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Verfahren zur Herstellung von komplexen Metallsalzen aromatischer
Verbindungen Es ist bekannt, Komplexsalze von Metallenmit aromatischen o-Dioxyverbindungen,
die saure salzbildende Gruppen enthalten, darzustellen. Als alkalische Stoffe sind
dabei Alkalien und Stickstoffbasen verwendet «-orden.
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Es wurde gefunden, daß man neutral lösliche Komplexsalze der Metalle
auch herstellen kann, wenn man als basische Stoffe zur Salzbildung die Oxyde oder
Hydroxyde des Magnesiums, Calciums oder Strontiums verwendet.
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Zu den Komplexbildnern der gekennzeichneten Art gehören z. B. die
Carbonsäuren und Sulfonsäuren des Brenzcatechins und seiner Substitutionsprodukte,
wie Pyrogallol, des o-Dioxynaphthalins und dero-Dioxyanthracenverbindungen.
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Als Metalle kommen diejenigen in Frage, deren Ordnungszahl gleich
oder größer als .2 ist.
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Zur Herstellung der neuen Produkte kann man in verschiedener Weise
verfahren. -Man kann z. B. von den Magnesium-, Calcium-oder Strontiumsalzen der
gekennzeichneten Komplexbildner ausgehen und diese unter X'erwendung der Hy droxvde
eines der drei genannten basenbildenden Metalle oder von Alkalien oder von Stickstoffbasen
mit Salzen, Oxyden oder Hvdroxv den solcher Metalle, deren Ordnungszahl gleich oder
größer als 22 ist, zur Umsetzung bringen.
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Oder man kann die Salze der aromatischen Komplexbildner mit Alkalien
oder Stickstoffbasen mit dem Salz, Oxyd oder Hydroxy d eines Metalls, dessen Ordnungszahl
gleich oder größer als 22 ist, umsetzen und ein Hydroxyd von Magnesium, Calcium
oder Strontium oder ein Salz dieser Basen unter Zusatz von Alkali zum Neutralisieren
verwenden.
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Es ist überraschend, daß auch bei dem vorliegenden Verfahren lösliche
Komplexsalze erhalten werden, die es ermöglichen, Kombinationen von arzneilich verwendeten
Komplexsalzen der Metalle, deren Ordnungszahl gleich oder größer als 22 ist, mit
Magnesium, Calcium und Strontium herzustellen. Ihre Zusammensetzung ist an stcchiometrische
Verhältnisse nicht gebunden.
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Die neuen Kombinationen haben Bedeutung für die therapeutische Anwendung,
besonders als Injektionspräparate. Hierbei haben sich die Verfahrensprodukte vielfach
geeigneter erwiesen als die entsprechenden Alkali- bzw. Aminsalze der betreffenden
Metallkomplexverbindungen. In einer Reihe von Fällen haben die Produkte des Verfahrens
auch ein höheres Molekulargewicht als die entsprechenden Alkali- oder Aminsalze,
so daß sich vielfach
von den neuen Produkten isotonische Lösungen
von hoher Konzentration herstellen lassen.
