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Verfahren zur Herstellung von Metalle und Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen.
Es ist bekannt, die aus keratinhaltigen Ausgangsstoffen durch Hydrolyse mit Säure, bis die Ausgangsstoffe eben ihre natürliche Form verloren haben und gallertartig geworden sind, erhältlichen Keratinate mit Zink in saurer Lösung zu reduzieren und die so gewonnene Flüssigkeit bis zur schwach sauren Reaktion (ungefähr PH = 6'5) abzustumpfen, wobei sich die entstandenen Zinkverbindungen
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zeutisch verwendbarer Sehwermetalle in der Weise gewinnen, dass zunächst die Zinkverbindungen mit Schwefelwasserstoff in an sieh bekannter Weise zerlegt werden,
das Filtrat im Vakuum gegebenenfalls eingedampft wird und dann die so erhältlichen Sulfhydrylkeratinsäuren in wässriger Lösung mit wasser- löslichen Salzen pharmazeutisch verwendbarer Schwermetalle oder mit Verbindungen des Arsens bzw. Antimons umgesetzt werden. Hiebei entstehen mit Ausnahme der Wismutverbindung wasser- lösliche. Metallverbindungen, die aus den Lösungen, nach allfälligem vorhergehendem Alkalisehmachen derselben, durch Zusatz organiseher Lösungsmittel, in welchen die Metallverbindungen unlöslich sind, zur Abscheidung gebracht werden (britische Patentschrift Nr. 412366, österr. Patentschrift Nr. 144853).
Es wurde nun gefunden, dass man die Reduktion der Keratinabbauprodukte auch mit Natriumbzw. Caleium-, Strontium-oder Magnesiumhydrosulfit,-sulfoxylat oder-formaldehydbisulfit durch- führen kann. Bei dieser Art der Reduktion werden die Schwefelbrücken fast vollständig in Sulfhydrylgruppen übergeführt. Die dabei erhaltenen Lösungen der reduzierten Keratinabbauprodukte lassen sich unmittelbar in an sich bekannter Weise mit Salzen pharmazeutisch verwendbarer Schwermetalle oder mit Verbindungen des Arsens bzw. Antimons zur Umsetzung bringen. Dieses Verfahren ist naturgemäss viel einfacher als das bekannte und besitzt ausserdem noch den grossen Vorteil, dass, bezogen auf das Ausgangskeratin, mindestens die zwei-bis dreifache Ausbeute erhalten wird.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Keratinabbauprodukte erfolgt bei annähernd neutraler Reaktion und ist viel schonender als die Reduktion mit Metallen bei stark saurer Reaktion. Ausserdem entfalten die nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Verbindungen eine bessere chemotherapeutische Wirksamkeit als die nach dem bekannten Verfahren erhaltenen Verbindungen.
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Lösungen der Keratinabbauprodukte zunächst mit Natrium-, Lithium-, Calcium- oder Strontium- hydroxyd,-carbonat bzw.-bicarbonat oder organisehe Basen, wie z. B. Diäthylamin, alkaliseh gemacht und dann reduziert werden. Die reduzierten Lösungen reagieren schwach sauer, neutral oder schwach alkalisch, je nach der Basenmenge, die zur Anwendung gelangt.
Die Reduktion vollzieht sich schon bei gewöhnlicher Temperatur : die Reduktionsansätze sind vor dem Zutritt der Luft zu schützen.
Man kann auch in der Wärme reduzieren, wobei die Reduktion sehr viel raseher erfolgt, aber die Oxydationsgefahr grösser ist.
Als Ausgangsmaterial kommen wasserlösliche Keratinabbauprodukte zur Verwendung, wie sie z. B. in an sieh bekannter Weise durch Hydrolyse von Keratinen mit Säuren bis zur nicht vollständigen oder auch bis zur vollständigen Lösung, anschliessende Dialyse, bei der gegebenenfalls die Säuren abgestumpft bzw. neutralisiert werden können oder nach Entfernung der überschüssigen Säuren durch Eintragung der gegebenenfalls neutralisierten Lösung in organische Lösungsmittel gewonnen werden. Man kann aber auch unmittelbar das gesamte Hydrolysegemisch nach Neutralisation mit solchen Basen, die in Alkohol lösliche Chloride bilden, der Reduktion unterwerfen.
