AT149853B

AT149853B - Verfahren zur Herstellung von Metalle und Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen.

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Publication number: AT149853B
Authority: AT
Original assignee: Wuelfing J A Fa
Priority date: 1933-06-03
Filing date: 1933-06-03
Publication date: 1937-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Metalle und Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen.

Den Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein VerfahreR zur Herstellung von Metalle und Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen aus Keratinaten. Es ist bekannt, aus Keratinen Sulfhydrylgruppen enthaltende Verbindungen in der Weise herzustellen, dass Keratine mit Säuren bis zur eintretenden Lösung hydrolysiert und mit Zinn oder Zink und Salzsäure reduziert werden (deutsche Patentschrift Nr. 550705 bzw. britische Patentschrift Nr. 345630). Bei diesen Verfahren wird ein Gemisch von Sulfhydrylgruppen und Zinn oder Zink enthaltenden albumoseartigen Abbauprodukten gewonnen, die mittels Schwefelwasserstoff von den Metallen befreit werden können.

Es ist weiters bekannt, die so erhältlichen metallfreien Sulfhydrylverbindungen durch Umsetzung mit Goldsalzen in Komplexverbindungen überzuführen (britische Patentschrift Nr. 357189), die aus den mit Natronlauge neutralisierten Reaktionsgemischen durch Alkohol ausgefällt werden können.

Gemäss vorliegender Erfindung gelangt man zu wesentlich einheitlicheren therapeutisch verwendbaren Schwermetallverbindungen dadurch, dass man die nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 537916 beschriebenen Verfahren aus keratinhaltigen Ausgangsstoffen durch Hydrolyse mit Säure, bis die Ausgangsstoffe ihre natürliche Form eben verloren haben und gallertartig geworden sind, erhältlichen Keratinate bzw. Keratinatlösungen mit Zink in saurer Lösung reduziert, die so gewonnene Flüssigkeit bis zur schwachsauren Reaktion (ungefähr PlI = 6'5) abstumpft, die sich ausscheidende Zinkverbindungen abfiltriert, auswäscht und gegebenenfalls im Vakuum trocknet.

Würde man die Reduktion mit Zinn durchführen und die saure Lösung abstumpfen, so würde man zwar auch eine Ausfällung erhalten, die sieh aber nicht gut auswaschen und in reinem Zustande abtrennen lässt. Dank der Schwerlöslichkeit der Zink-Sulfhydryl-Verbindungen gelingt es, diese aus dem Gemisch unmittelbar in reinem Zustande abzutrennen.

Die Zinkverbindungen bilden weissliche, körnige Produkte, die in Wasser unlöslich sind und sich auf der Nutsche absaugen sowie auswaschen lassen ; in Alkalien und Säuren sind sie dagegen löslich. Die Analyse ergibt einen Zinkgehalt von 12-14%, den sehr beträchtlichen Schwefelgehalt von etwa 6'5-7-2% und einen Stickstoffgehalt von 2%.

Aus diesen wasserunlöslichen Zinkverbindungen lassen sich Verbindungen anderer pharmazeutisch verwendbarer Schwermetalle in der Weise gewinnen, dass zunächst die Zinkverbindungen mit Schwefelwasserstoff in an sich bekannter Weise zerlegt werden, das Filtrat im Vakuum gegebenenfalls eingedampft wird und dann die so erhältlichen Sulfhydrylkeratinsäuren in wässriger Lösung mit wasserlöslichen Salzen pharmazeutisch verwendbarer Schwermetalle oder mit Verbindungen des Arsens bzw. Antimons umgesetzt werden. Die durch Zersetzung mit Schwefelwasserstoff aus den Zinkverbindungen gewonnenen, freie Sulfhydrylgruppen enthaltenden Verbindungen sind Säuren
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salze der Schwermetallverbindungen.