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Beispiel i Zu einer Lösung von i 8 g breilzcatechindisulfonsaurem
Calcium (aus Brenzcatechindisulfonsäure und Chlorcalcium hergestellt) in 5o ccm
heißem Wasser werden 8 g feuchte Antimonoxydpaste hinzugegeben. Unter fortgesetztem
Kochen wird Kalkmilch bis zur neutralen Reaktion hinzugefügt. Man kocht noch kurze
Zeit weiter, filtriert vom überschüssigen Antimonoxyd ab, engt das Filtrat ein und
fällt durch Einrühren in Methylalkohol das gebildete antimonlItbrenzcatechindisulfonsaure
Calcium aus. Man erhält ein farbloses Pulver, das sich leicht und mit neutraler
Reaktion in Wasser löst. Die w *isserige Lösung gibt mit verdünnter Salzsäure
oder verdünnter Natronlauge keine Fällung. Die gewebsisotonische Lösung des Präparats
zeigt eine erheblich höhere Konzentration- als diejenige des entsprechenden V atriunisalzes,
was die Herstellung konzentrierter Injektionslösungen ermöglicht. Beispiel e Man
verfährt wie in Beispiel i., nur verwendet man zum Neutralisieren verdünnte ',;
atronlauge. Man erhält das antimonlllbrenzcatecliindisulfonsaure Calciumnatriüm
mit gleichen Eigenschaften, aber mit niedrigerem Calciumgehalt als bei dem Produkt
nach Beispiel i. Beispiel 3 Eine heiße Lösung von 33 g brenzcatechindisulfonsaurem
Natrium in Wasser wird mit 16 g feuchter Antimonoxydpaste versetzt und unter fortgesetztem
Kochen mit Kalkmilch neutralisiert. Nach kurzem Kochen filtriert man vom überschüssigen
Antimonoxyd ab, engt das Filtrat ein und fällt durch Einrühren in 2#letliylall:oliol
das antimonIII-brenzcatechindisulfonsaure Calciumnatrium aus. Man erhält ein Pulver
von ähnlichen Eigenschaften wie in 'den Beispielen i und 2, aber niedrigerem Calciumgehalt.
mit verdünnter Salzsäure oder verdünnter Natronlauge keine Fällung. Die Lösung reagiert
sauer; durch Zugeben von z. B. verdünnter Natronlauge oder von Diäthylamin oder
von Kalkmilch bis zum \ eutralpunkt wird eine neutrale Lösung hergestellt.
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Man kann die Neutralisation auch vor dem Ausfällen vornehmen und erhält
dann ein Produkt, das sich unmittelbar mit neutraler Reaktion in Wasser löst. Gewebsisotonische
Lösungen haben eine erheblich höhere Konzentration als diejenigen des entsprechenden
atriumsalzes. Beispiel Zu einer Lösung von 18 g brenzcatechindisulfonsaurem Calciurn
(hergestellt wie in Beispiel i) in 5o ccm heißem Wasser werden .4,3 g Kupferchlorid
hinzugefügt. Man versetzt mit Kalkmilch bis zum neutralen Punkt, filtriert und fällt
das gebildete kupferbrenzcatechindisulfonsaure Calcium durch Einrühren in Alkohol
aus. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man ein blau gefärbtes Pulver, das sich
leicht mit neutraler Reaktion in Wasser löst. Verdünnte :N atronlauge bewirkt keine
Ausfällung. Mit Oxalsäure kann man den Calciumgehalt, mit Schwefelwasserstoff den
Kupfergehalt nachweisen. Beispiel 6 Aus einer Lösung von 24,5 g Kupfersulfat in
Wasser wird mit überschüssiger verdünnter Natronlauge Kupferhydroxyd ausgefällt.
Man saugt ab und wäscht mit Wasser gründlich aus. Die erhaltene Paste rührt man
mit wenig Wasser an und trägt 8o g calciumbrenzcatechindisulfonsaures Calciumnatrium
(hergestellt nach dem Verfahren des Patents 549 207) unter Rühren ein. Nach
kurzem Rühren erhält man eine klare Lösung. aus der man das gebildete Komplexsalz
z. B. in der Weise ausfällen kann, daß man mit Methylalkohol verdünnt und dann in
Alkohol einrührt. Man erhält das kupfercalciumbrenzcatechindisulfonsaure C alciumnatrium
als ein dunkelgrünes Pulver, das leicht in Wasser löslich ist. Beispiel Zu einer
Lösung von 36 g brenzcatechindisulfonsaurem Calcium (hergestellt wie in Beispiel
i) in 5o ccm Wasser wird Wismuthvdroxydpaste, aus 25 g Wismutnitrat frisch hergestellt,
hinzugefügt. Das Hydroxyd löst sich auf. Man engt die Lösung ein und fällt durch
Einrühren in Methvlalkohol das wismutbrenzcatechindisulfonsaure Calcium aus. Man
erhält ein gelbes Pulver, das sich leicht in Wasser löst. Die wässerige Lösung gibt
Beispiel ? Eine wie in Beispiel 6 aus 2,4g Kupfersulfat hergestellte Kupferhy droxvdpaste
wird mit wenig Wasser angerührt. 66 g br enzcatechindisulfonsaures Natrium werden
hinzugefügt. Danach wird mit Kalkmilch neutralisiert. Man filtriert und fällt durch
Einrühren in Alkohol, dem man Methylalkohol zugesetzt hat, das gebildete Komplexsalz
aus. Man erhält nach dem Abtrennen und Trocknen ein grünes Pulver, das sich leicht
mit
neutraler Reaktion in Wasser löst. Calciuin und Kupfer 1:;@riiieii
xie in Beispiel 5 nachgewiesen werden.