Die Zufügung der Sehwermetallsalze bzw. der Verbindungen des Arsens bzw. Antimons erfolgt in an sich bekannter Weise bis zum Verschwinden der Nitroprussidnatriumreaktion. Dabei können nicht nur wie bei dem bekannten Verfahren wasserlösliche Sehwermetallsalze zur Umsetzung gebracht werden, sondern auch die in Wasser unlöslichen Oxyde bzw. Hydroxyde der Schwermetalle. Rührt man z. B. Silberoxyd in eine reduzierte Lösung bis zum Verschwinden der Nitroprussidnatriumreaktion ein, so geht das Silberoxyd beinahe augenblicklich und schon bei gewöhnlicher Temperatur in Lösung.
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des Wismuts, Antimons und Arsens gehen in den Reduktionsansätzen rasch in Lösung.
Die bei der Herstellung von Goldverbindungen eintretende Fällung wird mittels anorganischer oder organischer Basen wieder in Lösung gebracht und aus dieser Lösung durch Zusatz organischer Lösungsmittel, in welchen die Goldverbindungen unlöslich sind, erneut zur Abscheidung gebracht.
Ferner kann man zunächst nur einen Teil der Sulfhydrylgruppen durch ein Metall absättigen und dann den Rest an Sulfhydrylgruppen durch ein anderes Metall binden. Bei derart hergestellten Verbindungen, die also in einem Molekül verschiedene Metalle enthalten, kommt durch Kombination verschiedener Metallwirkungen eine besonders gute therapeutische Wirksamkeit zustande.
Aus den Lösungen werden die Metallsulfhydrylverbindungen in an sieh bekannter Weise durch Einrühren in organisehe Lösungsmittel, in welchen die Metallverbindungen unlöslich sind, wie z. B.
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Alkohol, abgeschieden. Werden Oxyde bzw. Hydroxyde der Schwermetalle zur Umsetzung verwendet, so kann man die Metallsulfhydrylverbindungen durch unmittelbares Eindampfen der Reaktionslösungen im Vakuum bis zur Trockene gewinnen. Der in diesem Falle geringe Gehalt an anorganischen Salzen ist einer therapeutischen Verwendung nicht hinderlich.
Beispiel 1 : 10 g Keratinabbauprodukt, das durch Hydrolyse von Haaren mit 25% iger Salzsäure auf dem Wasserbade, bis nur noch ein kleiner Rest ungelöst blieb, anschliessende Dialyse und Eindampfen bis zur Trockene gewonnen wurde, werden in 44 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und nunmehr 1-6 g Natriumhydrosulfit zugefügt.
Die Lösung wird unter Luftabschluss einige Zeit stehengelassen, worauf in die reduzierte Lösung eine 10% ige Silbernitratlosung eingerührt wird, bis eine Tüpfelprobe mit einem Tropfen Ammoniak und einem Tropfen Nitroprussidnatrium unter Zufügen von etwas Kochsalz eben keine Rotviolettfärbung mehr gibt. Hiezu sind ungefähr 22-26 c ! 10% igen Silbernitratlosung erforderlich. Die Lösung wird mit einigen Tropfen Natronlauge neutralisiert, filtriert und in die mehrfache Menge Alkohol eingerührt, wobei ein gelbgefärbtes Produkt ausfällt, das mit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und enthält 18% Silber. Ausbeute : 7-1 g.
Beispiel 2 : Einer nach Beispiel 1 hergestellten reduzierten Lösung des Keratinabbauproduktes wird an Stelle von Silbernitrat Silberoxyd zugesetzt, das durch Ausfällen von 22 bis 26 eM einer 10%igen Silbernitratlösung mit Natronlauge und mehrmaliges Dekantieren mit Wasser erhalten wurde.
Beim Einrühren geht das Silberoxyd schon bei gewöhnlicher Temperatur augenblicklich in Lösung ; nachdem das ganze Silberoxyd zugefügt wurde, ist die Nitroprussidnatriumreaktion eben negativ.
Die Lösung, die neutral reagiert, wird filtriert und unmittelbar darauf im Vakuum bei niedriger Temperatur zur Trockene eingedampft. Das gelblichgefärbte Produkt ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und enthält 11% Silber. Ausbeute : 12 g.