Bei der Herstellung von Gold-, Silber-, Quecksilber-und Kupferverbindungen wird den wässrigen Lösungen der Sulfhydrylkeratinsäuren die ihrem Gehalt an Sulfhydrylgruppen entsprechende Menge Gold-, Silber-, Quecksilber-oder Kupfersalze zugesetzt, wobei der Endpunkt der Reaktion durch

Tüpfelprobe bis zum Verschwinden der Nitroprussidnatrium-Reaktion ermittelt wird. Fügt man nach diesem Zeitpunkt weitere Mengen der genannten Sehwermetallsalze hinzu, so erhält man in allen Fällen Ausscheidungen, die im Falle des Silbers bei einem weiteren Überschuss von Silbersalz wieder
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Leitet man bei der Herstellung von Goldverbindungen vor Zugabe des Goldsalzes in die wässrige Lösung der Sulfhydrylkeratinsäuren schweflige Säure bis zur Sättigung ein, so tritt die Ausscheidung von unlöslichen Produkten und das Verschwinden der Nitroprussidnatrium-Reaktion erst auf, wenn die zwei-bis dreifache Menge des Goldsalzes zugegeben worden ist. Durch Ausfällen mit organischen Lösungsmitteln erhält man Goldverbindungen, die durchschnittlich 27-30% Gold enthalten.

Bei der Herstellung von Kupferverbindungen lässt sich der Endpunkt der Reaktion nur ungenau durch Tüpfelprobe mit Nitroprussidnatrium erkennen, da die Farbreaktion des Kupfers die Nitro- prtissidnatrium-Real,-tion stört. Der Nachweis für das Ende der Reaktion besteht hier darin, dass die nach Zusatz des Kupfersalzes beim Umschütteln zuerst auftretende nahezu schwarze Farbe der Lösung verschwindet und durch eine braungelbe Farbe ersetzt wird.

Bei der Herstellung der Blei-, Wismut-, Arsen-und Antimonverbindungen, die keinen deutlichen Farbenumschlag mit Nitroprussidnatrium erkennen lassen, wird der Gehalt der Sulfhydrylkeratinsäure an Sulfhydrylgruppen zunächst z. B. durch Titration mit Silbernitrat bis zum Verschwinden der Nitroprussidnatrium-Reaktion ermittelt und dann die dem Silber äquivalente Menge eines Metallsalzes der angegebenen Art der wässrigen Sulfhydrylkeratinsäurelösung zugesetzt. Bei der Umsetzung entspricht 1 Molekül Silber 1/2 Molekül der Salze von zweiwertigen, 1/3 Molekül der Salze von dreiwertigen und 1/5 Molekül der Salze von fünfwertigen Metallen.

Fügt man die dem verbrauchten Silber entsprechende Menge eines wasserlöslichen Bleisalzes hinzu, so färbt sich die Lösung gelb, wird trübe, und es tritt eine geringfügige Ausscheidung ein ; eine vollständige Fällung der gebildeten Bleiverbindung lässt sich durch Zusatz von Äthylalkohol erzielen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung kann man auch Verbindungen der Sulfhydrylkeratinsäuren mit solchen organischen Arsen-und Antimonverbindungen erhalten, bei welchen das Arsen bzw.

Antimon zum Teil an Kohlenstoff gebunden ist ; in diesem Fall entspricht dann 1 Molekül Silbersalz V. ; Molekül einer Verbindung von fünfwertigem und 1/2 Molekül einer Verbindung von dreiwertigem Metall.

Beispiel 1 : 60 Gewichtsteile des nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 537916 beschriebenen Verfahren gewonnenen Keratinates werden in 300 Gewichtsteilen 20% niger Salzsäure gelöst. In die Lösung werden unter Rühren in kleinen Anteilen 12 Gewichtsteile Zinkpulver eingetragen. Nach der Reduktion wird filtriert und die Lösung mit 33% iger Natronlauge bis zur schwachsauren Reaktion abgestumpft (ungefähr PH = 6'5). Das hiebei ausfallende weisse Produkt wird abgenutscht, so lange auf der Nutsche mit Wasser gewaschen, bis im Waschwasser auf Zusatz von Ammoniumsulfid keine Trübung mehr erfolgt, und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 2 : Die nach dem vorhergehenden Beispiel gewonnene Zinkverbindung wird in der zehnfachen Menge Wasser aufgeschwemmt und Schwefelwasserstoff eingeleitet. Nach vollständiger Zersetzung wird vom Zinksulfid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.

