DE488574C - Verfahren zur Herstellung unsymmetrischer heterocyclischer Arsenoverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung unsymmetrischer heterocyclischer Arsenoverbindungen Die Erfinder haben sich die Aufgabe gestellt, gemischte (unsymmetrische) Arsenoverbindungen herzustellen, bei welchen ein substituierter oder unsubstituierter Pyridin- oder Chinolinkern mit anderen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen oder aromatischen Resten durch die Arsenogruppe verknüpft ist. Hierdurch gelangt man zu Arsenoverbindungen vom allgemeinen Typus R # A s # A s # R', bei welchem R ein sustituierter oder unsubstituierter Pyridin- oder Chinolinrest ist; während R' ein aromatischer oder ein von dem Pyridin- oder Chinolinrest verschiedener heterocyclischer Rest sein kann. Es hat sich gezeigt, daß man auf diesem Wege zu Verbindungen gelangen kann, welche sich durch parasiticide Wirkungen und überraschende Ungiftigkeit auszeichnen und die bekannten aromatischen Arsenoverbindungen mit Bezug auf den therapeutischen Wert erheblich übertreffen.
• Zwecks Herstellung der gemischten Arsenoverbindungen kann man sich der aus der aromatischen Reihe bekannten Methoden bedienen. Man kann z. B. derart verfahren, daß man ein Arsinoxyd bzw. ein Arsinhalogenid der Pyridin-oder Chinolinreihe mit einem heterocyclischen oder aromatischen Arsin bzw. ein Arsin der Pyridin- oder Chinolinreihe mit einem heterocyclischen oder aromatischen Arsinoxyd bzw. -halogenid kondensiert oder derart, daß man ein Gemisch von zwei verschiedenen heterocyclischen Arsinsäuren oder Arsinoxyden, von welchen eines der Pyridin- oder Chinohnreihe angehören muß oder von einer Arsinsäure bzw. einem Arsinoxyd der Pyridin- oder Chinolinreihe mit einer aromatischen Arsinsäure bzw. einem -oxyd, oder daß man ein entsprechendes Gemisch der betreffenden Arsine oxydiert, oder daß man eine Arsenoverbindung der Pyridin- oder Chinolinreihe mit einer anderen heterocyclischen Arsenoverbindung oder einer aromatischen Arsenoverbindung durch Aufeinanderwirken der Komponenten in Lösung oder Suspension, gegebenenfalls unter Erwärmung, zu der entsprechenden gemischten Arsenoverbindung umsetzt.
• Bei Durchführung der Kondensation von Arsinen mit Arsinoxyden bzw. Arsinhalogeniden wurde gefunden, daß durch Anwesenheit geringer Mengen von milden Reduktionsmitteln; wie unterphosphoriger Säure oder Hypophosphiten, sehr erhebliche Reaktionsbegünstigungen erzielt werden können, welche in Form erhöhter Ausbeuten in Erscheinung treten.
• Mit Vorteil werden solche Ausgangsstoffe verwendet, die Substituenten enthalten, die befähigt sind, biologische Wirkungen zu entfalten oder die Löslichkeit der Produkte zu beeinflussen oder nach beiden Richtungen hin zu wirken. Als geeignete Substituenten kommen z. B. Halogenatome, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Sulfogruppen usw. in Betracht. Bei Substituenten, welche durch Metalle ersetzbaren Wasserstoff enthalten, kann dieser z. B. durch Alkali neutralisiert werden. Die Substituenten können ihrerseits wieder substituiert sein oder nachher substituiert werden. So können z. B. Aminogruppen acetyliert oder durch den Methylensulfoxylatrest substituiert sein.
• Als besonders wirksam haben sich solche gemischtenArsenoverbindungen erwiesen, welche zu dem Heteroatom, nämlich Stickstoff (bzw. zu den Heteroatomen), Kernsubstituenten in o-Stellung enthalten.
• Die als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren in Betracht kommenden Arsenverbindungen kann man z. B. derart gewinnen, daß man Aminoverbindungen der Pyridin- und Chinolinreibe dianotiert und die Diazovervindungen durch Behandeln mit Arseniten oder arseniger Säure arseniert. Die auf diesem oder auf anderem Wege gewonnenen Arsinsäuren können dann wieder durch Reduktion, z. B. mit schwefliger Säure, naszierendem Wasserstoff, Hydrosulfit, unterphosphoriger Säure usw. in die als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren in Betracht kommenden Arsinoxyde, Arsine oder symmetrischen Arsenoverbindungen übergeführt werden.
• Beispiele i. i Mol. Chinolin-5-arsinsäure und i Mol. Chinolin-8-arsinsäure werden in wäßriger Lösung bei 70' durch Zugabe von unterphosphoriger Säure reduziert. Die gesuchte Arsenoverbindung wird als gelbrotes amorphes Pulver erhalten.
• 2. Eine wäßrige Lösung äquimolekularer Mengen der 2-Oxypyridin-5-arsinsäure und der Chinolin-8-arsinsäure wird mit Salzsäure angesäuert und die Arsinsäure in der Wärme durch Zugabe von Natriumhypophosphit zu der gemischten Arsenoverbindung reduziert. Die neue Verbindung stellt ein gelbrotes amorphes Pulver dar.