Beispiel 3 : Einer nach Beispiel 1 hergestellten reduzierten Lösung des Keratinabbauproduktes wird Cuprioxyd zugefügt, das durch Fällen einer 1'6-1'9 g Kupfersulfat enthaltenden Lösung mit Natronlauge in der Hitze und mehrmaliges Dekantieren mit Wasser erhalten wurde. Beim Umrühren geht das Cuprioxyd allmählich in Lösung, nach kurzem Stehen ist die Lösung wieder annähernd wie vor dem Zusatz des Cuprioxydes gefärbt. Die Lösung wird filtriert und in die mehrfache Menge Alkohol eingerührt, wobei ein helles Produkt ausfällt, das abgenutscht, mit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und enthält 5-6% Kupfer. Ausbeute : 6'8 g.
Beispiel 4 : 5 g eines Keratinabbauproduktes, das durch Hydrolyse von Haaren auf dem Wasserbad mit 25% iger Salzsäure bis eben zur Lösung, Dialyse und Eindampfen zur Trockene gewonnen worden ist, werden in 22 e Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natronlauge neutralisiert und 0'8 g Natriumhydrosulfit zugegeben. Nach Stehen unter Luftabschluss wird in die reduzierte Lösung abwechslungsweise 20% ige Goldchloridlösungen und Natronlauge zugefügt, so dass eine stets neutrale bis schwach alkalische Reaktion vorhanden ist. Die zunächst auftretende helle Ausfällung geht beim Rühren wieder in Lösung. Es wird so viel der 20% igen Goldehloridlösung zugefügt, bis eine Tüpfelprobe mit einem Tropfen Ammoniak und einem Tropfen Nitroprussidnatrium nur noch eine schwache Reaktion gibt.
Hiezu werden ungefähr 8-9 cm3 der 20% igen AuCl3-Lösung verbraucht.
Die neutral bis schwach alkalisch reagierende Lösung wird filtriert und wie im vorhergehenden Beispiel aufgearbeitet. Das erhaltene gelblichgefärbte Produkt ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und enthält 17-18% Gold. Ausbeute : 4-2 g.
An Stelle von Natriumhydrosulfit kann auch 1'2 g formaldehydsulfoxylsaures Natrium zur Reduktion verwendet werden.
Statt mit Natronlauge kann die Lösung des Keratinabbauproduktes auch mit Caleiumhydroxyd oder Diäthylamin alkalisch gemacht bzw. das beim Zusatz von Goldchlorid sauer gewordene Reaktionsgemisch neutralisiert werden. Bei Verwendung von Caleiumhydroxyd wird etwas weniger Goldchlorid verbraucht.
Beispiel 5 : 5 g Keratinabbauprodukt, das durch Hydrolyse von Wolle mit 25% niger Salzsäure auf dem Wasserbade bis zur nicht ganz vollständigen Lösung, anschliessende Dialyse und Eindampfen zur Trockene gewonnen wurde, werden in 23 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und darauf 0'8 g Natriumhydrosulfit zugefügt. Nach Stehen unter Luftabschluss werden in die Lösung abwechselungsweise 10% ige Kaliumauribromidlösung und Natronlauge eingerührt, so dass stets eine ungefähr neutrale Reaktion vorhanden ist. Nach Zusatz von ungefähr 18 cm"der 10% igen Kaliumauribromidlösung ist nur noch eine schwache Nitroprussidnatriumreaktion vorhanden.
Die Lösung wird wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet.
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Gold. Ausbeute : 3 g.
Beispiel 6 : 5 g Keratinabbauprodukt, das durch Hydrolyse von Haaren mit 25% iger Salzsäure auf dem Wasserbad bis zur nicht ganz vollständigen Lösung, Neutralisation mit Natronlauge, Dialyse und Eindampfen zur Trockene erhalten worden ist, werden in 25 CM Wasser gelöst, die Lösung
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mit Natronlauge schwach alkalisiert und mit 1 g Natriumhydrosulfit, also im Überschuss, versetzt.