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Wiihrend bei den nach Beispiel 5 und 6 erlialtenen Kupfercalciumkomplexsalzen
die gewebsisotonische Lösung eine höhere Konzentration zeigt als bei dem entsprechenden
:\ atriunisalz, ist bei dem Produkt nach dem vorliegenden Beispiel kein wesentlicher
Unterschied vorbanden.
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Zu Kupfercalciunil:omplexsalzen kann nian z. B. noch gelangen, wenn
inan auf brenzcatechindisulfonsaures -Natrium und Kupferchlorid Kalkmilch oder Chlorcalcium
und Natronlauge einwirken läßt. Beispiel 8 24 g calciunibrenzcatecliindisulfonsaures
Calciumnatriuin, gewonnen nach dem Verfahren des Patents 549 207, werden mit zoo
ccin Wasser und 6,3 g Bleioxyd in einer Flasche geschüttelt. Nach kurzem Schütteln
ist Lösung eingetreten. Man fällt dann das gebildete Komplexsalz durch Einrühren
in Jletlivlalkoliol aus und erhält nach dein Abtrennen und Trocknen ein weißes Pulver,
das leicht finit nahezu neutraler Reaktion in Wasser löslich ist. Mit Schwefelwasserstoff
läßt sich der Bleigehalt, mit Oxalsäure das Calciuin nachweisen. Beispiel () 85g
brenzcatechindisulfonsaures Natrium «-erden finit z 3o ccin Wasser auf dein Wasserbad
erwärmt und unter häufigem Schütteln a11111' 5o g frisch hergestellte Antimon-«
eingetragen. Die s 'itirel)aste (etwa 50'1,i9) . III erhaltene Lösung
wird nach dein Erkalten finit 2 n-Iiallzmilcli neutralisiert. Man filtriert und
fällt das gebildete Komplexsalz durch Zufügen von llethvlallzoliol und Äthylalkohol
aus. Nach dein Abtrennen und Trocknen erhält inan das antinionv'-calciumbrenzcatecliindisulfonsaure
Natrium als ein weißgraues Pulver, das leicht mit neutraler Reaktion in Wasser löslich
ist. Beispiel l0 i 58g hyrogalloldisulfonsaures N atriuni «-erden finit @,oo ccin
Wasser auf dem Wasserbad erw:irmt und yo g frisch hergestellte Antinionsii.urepaste
(etwa 5o°/oig) unter häufigem Schütteln eingetragen. Die erhaltene Lösung wird nach
dem Erkalten mit 2 n-Kalkinilch neutralisiert, filtriert und durch Metlivlalkoliol
und Ätlivlallcoliol ausgefällt.
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acli dem Abtrennen und Trocknen erhält nian (las antiinon v--p@yrogalloldisulfonsaure
Calciumnatrium als ein weißgraues Pulver, (las leicht finit neutraler Reaktion in
Wasser löslich ist. Beispiel 1i Zu einer Lösung von 33 g brenzcatechindisulfonsaurem
Natrium in Wasser wird eine Lösung von i i g Zinnclilorür in wenig Wasser und unter
Schütteln Magnesiumoxed bis zu neutralen bzw. schwach alkalischen yReaktion hinzugefügt.
Man schüttelt kurze Zeit, filtriert vom Ungelösten ab und fällt durch Zugeben von
Methyl- und Äthylalkohol die gebildete Verbindung aus. Man saugt ab, w iischt mit
go°/oigein Alkohol chlorfrei und erhält - gegebenenfalls nach nochmaligem Umläsen
aus Wasser-Methylalkohol-Äthvlalkohol und Trocknen. im Exsiccator - das zinnbrenzcatechindisulfonsaure
Magnesiumnatrium als ein schwach gefärbtes Pulver, (las sich leicht mit nahezu neutraler
Reaktion in Wasser löst.