• 3. Eine wäßrige Lösung äquimolekularer Mengen von Benzarsinsäure und 2-Oxypyridinsäure wird in der Wärme durch Zugabe von unterphosphoriger Säure reduziert. Die neue Verbindung bildet ebenfalls ein amorphes, gelbrotes Pulver. Durch Behandeln mit = Mol. Natronlauge erhält man deren wasserlösliches Natriumsalz.
• 4a. 26,3 g 3-Nitro-4-oxybenzol i-arsinsäure mit 21,9 g 2-Oxypyridin-5-arsinsäure werden in o,9 1 Wasser unter Zusatz von etwa 30 ccm =o n Natronlauge gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Mischung iöo g Magnesiumchlorid und 6oo g Natriumhydrosulfit in 2,6 1 Wasser gegeben. Unter kräftigem Rühren wird das ganze Gemisch etwa 2 bis 3 Stunden auf 6o' erwärmt. Hierbei fällt die gesuchte asymmetrische Arsenoverbindung als ein amorphes, hellgelbes Pulver aus. Die Verbindung wird abgesaugt, mit Salzsäure, Alkohol und Äther gewaschen und stellt dann das Dihydrochlorid dar. Durch Befeuchten mit geringen Mengen konz. Natronlauge erhält man eine dunkel gefärbte homogene Masse, die sich dann in beliebiger Konzentration in Wasser klar lösen läßt.
• b. Die wäßrige Lösung des aus 21 g 2-Oxypyridin-5-arsinsäure erhaltenen Oxydes wird mit der salzsauren Lösung des aus der äquivalenten Menge 3-Amino-4-oxybenzol-i-arsinsäure erhaltenen Arsins versetzt. Die Verbindung der Konstitution nach Beispiel 4a fällt jedoch hierbei als gelber Niederschlag aus. Ein geringer Zusatz von Natriumhypophosphit zu dem kalten Reaktionsgemisch erhöht die Ausbeute zu nahezu der theoretischen. Die so erhaltene Arsenoverbindung wird durch Waschen mit konz. Salzsäure, Alkohol und Äther gereinigt und getrocknet. c. Äquimolekulare Mengen des q., 4.'-Dioxy-3" 3'-diaminoaxsenobenzols und des 2, 2'-Dioxy-5', 5-diarsenopyridins werden in wäßriger Suspension zweckmäßig bei erhöhter Temperatur längere Zeit aufeinander einwirken gelassen. Dabei setzen sich die beiden Komponenten unter Bildung der asymmetrischen Arsenoverbindung um, wie sie nach Beispiel q.a erhalten wird. Aufarbeitung und Reinigung wie bei q.a.
• 5. 2,5 g der asymmetrischen Arsenoverbindung nach Beispiel q.a werden in 25 ccm Wasser aufgeschwemmt und mit einer Lösung von 2,3 g formaldehydsulfoxylsaurem Natrium in 13 ccm Wasser versetzt. Nach mehrstündigem Stehen und öfteren Schütteln wird der gelbe Niederschlag mit Wasser gewaschen und durch'#V .aschen mit Alkoholäther getrocknet. i Mol. des Kondensationsproduktes löst sich leicht in Wasser auf Zusatz von 2 Mol. Natronlauge. Durch Lösen in verdünnter Natronlauge und Fällen mit der äquimolekularen Menge Salzsäure kann die Verbindung gut gereinigt werden. Läßt man die alkalische Lösung der neuen Verbindung unter kräftigem Rühren in Alkohol einfließen, so fällt das Natriumsalz in gelbroten Flocken aus, die abgesaugt werden und zweckmäßig mit Alkoholäther getrocknet werden. Das so gewonnene Natriumsalz ist leicht wasserlöslich.
• 6. 1,35 g 2-Oxychinolin-6-arsinsäure und 1,3 g 3-Nitro-4-oxybenzol-i-arsinsäurewerden in 2 ccm Natronlauge (io/n) und 25 ccm Wasser gelöst. Die Lösung wird zu =7o ccm Wasser, in dem 8 g Magnesiumchlorid und 15 g Natriumhydrosulfit gelöst sind, gegeben und 21/a Stunden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff auf 5o bis 55' erwärmt. Hierauf wird zentrifugiert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Verbindung mit einer Ausbeute von etwa 8o°/, der Theorie.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung unsymmetrischer heterocyclischer Arsenoverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen unsubstituierten oder substituierten Pyridin- oder Chinolinkern mit anderen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen oder aromatischen Resten durch die Arsenogruppe derart verknüpft, daß man entweder entsprechende Arsinoxyde oder Arsinhalogenide mit entsprechenden Arsinen kondensiert oder ein Gemisch entsprechender Arsinsäuren oder Arsinoxyde reduziert oder ein Gemisch entsprechender Arsine oxydiert oder entsprechende Arsenoverbindungen durch Aufeinanderwirken in Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, zu gemischten Arsenoverbindungen umsetzt.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Pyridin- und Chinolinreihe verwendet, die in o-Stellung zum Ringstickstoffatom Substituenten, wie die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, enthalten.
3. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation von Arsinen mit Arsinoxyden oder Arsinhalogeniden in Gegenwart geringer Mengen von reduzierend wirkenden Mitteln, wie unterphosphoriger Säure, durchführt.