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Arsenoxyd und Arsinsäure oder durch Aufeinanderwirken zweier verschiedener Arsenoverbindungen, gegebenenfalls unter Erwärmen. unsymmetrische Arsenoverbindungen darzustellen (siehe Patentschriften Nr. 57954, 59292 und deutsche Patentschrift Nr. 293040). Es ist auch bekannt, Arsine durch Oxydation in Arsenoverbindungen überzuführen (siehe Patentschrift Nr. 59293).
Nach der Erfindung gelangt man nach den an sich bekannten Methoden zu neuen unsymmetrischen Arsenoverbindungen, welche sich einerseits durch ausserordentliche trypanocide Wirkungen, anderseits durch überraschende Ungiftigkeit auszeichnen, folgender Zusammensetzung :
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(wobei Rl einen substituierten oder unsubstituierten Pyridin-bzw. Chinolinrest, R2 einen anderen ebensolchen oder einen substituierten bzw. unsubstituierten aliphatischen oder aromatischen isocyclische Rest bedeutet).
Mit Vorteil werden solche Ausgangsstoffe verwendet. welche Substituenten enthalten, die befähigt sind, biologische Wirkungen zu entfalten oder die Löslichkeit der Produkte zu beeinflussen oder nach beiden Richtungen hin zu wirken. Als geeignete Substituenten kommen z. B. Halogene, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Sulfogruppen usw. in Betracht. Bei Substituenten, welche durch Metalle ersetzbaren Wasserstoff enthalten, kann dieser z. B. durch einen Alkoholrest ersetzt werden.
Die Substituenten können ihrerseits wieder substituiert sein oder nachher substituiert werden. So können z. B. Aminogruppen acetyliert oder durch den Methylensulfoxylatrest substituiert sein.
Als besonders wirksam haben sich solche gemischte Arsenoverbindungen erwiesen, welche in Ortho-Stellung zum Heteroglied (Stickstoff), Kernsubstituenten enthalten. Bei der grossen chemischen Verschiedenheit der heteroeyelisehen Reihen einerseits und der aromatischen und aliphatischen Reihen andererseits war nicht vorauszusehen, dass die Wege, welche bei aromatischen und aliphatischen Arsenverbindungen zu gemischten Arsenoverbindungen fuhren, sieh auch bei dem vorliegenden Verfahren als gangbar erweisen würden.
Die als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren in Betracht kommenden heterocyclischen Pyridin-oder Chinolinderivate kann man x. B. nach dem in der Patentschrift Nr. 114446 beschriebenen Verfahren darstellen. Die auf diesem oder auf anderem Wege gewonnenen heterocyclischen Arsinsäuren können durch Reduktion, z. B. mit schwefeliger Säure, naszierendem Wasserstoff, Hydrosulfit, unter- phosphoriger Säure usw, in die entsprechenden Arsenoxyde. Arsine oder symmetrische Arsenoverbindungen übergeführt werden.
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Beispiel 1 : 1 Mol äna-Chinolinarsinsäure und 1 Mol o-Chinolinarsinsäure werden in wässeriger Lösung (4l Wasser) bei 700 durch Zugabe von 600 cm3 50% iger unterphosphoriger Säure reduziert.
Die so erhaltene Arsenoverbindung
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stellt ein gelbrotes amorphes Pulver dar, das keinen Schmelzpunkt besitzt und in den üblichen Lösungmitteln unlöslich ist.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 219 g 2-0xypyridin-5-arsinsäure und 253 g o-Chinolinarsinsäure in 5 l Wasser wird mit 300 e konzentrierter Salzsäure angesäuert und bei 60 bis 700 durch Zugabe von 500 9 Natriumhypophosphit zu der gemischten Arsenoverbindung
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reduziert. Die erhaltene Arsenoverbindung ist ein gelbes amorphes Pulver, das keinen Schmelzpunkt besitzt und in den gebräuchlichen Lösungsmitteln unlöslich ist.
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4 I Wasser wird mit 100 em3 konzentrierter Salzsäure angesäuert und in der Wärme durch Zugabe von 500 cm3 unterphosphoriger Säure reduziert. Die erhaltene Arsenoverbindung
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ist ein hellgelbes amorphes Pulver, das keinen Schmelzpunkt besitzt. Es ist nach einigem Stehen löslich in verdünnter Natronlauge.
Beispiel 4 : 26'3 g 3-Nitro-4-oxyphenyl-1-arsinsäure und 21. 9 g 2-0xypyridin-5-arsinsäure werden in 0. 9 l Wasser unter Zusatz von ungefähr 30 cm3 10 n-Natronlauge gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Mischung von 1000 g Magnesiumchlorid und 500 g Natriumhydrosulfit in 2-6 ! Wasser gegeben.
Unter kräftigem Rühren wird das ganze Gemisch ungefähr 2 bis 3 Stunden auf 600 erwärmt, wobei die asymmetrische Arsenoverbindung
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ausfällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Salzsäure, Alkohol und Äther wird das Dichlorhydrat erhalten. Die Arsenoverbindung selbst ist ein hellgelbes amorphes Pulver ohne Schmelzpunkt ; sie ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und in Sodalösung unlöslich, in verdünnter Natronlauge löslich und in Salzsäure, mit der sie ein Diehlorhydrat bildet, mässig löslich.
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Salzsäure gelöst und unter Zugabe von 1 g Jodkali durch Sättigen der Lösung mit S02 zum 2-0xypyridin- 5-arsenoxyd reduziert.