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In analoger Weise kann z. B. das kupferbrenzcat(chindisulfonsaure
Magnesiumnatrium hergestellt werden. Beispiel 12 33g brenzcatechindisulfonsaures
Natrium «-erden mit 7 5 ccm Wasser übergossen und 8,5g kristallisiertes Kupferchlorid
hinzugegeben. Dazu fügt man eine, wässerige Suspension von frisch gefälltem Strontiumlivdroxyd,
bis eine verdünnte Probe der Lösung neutral reagiert. Man filtriert und fällt durch
Einrühren in 1Iethylalkohol die gebildete Verbindung aus. \ ach dem Waschen mit
go°/oigem Methylalkohol und Trocknen erhält man das kupferbrenzcatechindisulfonsaure
Strontiumnatrium als grünes Pulver, das :ich beim leichten Erwärmen mit nahezu neutraler
Reaktion in Wasser löst. Bei Zusatz von verdünnter \ atronlauge oder Salzsäure bleibt
die Lösung klar. Zusatz von Oxalsä ure bewirkt die Abscheidung von o@xalsaurem Strontiuni.
Beispiel 13
13 g 2, 3-dioxy naphthalin-6-sulfonsaures Kalium «-erden mit 35
ccm Wasser übergossen. Dazu werden eine Auflösung von .4,5g kristallisiertem Eisenchlorid
in 1o ccni Wasser und 2 n-Kalkmilch hinzugefügt, bis eine verdünnteProbe der Lösung
nach einigem Schütteln neutral bleibt. Man filtriert vom Ungelösten ab, engt das
Filtrat ein und fällt durch Einrühren in Alkohol aus. Nach dem Abtrennen und Trocknen
erhält man das eisendioxynaphthalinsulfonsaure C alciumkalium als ein dunkelrotes
Pulver, das sich leicht mit nahezu neutraler Reaktion in Wasser löst. Beispiel 14
9 g Brenzcatechin-o-carbonsiiure werden niit 5o ccin Wasser übergossen und 549
kristallisiertes
Eisenchlorid, in io ccm Wasser gelöst, hinzugefügt. Man gibt 2 n-Kalkmilch hinzu,
bis nach einigem Schütteln eine Probe, mit Wasser verdünnt, neutral ist. Dann wird
abfiltriert und das Filtrat durch Einrühren in 96°loigen Alkohol ausgefällt.
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ach dem Abtrennen und Trocknen erhält man das eisenbrenzcatechin-o-carbonsaure
Calcium als ein dunkelviolettes Pulver, das sich leicht mit nahezu neutraler Reaktion
in Wasser löst. Beispiel 15 4o g calciumbrenzcatechindisulfonsaures Calciumnatrium
- gewonnen nach dem Verfahren des Patents 549 2o7 - werden mit 125 ccm Wasser und
4 g Zinkoxyd gekocht, bis Lösung eingetreten ist, was nach kurzer "Zeit der Fall
ist. Man filtriert und fällt durch Einrühren in Methylalkohol die gebildete Verbindung
aus. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man das zinkbrenzca.techindisulfonsaure
Calciumnatrium als ein weißes Pulver, das leicht mit neutraler Reaktion in Wasser
löslich ist. Beispiel 16 Zu einer Lösung von4og calciumbrenzcatechindisulfonsaurem
Calciumnatrium - gewonnen nach dem Verfahren des Patents 549 207 - in 125
ccm Wasser «-erden 24 g Kobaltchlorür hinzugefügt und 5 n-.Tatronlauge zugegeben,
bis eine stark verdünnte Probe neutral reagiert. Man filtriert und fällt durch Einrühren
in Methylalkohol die gebildete Verbindung aus. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält
man das kobaltbrenzcatechindisulfonsaure Calciumnatrium als ein bläulichrotes Pulver,
das sich leicht mit neutraler Reaktion in Wasser löst. Bei Anwendung dieser Mengenverhältnisse
wird ein Komplexsalz erhalten, das etwa i Grammatom Kobalt auf i Mol Komplexbildner
enthält. Bei Abänderung der Mengenverhältnisse kann man z. B. auch das Verhältnis
i :2 herstellen. Beispiel 17 Zu einer Lösung von 8o g calciumbrenzcatechindisulfonsaurem
Calciumnatrium - gewonnen nach dem Verfahren des Patents 549 2o7 - in 25o ccm Wasser
werden i 6, 5 g kristallisiertes Kupferchlorid hinzugefügt und unter Rühren 5n-Natronlauge
hinzugegeben, bis eine verdünnte Probe der Lösung neutral ist (etwa 37 ccm). Man
filtriert und fällt durch Einrühren in Alkohol die gebildete Verbindung aus. Man
saugt ab. wäscht mit 9o °loigem Alkohol die chlornatriumhaltige Mutterlauge aus
und trocknet an der Luft. Man erhält das kupferbrenzcatechindisulfonsaure Calciumnatrium
als ein grünes, mit neutraler Reaktion in Wasser lösliches Pulver. Auf Zusatz von
Oxalsäure zu der Lösung wird oxalsaures Calcium ausgefällt.
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Beispiel 18 78 g calciumbrenzcatechindisulfonsaures Calciumnatrium
- hergestellt nach dem Verfahren des Patents 5492o7 - werden auf dem Wasserbad gelöst.
Unter fortgesetztem Erwärmen und Umschütteln wird eine wässerige Suspension von
Wismuthydroxyd eingetragen, die man aus 31 g Wismutnitrat frisch hergestellt hat.
Das Wismuthydroxyd löst sich auf. Man filtriert, fällt die gebildete Verbindung
durch Einrühren in Methylalkohol aus und erhält nach dem Abtrennen und Trocknen
das wismutcalciumbrenzcatechindisulfonsaure Calciumnatrium als ein farbloses Pulver,
das sich leicht in Wasser löst. Die wässerige Lösung bleibt auf Zusatz von verdünnter
Salzsäure oder verdünnter Natronlauge klar. Oxalsäure fällt oxalsaures Calcium,
Schwefelwasserstoff Wismutsulfid aus. Beispiel i9 8o g calciumbrenzcatechindisulfonsaures
Calciumnatrium - hergestellt nach dem Verfahren des Patents 549 2,07 - werden
mit i2o ccm Wasser erwärmt. Dazu wird eine Lösung von 23 g Antimontrichlorid in
30 ccm Methylalkohol gegeben. Man fügt unter Rühren 5 n-N atronlauge hinzu,
bis die Lösung neutral reagiert, filtriert und fällt durch Einrühren in Äthylalkohol
dasi gebildeteKomplexsalz aus. Nach dem Waschen, zweckmäßig mit go°loigem Äthylalkohol,
undTrocknen erhält man das antimoncalciumbrenz_-catechindisulfonsaure Calciumnatrium
als ein farbloses, leicht in Wasser lösliches Pulver. Die Lösung bleibt auf den
Zusatz von verdünnter Natronlauge oder verdünnter Salzsäure klar. Oxalsäure fällt
oxalsaures Calcium, Schwefelwasserstoff nach dem Ansäuern Antimonsulfid aus.
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Neutralisiert man anstatt mit Natronlauge mit Kalkmilch, erhält man
ein Produkt mit analogen Eigenschaften, aber höherem Calciumgehalt. Gewebsisotonische
Lösungen der so . erhältlichen Calciumantimonkomplexsalze haben eine höhere Konzentration
an Antimon als die Lösungen des entsprechenden N atriumantimonkomplexsalzes.
