kristalliner Form isoliert werden kann.

Die seltene Erdmetallverbindung und die komplexbildende organische Verbindung können zu dieser komplexbildenden Reaktion entweder in äquimolekularen Mengen oder in Molverhältnissen von z. B. 1 : 2 oder 1 : 3 angewendet werden. Auf diese Weise können ausser den je 1 Metallatom und 1 Mol komplexbildende Verbindung enthaltenden Komplexen auch auf ein Metallatom z. B. 2 oder 3 organische Moleküle enthaltende Komplexe hergestellt werden, welche auf Grund ihrer verschiedenen Zusammensetzung auch in pharmakologischer Hinsicht gewisse Unterschiede zeigen können.

Werden als Ausgangsstoffe die Salze der umzusetzenden Stoffe angewendet, dann kann man im Sinne einer zweckmässigen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens auch derart vorgehen, dass man solche Salze der umzusetzenden Stoffe anwendet, welche im Laufe der Austauschreaktion neben der gewünschten Komplexverbindung ein pharmakologisch unschädliches Salz, z. B. Natriumchlorid als zweites Reaktionsprodukt bilden. In solchen Fällen kann die erhaltene Reaktionslösung auch unmittelbar, ohne Isolierung der Komplexverbindung zu therapeutischen Zwecken verwendet werden.

Diese Verfahrensweise ist besonders in solchen Fällen vorteilhaft, wenn isotonische Lösungen der Komplexverbindung des seltenen Erdmetalles hergestellt werden sollen, da in diesem Fall die isotonische Lösung des Reaktionsproduktes unmittelbar, durch eine einfache entsprechende Ergänzung des Natriumchloridgehaltes der Reaktionslösung gewonnen werden kann.

Als seltene Erdmetalle können beim erfindungsgemässen Verfahren sämtliche in die Lanthan-Gruppe des periodischen Systems gehörende Metalle, also Lanthan, Cerium, Praseodymium, Neodymium, Samarium, Europium, Cadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Ytterbium, Thulium und Lutetium angewendet werden ; als komplexbildende aromatische Verbindungen kommen in erster Linie Pyrokatechin-disulfosäure, Sulfosalizylsäure u. a., im Ring in oben angegebenerWeisedurchHydroxyl-, Carboxyl-bzw. Sulfosäure-Gruppen substituierte, zur Komplexbildung fähige aromatische Verbindungen in Betracht.

Als weitere Beispiele solcher Verbindungen können Pyrokatechin-4-sulfosäure, Pyrogallol-4-
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Die weiteren Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert ; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1 : 10 g (0, 03 Mol) Dinatrium-1, 2-dihydroxybenzol-3, 5-disulfonat (Pyrokatochin-di- sulfosäure Natriumsalz, Tiron) werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst, dann mit einer Lösung von 4, 756 g (0, 015 Mol) Lanthanacetat versetzt. Dann wird das Wasser bzw. die gebildete Essigsäure in Stickstoffatmosphäre abdestilliert. Der Rückstand wird wieder mit Wasser versetzt und abdestilliert. Die wiederholte Destillation wird fortgesetzt, bis das Destillat keine Essigsäure mehr enthält. Der erhaltene schwach gelb gefärbte Rückstand wird mit Äthanol verrieben, filtriert und im Vakuum, über Phosphorpentoxyd, bei IOOOC getrocknet.

Es werden 12, 53 g der Kristallwasser enthaltenden Komplexverbindung von Lanthan mit 2 Mol Tiron erhalten.

Analyse des 4 h lang bei. 1600C getrockneten Produktes, berechnet : Lanthan 18, 20/0. Tiron 81, 8%, gefunden : Lanthan 18, 3%, Tiron 81, 3%.

Beispiel 2 : 10g (0, 03Mol) Dinatrium-l, 2-dihydroxy-benzol-2, 5-disulfonat werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und mit einer Lösung von 4, 756 g (0, 015 Mol) Lanthanacetat in 50 ml destilliertem Wasser versetzt. Dann wird das Wasser bzw. die entstandene Essigsäure abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und wiederholt destilliert, bis insgesamt 2 Mol Essigsäure abdestilliert werden. Der erhaltene, schwach gelb gefärbte Rückstand wird mit Äthanol verrieben, abfiltriert, dann im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 100 C getrocknet.