Hiezu lässt man unter Rühren eine Lösung der äquimolekularen Menge 3-Amino- 4-oxyphenyl-1-arsin (aus 26'3 g 6-Nitrophenol-4-arsinsäure durch Reduktion mit Zinkstaub und Salzsäure dargestellt) fliessen. Die Arsenoverbindung der Konstitution nach Beispiel 4 fällt hiebei als Hydrochlorid aus. Ein Zusatz von 2 bis 3 g Natriumhypophosphit zu dem kalten Reaktionsgemisch erhöht die Ausbeute zu nahezu der theoretischen. Die so erhaltene Arsenoverbindung wird durch Waschen mit konzentrierter Salzsäure, Alkohol und Äther gereinigt und sodann getrocknet.
B eispiel 6 : Äquimolekulare Mengen des 4, 4'-Dioxy-3, 3'-diaminoarsenobenzols und des 2, 2'-Dioxy- 5,5'-arsenopyridins werden in wässeriger Suspension unter Rühren bei 60 3 bis 4 Stunden aufeinander einwirken gelassen. Dabei setzen sich die Komponenten unter Bildung der im Beispiel 4 beschriebenen gemischten Arsenoverbindung um.
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Beispiel 7 : 28 g 2-Oxypyridin-5-dichlorarsin-Chlorhydrat werden in 500 cm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 19 g 4-0xy-3-aminophenyl-l-arsin in 300 em3 Wasser und 50 em3 konzentrierter Salzsäure unter gutem Rühren gemischt. Zur Vervollständigung der Kondensation werden 3 g Natrium-
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Arsenoverbindung in fast quantitativer Ausbeute als Hydrochlorid aus.
B eis piel 8 ; 10 g Methylarsenoxyd (CH3, AsO) werden in 1000 em3 Wasser gelöst. In diese Lösung lässt man unter ständigem Durchleiten eines Kohlensäurestromes die äquivalente Menge 2-Oxypyridin- 5-arsin in salzsaurer Lösung einfliessen. Die Arsenoverbindung nachstehender Konstitution
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fällt hiebei momentan in gelben Flocken in nahezu quantitativer Ausbeute aus. Die Verbindung ist in den gebräuchlichen Lösungsmitteln nur schwer löslich.
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verbindung der nachfolgenden Konstitution
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in nahezu quantitativer Ausbeute als gelber unlöslicher Körper ausfällt.
Beispiel 10 : Eine wässerige Lösung von 2-0xypyridin-5-arsin (erhalten durch Reduktion von 22 g 2-0xypyridin-5-arsinsäure mit Zink und Salzsäure) wird zu einer Lösung von 2-Chlorpyridin-5-arsin (durch Reduktion von 24 g 2-Chlorpyridin-5-arsinsäure mit Zink und Salzsäure erhalten) hinzugefügt.
Durch das Gemisch leitet man ungefähr fünf Stunden lang Sauerstoff bzw. Luft hindurch. Hiebei fällt allmählich die Arsenoverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute als amorphes gelbes Pulver aus.
Die Erfindung bietet insofern eine grosse Bereicherung der Technik, als sie die Herstellung von gemischten (unsymmetrischen) Arsenoverbindungen gestattet, welche bezüglich ihrer Wirkung die entsprechenden symmetrischen Arsenoverbindungen erheblich übertreffen. Vielfache Versuche haben z. B. gezeigt, dass bereits bei Anwendung ausserordentlich geringer Mengen (Dosen) gegebenenfalls solcher, welche nur einen Bruchteil der entsprechenden symmetrischen Arsenoverbindungen ausmachen, einwandfreie Wirkungen auf die zu bekämpfenden Erreger erzielt wurden. Vielfach gelang es durch einmalige Anwendung gemischter Arsenoverbindungen die Erreger. z. B. Trypanosomen, rezidivfrei zum Verschwinden zu bringen. Die Überlegenheit der erfindungsgemäss herstellbaren gemischten Arsenover-
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Vergleichsversuchen hervor.
Bei der Behandlung derartiger Mäuse zeigte die bekannte Arsenoverbindung Salvarsan
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einen Index von 1 : 9.
Die symmetrische Arsenoverbindung der 2-0xypyridin-5-arsinsäure
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den Index 1 : 25.
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Die erfindung3gemäss aus beiden Komponenten zusammengesetzte nach den Beispielen 4 bis 7 darstellbare Arsenoverbindung
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den Index 1 : 75.
Unter Index ist hiebei verstanden das Verhältnis der heilend-wirkenden Dosis (dosis curativa) zu der Dosis, welche von den behandelten Tieren gerade noch ertragen werden kann (dosis tolerata).
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung unsymmetrischer heteroeyeliseher Arsenoverbindungen der allgemeinen Formel R-As = As - R2, worin Rl einen substituierten oder unsubstituierten Pyridinbzw. Chinolinrest, R2 einen anderen ebensolchen oder einen substituierten bzw. unsubstituierten alipha- tischen oder aromatischen isocyclischen Rest bedeutet, dadurchgekennzeichnet, dass man zwei verschiedene, derartige Reste enthaltendeArsenoxyde, bzw. Arsenehlorüre, Arsine, Arsinsäuren oder Arsenoverbindungen nach den an sieh bekannten Methoden in unsymmetrische Arsenoverbindungen überführt.