Nach Stehen unter Luftabschluss wird eine 20% ige Goldchloridlösung anteilsweise unter gutem Rühren hinzugefügt, bis nur noch eine ganz schwache Nitroprussidnatriumreaktion vorhanden ist. Hiezu sind ungefähr 9-10 cm3 der 20%igen AuCl3-Lösung erforderlich. Die durch den Zusatz der Gold- chloridlösung bewirkte helle Ausfällung wird nach dem Absetzen bzw. Abzentrifugieren von der überstehenden, nur noch schwach gefärbten Flüssigkeit abgetrennt, wobei mit Wasser ausgewaschen werden kann. Hierauf wird in wenig Wasser unter Zugabe von Natronlauge bis zur neutralen oder schwach alkalischen Reaktion gelöst, mit Alkohol ausgefällt, abgenutscht, mit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das blassgelbliche Produkt ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und enthält 31% Gold. Ausbeute : 2-5 g.
Beispiel 7 : 5 g Keratinabbauprodukt, das durch Hydrolyse auf dem Wasserbad mit 20% niger Salzsäure, bis nur noch ein ganz kleiner Rest ungelöst blieb, anschliessende Dialyse und Eindampfen bis zur Trockene gewonnen wurde, werden in 25 cm Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion versetzt und 0. 8 g NatriunÙlydrosulfit zugegeben. Nach Stehen unter Luftabschluss werden abweehslungsweise in die Lösung 4-4-5 cm einer 20%igen AuC13-Lösung und Natronlauge eingerührt, so dass stets eine neutrale bis schwach alkalische Lösung vorhanden ist.
Nunmehr werden unter Rühren noch 2'6-3 em3 20% ige Mercuriacetatlösung zugefügt. Es ist dann gerade noch eine schwache Nitroprussidnatriumreaktion vorhanden. Die neutral reagierende Lösung wird wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet. Das erhaltene gelblichgefärbte Produkt ist in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und enthält 7-4% Quecksilber und zu Gold.
Ausbeute : 3'5 g.
An Stelle von Mercuriacetat kann auch 0-35 g Wismutnatriumtartrat zugefügt werden. Die gelbliehgefärbte Gold-Wismut-Verbindung ist ebenfalls in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und enthält 8-2% Gold und 4-5% Wismut. Ausbeute : 3-3 y.
Beispiel 8 : 5 g eines Keratinabbauproduktes, das durch Hydrolyse von Haaren auf dem Wasserbad mit 25% iger Salzsäure bis eben zur Lösung, anschliessende Dialyse und Eindampfen zur Trockene gewonnen wurde, werden in 22 em Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge schwach alkalisch gemacht und 0-8 g Natriumhydrosulfit zugesetzt. Nach Stehen unter Luftabschluss wird in die reduzierte Lösung 1'1-1'3 g Natriumantimonyltartrat gegeben, das sofort in Lösung geht, und weiterhin stehengelassen. Nach einiger Zeit scheidet sich ein geringfügiger Niederschlag ab, von dem abfiltriert wird. Das Filtrat wird wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet. Das gelblichgefärbte Produkt ist in Wasser leicht löslich und enthält 10% Antimon. Ausbeute : 3-8 g.
An Stelle von Natriumantimonyltartrat können auch 0'4-0'5 g Phenylaminoessigsäureamid-
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kann an Stelle von Natronlauge auch Natriumbicarbonat Verwendung finden. Die Umsetzung mit den Arsinsäuren kann auch unter gelindem Erwärmen vorgenommen werden. Die erhaltenen Arsenverbindungen sind in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Metalle und Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen durch Umsetzung wässriger Lösungen der Reduktionsprodukte von in bekannter Weise bei der Hydrolyse von Keratinen mit verdünnten Säuren bis zur weitgehenden Lösung erhaltenen Keratinaten bei nahezu neutraler Reaktion mit Salzen pharmazeutisch verwendbarer Schwermetalle oder Verbindungen des Arsens bzw. Antimons bis zur Absättigung der Sulfhydrylgruppen und Abscheidung der so gebildeten Metallverbindungen aus den erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls nach vorhergehender Neutralisation derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Natrium- bzw. Calcium-, Strontiumoder Magnesiumhydrosulfit, -sulfoxylat oder -formaldehydbisulfit ausführt.