Es werden 13, 4 g eines Produktes erhalten, welches aus der kristallwasserhältigen Komplexverbindung des Lanthans mit 2 Mol Tiron und 1 Mol Essigsäure besteht. Analyse des 4 h bei 1600C getrockneten Produktes, berechnet : Lanthan 16, 85ao, Tiron 75, 9%, Acetat 7, 16%, gefunden : Lanthan 16, 8%, Tiron 75, 5%, Acetat 7, oxo%
Beispiel 3: 8 g (0,024 Mol) Dinatrium-1,2-dihydroxy-benzol-3,5-disulfonat werden in 50 ml' destilliertem Wasser gelöst und mit einer Lösung von 3, 913 g (0, 012 Mol) 97, 8% igem Praseodymacetat in 50 ml destilliertem Wasser versetzt. Dann wird das Wasser bzw. die entstandene Essigsäure im Stickstoffstrom abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und wiederholt abdestilliert, bis das Destillat keine Essigsäure mehr enthält.

Das erhaltene Produkt wird mit Äthanol verrieben, abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd bei 1000C getrocknet.

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:ausgeschiedenen Kristalle werden mit Äthanol verrieben, gewaschen und im Vakuum über PO bei 1000C getrocknet. Es werden 13, 53 g eines Produktes erhalten, welches aus dem kristallwasserhaltigen Komplex des Lanthans mit 2 Mol Tiron besteht.

Analyse des 4 h bei 1600C getrockneten Produktes, berechnet : La 18, 20/0, Tiron 81, 80/0, gefunden : La 18, 2'go, Tiron 81, 5%.

Beispiel 10 : 7, 89 g (0, 031 Mol) Sulfosalizylsäure werden in 200 ml Wasser gelöst, dann mit 5, 412 g (0, 015 Mol) Samariumoxyd und 2, 31 ml N-Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Auslösung des Samariumoxyds gerührt, dann wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äthanol versetzt und ebenfalls abdestilliert.
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Salzsäure gebildeten Komplex Samariums besteht.

Analyse des 4 h bei 1600C getrockneten Produktes, berechnet : Sa 37, 40/0, Cl 8, 8%, gefunden : Sa
37,1%Cl8,5%.

B eispiel 11: 7,89 g (0, 031 Mol) Sulfosalizylsäure werden in 200 ml destilliertem Wasser gelöst, dann mit 5,221 g (0, 015 Mol) Neodymoxyd und 13, 43 ml 2, 31 N-Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur bis zum vollständigen Auflösen des Neodymoxyds gerührt, dann wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und dieser ebenfalls abdestilliert. Das erhaltene rosafarbene Produkt wird im Vakuum über P Q bei 800C getrocknet.

Es werden 13, 4 g eines Produktes erhalten, welches aus dem Komplex des Neodyms mit 1 Mol Sulfosalizylsäure und 1 Mol Salzsäure besteht.

Analyse des 4 h bei 1600C getrockneten Produktes, berechnet : Nd 36,4go, Cl 9, 0%, gefunden : Nd 3 6, 0%, Cl 8, 8%.

Beispiel 12 : 7, 89 g (0, 31Mol) Sulfosalizylsäure werden in 200 ml destilliertem Wasser gelöst, dann mit 6,263 g (0, 015 Mol) 95% igem Praseodymhydroxyd und 13, 43 ml 2, 31 N-Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur bis zum vollständigen Auflösen des Neodymoxyds gerührt, dann wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und dieser ebenfalls abdestilliert. Das erhaltene grünliche Produkt wird im Vakuum über P0 bei 80 C getrocknet.

Es werden 13 g eines Produktes erhalten, welches aus dem Komplex des Praseodyms mit 1 Mol Sulfosalizylsäure und 1 Mol Salzsäure besteht.

Analyse des 4 h bei 1600C getrockneten Produktes, berechnet : Pr 31,92%, Cl 9, 04%, gefunden : Pr 35, 57%, Cl 8, 7%.