9 Gewichtsteile der so gewonnenen Sulfhydrylkeratinsäure werden in 70 Gewichtsteilen Wasser gelöst ; in diese Lösung lässt man eine Lösung von 2'7 Gewichtsteilen Natriumgoldchlorid in 15 Gewichtsteilen Wasser unter Rühren in kleinen Anteilen einfliessen. Es scheidet sich dabei ein gelbgefärbtes Produkt aus, das aber beim Rühren sofort wieder in Lösung geht. Zum Schluss ist die Lösung goldbraun gefärbt und gibt keine oder nur noch eine ganz schwache Nitroprussidnatrium-Reaktion. Die
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unmittelbar therapeutisch verwendet werden (Goldgehalt der Lösung 0'9%).

Beispiel 3 : 5 Gewichtsteile Sulfhydrylkeratinsäure werden in 25 Gewichtsteilen Wasser gelöst und zu der Lösung unter Rühren so viel 20% ige Silbernitratlösung zugefügt, bis ein Tropfen der Lösung mit einem Tropfen Ammoniak und einem Tropfen Nitroprussidnatriumlösung unter Zusatz von Natriumchlorid keine Violettfärbung mehr gibt. Nach Zugabe von 5 Raumteilen Silbernitratlösung ist die Nitroprussidnatrium-Reaktion eben negativ geworden. Beim Zusammengeben der Lösungen bildet sich zunächst ein Niederschlag, der aber rasch wieder verschwindet. Aus der Lösung wird mit der vierfachen Menge Alkohol ein Produkt ausgefällt, das, abgenutseht, mit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet, 16-17% Silber enthält. Es ist in Wasser leicht löslich ; die gelbgefärbte Lösung reagiert schwach sauer.

Beispiel 4 : 4 Gewichtsteile Sulfhydrylkeratinsäure werden in 20 Gewichtsteilen Wasser gelöst und zu der Lösung unter Rühren in kleinen Anteilen so viel einer 20% igen Quecksilberaeetatlösung zugefügt, bis ein Tropfen der Lösung mit einem Tropfen Ammoniak und einem Tropfen 4% iger Nitroprussidnatriumlösung versetzt unter Zugabe von Natriumchlorid keine violette Färbung mehr gibt. Beim Zusammengeben der Lösungen erfolgt zunächst eine Ausfällung, die aber bald wieder in Lösung geht. Die filtrierte braungelbe Lösung wird mit der vierfachen Menge Alkohol versetzt. Das ausgefällte graugelbe Produkt wird abgenutscht, mit Alkohol gewaschen und im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur getrocknet.

Es enthält durchschnittlich 14% Quecksilber.

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fällung ein, die nach Zusatz von 10% iger Kalilauge bis zur schwachalkalischen Reaktion wieder in
Lösung geht. Die klare Lösung, die eine positive Nitroprussidnatrium-Reaktion zeigt, wird unter
Rühren in die sechsfache Menge Methylalkohol eingetragen, wobei ein festes weisses Produkt ausfällt, das mit Methylalkohol ausgewaschen wird. Es ist nicht vollkommen in Wasser löslich, sondern erst nach Hinzufügen von Kalilauge oder Kaliumcarbonat. Auch Ammoniak, Natriumcarbonat und - bicarbonat geben klare Lösungen. Die Bicarbonatlösung zeigt keine Nitroprussidnatrium-Reaktion.

Beispiel 9 : 10 Gewiehtsteile Sulfhydrylkeratinsäure werden in 50 Teilen Wasser gelöst. In die Lösung werden 1'964 Gewichtsteile Kaliumantimonyltartrat (eine der verbrauchten Silbermenge entsprechende Menge), in 36 Teilen Wasser gelöst, gegeben. Die klare schwachsaure Lösung, die mit
Ammoniak eine starke Nitroprussidnatrium-Reaktion gibt, wird in 350 Teile Methylalkohol eingerührt, wobei ein festes, weisses Produkt ausfällt, das in Wasser nicht vollständig löslich ist, mit Alkalien aber in Lösung geht. Die Bicarbonatlösung zeigt nur eine sehr schwache Nitroprussidnatrium-Reaktion.