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Zu Calciumantimonkomplexsalzen kann man z. B, auch gelangen, wenn
man statt von dem obengenannten fertigen Ausgangsmaterial unmittelbar von der bei
der Herstelhing dieses Produktes anfallenden Lösung ausgeht. Man kann auch brenzcatechindisulfonsaures
Natrium,
C alciunichlorid und Antiniontrichlorid zugleich aufeinander einwirken lassen und
durch Zusatz von Calciunihvdroxvd bis zur etwa neutralen Reaktion das neutral lösliche
antimoncalciumbrenzcatecliindisulfonsaure Calciumnatrium herstellen. Beispiel 2o
Eine Lösung von 18g brenzcatecliindisulfonsaurem Calcium in wenig Wasser wird mit
frisch gefälltem Strontiumhvdroxyd ileutralisiert. \ acli einigem Stehen wird filtriert
und aus dein Filtrat das gebildete Komplexsalz durch Alkohol ausgefällt. Nach dem
Abtrennen und Trocknen erhält man das strontiumbrenzcatechindisulfonsaure Calcium
als ein farbloses, leicht und neutral in Wasser lösliches Pulver. Die wässerige
Lösung bleibt auf "Zusatz von verdünnter Salzsäure oder verdünnter Natronlauge klar.
Strontium läßt sich z. B. durch die rote l# laminenfärbung nachweisen. Beispiel
21 4o g calciuinbrenzcatechindisulfonsaures Calciumnatrium - hergestellt nach dem
Verfahren des Patents 549 2o; - «-erden in ioo ccin Wasser in der Wärme gelöst,
eine wässerige Lösung von 2o g Thoriumchlorid wird hinzugefügt und mit verdünnter
N atronlauge neutralisiert. -Man filtriert und fällt aus dem Filtrat durch Alkohol
das gebildete Komplexsalz aus. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man das thoriumbrenzcatecliindisulfonsaure
Calciiimnatrium als ein schwach gefärbtes Pulver, das sich leicht finit neutraler
Reaktion in Wasser löst. Beispiel 22, .Man löst 186 g brenzcatechindisulfonsaures
Natrium in 400 ccm Wasser und fügt in der Wärme eine aus 1.16 g Wismutnitrat frisch
hergestellte Suspension von Wismuthydroxyd allmählich in dem Maße zu, wie sie sich
auflöst. Man engt die Lösung auf etwa 3;o ccin ein, neutralisiert mit 2 n-Kalkmilch,
filtriert und fällt das gebildete Produkt durch Einrühren in Methylalkohol aus.
Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man das « isinutcalciunibrenzcatecliindisulfonsaure.
N atrituu als ein schwach gefärbtes Pulver, <las sich leicht mit neutraler Reaktion
in Wasser löst. Auf Zusatz von verdünnter Salzsäure oder verdünnter Natronlauge
bleibt die Lösung klar. Schwefelwasserstoff fällt Schwefelwismut aus. Eine etwa
io°loige Lösung ist blutisotonisch.
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Zu Wismutcalciumkomplexsalzen kann man z. B. auch gelangen, indem
man zu einer Lösung von brenzcatechindisulfonsaurem Natrium Wismutchlorid, in Aceton
gelöst, hinzufügt und, gegebenenfalls unter Zusatz von C alciumchlorid, . Kalkmilch
bis zur nahezu neutralen Reaktion hinzugibt. Das gebildete Komplexsalz wird wie
oben angegeben abgetrennt.
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In ähnlicher Weise kann man z. B. calciumbrenzcatechindisulfonsaures
Calciumnatrium mit Wismutchlorid und Alkalilauge oder Kalkmilch oder mit Wismuthydroxyd
umsetzen. Beispiel :23 Zu einer Lösung von 66 g brenzcatecliindisulfonsaur em Natrium
und 23 g C alciumchlorid in 2.4o ccm Wasser wird eine Lösung von 23 g Antimonchlorid
in Zlethylallzohol und Kalkmilch bis zur etwa neutralen Reaktion hinzugefügt. Das
gebildete Komplexsalz wird durch Einrühren in Alkohol ausgefällt.
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Das so erhaltene antiinoncalciumbrenzcatecliindisulfonsaure Calciumnatrium
enthält weniger Calcium als das nach Beispiel i9 erhältliche. Der Calciumgehalt
läßt sich noch weiter herabsetzen, wenn man den Zusatz von Clilorcalcium bei der
obigen Umsetzung unterläßt.