Beispiel 13 : 7,89 g (0,031 Mol) Sulfosalizylsäure werden in 200 ml destilliertem Wasser gelöst, dann mit-5, 0607 g (0, 015 Mol) Lanthanoxyd und 13, 43 ml 2, 31 N-Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur bis zum vollständigen Auflösen des Lanthanoxyds gerührt, dann wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthanol versetzt und dieser ebenfalls abdestilliert. Das erhaltene weisse Produkt wird im Vakuum über P 0 bei 800C getrocknet.

Es werden 13 g eines Produktes erhalten, welches aus dem Komplex des Lanthans mit 1 Mol Sulfosalizylsäure und 1 Mol Salzsäure besteht.

Analyse des 4 h bei 1600C getrockneten Produktes, berechnet : La 35, 6%, Cl 9, 1%, gefunden : La 35, 40/0, Cl 8, 8%.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von antikoagulante und antiphlogistische Wirkung zeigenden, wasserlös- lichen Komplexverbindungen der seltenen Erdmetalle, dadurch gekennzeichnet, dass Oxyde, Hydroxyde oderSalzederMetalleder Lanthan-Gruppe des periodischen Systems in wässeriger Suspension bzw. Lösung mit im Ring durch mindestens drei aus der Gruppe aromatischer Hydroxyl-, Carboxyl- und SulfonsäureReste gewählten Substituenten, von denen jedoch mindestens einer ein aromatisch gebundener HydroxylRest und mindestens einer ein Carboxyl- oder Sulfonsäure-Rest ist, substituierten, aber weder im Ring, noch als Substituenten basische Gruppen enthaltenden aromatischen Verbindungen umgesetzt werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Carbonate der seltenen Erdmetalle in wässeriger Suspension mit der im Ring durch Hydroxyl- und Sulfonsäure bzw. Carboxyl-Reste substituierten aromatischen Verbindung umgesetzt werden. <Desc/Clms Page number 5>

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wasserlösliche Salze der seltenen Erd- metalle in wässeriger Lösung mit wasserlöslichen Derivaten, vorteilhaft Alkalimetallsalzen der Verbindung umgesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Chloride oder Acetate der seltenen Erdmetalle in wässeriger Lösung mit wasserlöslichen Derivaten, vorteilhaft Alkalimetallsalzen der Verbindungen umgesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass mit flüchtigen organischen Säuren gebildete Salze, zweckmässig Formiate oder Acetate der seltenen Erdmetalle mit der Verbindung umgesetzt werden, und die erhaltene Komplexverbindung in wässerigem Medium durch wiederholtes Verdampfen von der freigesetzten Säure befreit wird.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Lösung des seltenen Erdmetallsalzes in der Anwesenheit der Verbindung auf einen, zur Bildung der Komplexverbindung geeigneten pH-Wert gestellt wird, wodurch eine wässerige Lösung erhalten wird, welche neben der wasserlöslichen Komplexverbindung des seltenen Erdmetalles auch das durch Austauschreaktion gebildete Salz enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die seltene Erdmetallverbindung und die Verbindung in äquimolaren Mengen miteinander in Reaktion gebracht werden.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die seltene Erdmetallverbindung mit einer zweifach oder dreifach molaren Menge der Verbindung in Reaktion gebracht wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8. dadurch gekennzeichnet, dass die Oxyde, Hydroxyde und/oder Salze von Lanthan, Cerium, Praseodym, Neodym, Samarium, Europium, Cadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und/oder Lutetium als seltene Erdmetallverbindungen angewendet werden.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass 1, 2-Dihydroxybenzol-3, 5- - disulfosäure bzw. deren Dinatriumsalz (Tiron), Sulfosalizylsäure, Pyrokatechin-4-sulfosäure, Pyrogallol- - 4-sulfosäure, Pyrogallol-5-sulfosäure, 1, 2-Dihydroxy-naphthalin - 3, 6 -disulfosäure, 2, 3-Dihydroxy- - naphthalin-6-sulfosäure, 2, 2'-Dihydroxy-diphenyl-5, 5'-disulfosäure, 1, 8-Dihydroxy-naphthalin-3, 6- - disulfosäure, 2, 3-Dihydroxybenzoesäure bzw. die löslichen Salze dieser Säuren als Verbindungen angewendet werden.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Dinatrium-1, 2-dihy- droxy-3, 5-disúlfonat als aromatische Verbindung angewendet wird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Sulfosalizylsäure als aromatische Verbindung angewendet wird.