Beispiel 10 : 10 Gewichtsteile Sulfhydrylkeratinsäure werden in 50 Teilen Wasser gelöst ; hierauf wird zu der Lösung eine Lösung von 2 Gewichtsteilen Wismutammoniumcitrat [ (BiO) (NHCssHgO (der 1'2 g Silber äquivalenten Wismutmenge) in 10 Teilen Wasser unter Rühren hinzu- gefügt, wobei eine Ausfällung eintritt. Die Nitroprussidnatrium-Reaktion des Reaktionsgemisehes ist schwächer geworden. Bei Zusatz konzentrierter Natronlauge bis zur schwachalkalischen Reaktion geht der gelbliche Niederschlag wieder in Lösung. Die klare gelbbraune Lösung wird in die zehnfache
Menge Äthylalkohol eingerührt. Es fällt dabei ein graugelbes, etwas schmieriges Produkt aus, das beim Auswaschen mit Alkohol fest wird.

Das im Vakuum getrocknete Produkt enthält durchschnitt- lich 9% Wismut und ist in Wasser mit neutraler Reaktion und gelber Farbe leicht löslich.

Beispiel 11 : 4 Gewichtsteile Sulfhydrylkeratinsäure werden in 15 Gewichtsteilen Wasser gelöst und in die Lösung bis zur Sättigung Schwefeldioxyd eingeleitet. Hierauf wird unter Rühren in kleinen Anteilen eine Lösung von 2 Gewichtsteilen Goldtrichlorid in 5 Gewichtsteilen Wasser zugefügt. Am Ende der Reaktion ist die Nitroprussidnatrium-Reaktion eben noch schwach positiv.
Es wird filtriert und mit der sechsfachen Menge Alkohol die weisse Goldverbindung ausgefällt, abge-
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Gallerte über.

Beispiel 12 : 10 Gewichtsteile Sulfhydrylkeratinsäure werden in 50 Teilen Wasser gelöst.

In die Lösung werden 0'76 Gewichtsteile 4-Acetaminophenylarsinsäure (eine der verbrauchten Silbermenge entsprechende Menge) hinzugegeben. Nachdem die N-Acetylarsanilsäure bei gewöhnlicher

Temperatur in Lösung gegangen ist, wird die sehwachsaure Lösung in die vierfache Menge Methylalkohol eingerührt. Dabei fällt ein festes, gelbliches Produkt aus, das nur teilweise in Wasser löslich ist. Auf Zusatz von Ammoniak, Natriumcarbonat oder-bicarbonat geht es mit gelber Farbe in Lösung ; die Biearbonatlösung zeigt keine Nitroprussidnatrium-Reaktion.

Beispiel 13 : 10 Gewiehtsteile Sulfhydrylkeratinsäure werden in 50 Teilen Wasser gelöst und 1'4 Gewichtsteile [4-Acetaminophenyl]-arsenoxyd (eine der verbrauchten Silbermenge entsprechende Menge) hinzugefügt, worauf man das Reaktionsgemisch gelinde erhitzt. Nach kurzer Zeit geht das in Wasser schwer lösliche [4-Acetaminophenyl]-arsenoxyd in Lösung. Die abgekühlte klare, schwachsaure Lösung wird dann in die vierfache Menge Methylalkohol eingerührt, wobei ein weisses Produkt ausfällt, das nur unvollständig in Wasser löslich ist und sieh in Alkalien mit gelber Farbe löst. Die Biearbonatlösung gibt keine Nitroprussidnatrium-Reaktion.

Beispiel 14 : 10 Gewichtsteile der Sulfhydrylkeratinsäure werden in der fünffachen Menge Wasser gelöst und in die Lösung so viel einer 17% igen Goldtrichloridlosung eingerührt, bis die Nitroprussidnatrium-Reaktion nur noch ganz schwach positiv bzw. eben negativ geworden ist, wozu etwa 10 cm3 der 17% igen Goldtrichloridlosung verbraucht werden. Das Reaktionsgemisch wird nun bis zur schwachalkalisehen Reaktion mit Natronlauge versetzt und dann die klare Lösung in die sechsfache Menge Alkohol eingerührt. Das dabei ausgefällte Natriumsalz der Goldverbindung wird mit Alkohol
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in Wasser leicht löslich.

Beispiel 15 : 4 Gewichtsteile der Sulfhydrylkeratinsäure werden in der zehnfachen Menge Wasser gelöst und die Lösung mit 2 Gewichtsteilen Essigsäure angesäuert. Zu dieser Lösung werden 4 Gewichtsteile Wismutammoniumcitrat in 20 Teilen Wasser zugegeben, wobei ein gelblichgefärbtes Produkt ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, das gelbliche Produkt abgenutseht, ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die in Wasser schwerlösliche Verbindung enthält durchschnittlich 34% Wismut ; sie ist in Ammoniak, Natriumearbonat und-bicarbonat mit gelber Farbe löslich. Die ammoniakalische und die sodaalkalisehen Lösungen geben eine schwache Nitroprussidnatrium-Reaktion.

An Stelle von Wismutammoniumcitrat kann man auch Wismuttartrat oder Wismutnitrat, in Glycerin und Wasser gelöst, verwenden.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Zink und Sulfhydrvlgruppen enthaltenden Verbindungen durch Reduktion von mittels Säure hydrolysierten keratinhaltigen Stoffen mit Zink, dadurch gekennzeiehnet, dass man die nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 537916 beschriebenen Verfahren gewonnenen Keratinate bzw. Keratinatlösungen mit Zink in saurer Lösung reduziert, die so gewonnene Flüssigkeit bis zur sehwachsauren Reaktion abstumpft, die sich ausscheidende weissen Zinkverbindungen durch Filtration abtrennt, auswäscht und trocknet.

Claims

2. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die so gewonnenen Zinkverbindungen in an sich bekannter Weise mit Schwefelwasserstoff zerlegt und die so erhältlichen Sulfhydrylkeratinsäuren durch Umsetzung in wässriger Lösung mit wasserlöslichen Salzen pharmazeutisch verwendbarer Schwermetalle oder mit Verbindungen des Arsens bzw. Antimons in andere Metallverbindungen überführt, wobei im Falle des Zusatzes eines Wismutsalzes eine wasserunlösliche Verbindung ausgeschieden wird, während die sonst entstehenden Metallverbindungen aus den erhaltenen Lösungen, gegebenenfalls nach vorhergehendem Alkalischmachen derselben, durch Zusatz organischer Lösungsmittel, in welchen die Metallverbindungen unlöslich sind, zur Abscheidung gebracht werden.

3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den wässrigen Lösungen der Sulfhydrylkeratinsäuren die ihrem Gehalt an Sulfhydrylgruppen entsprechende Menge Silber-, Gold-, Quecksilber-oder Kupfersalze zusetzt, wobei der Endpunkt der Reaktion am Verschwinden der Nitroprussidnatrium-Reaktion zu erkennen ist.

4. Ausführungsform des Verfahrens nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Herstellung von Goldverbindungen vor Zugabe des Goldsalzes schwefelige Säure bis zur Sättigung in die wässrige Lösung der Sulfhydrylkeratinsäuren einleitet.

5. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Herstellung der Blei-, Wismut-, Arsen-und Antimonverbindungen, die keinen deutlichen Farbenumschlag mit Nitroprussidnatrium erkennen lassen, den Gehalt der Sulfhydrylkeratinsäuren an Sulfhydrylgruppen zunächst z. B. durch Titration mit Silbernitrat ermittelt und dann die äquivalente Menge an Blei-oder Wismutsalzen bzw. Verbindungen des Arsens oder Antimons, gegebenenfalls solchen, die das Arsen bzw. Antimon an Kohlenstoff gebunden enthalten, zusetzt.