DE876093C

DE876093C - Verfahren zur Herstellung von Phosphorderivaten von Thiosemicarbazonen

Info

Publication number: DE876093C
Application number: DEP33615D
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Dr Med H C Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1949-02-09
Filing date: 1949-02-09
Publication date: 1953-05-07

Description

Es wurde die überraschende Feststellung gemacht, daß Chloride bzw. Bromide der Phosphorsäure und Thiophosphorsäure, z.B. PCl₅, POCl₃ oder PSCl₃ sich mit Thiosemicarbazonen zu phosphorhaltigen Verbindungen umsetzen und daß die entstehenden Umsetzungsprodukte therapeutisch wertvoll sind, besonders zur Behandlung der Tuberkulose. Die Umsetzung kann besonders vorteilhaft bei Gegenwart tertiärer Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin u. dgl., durchgeführt werden. Es empfiehlt sich, die Reaktionsprodukte mit Wasser nachzubehandeln, um die an Phosphor gebundenen Halogenatome, welche bei der Reaktion erhalten bleiben, durch Hydroxylgruppen zu ersetzen.

Der Reaktionsmechanismus ist nicht bekannt. Da der beschriebenen Umsetzung auch solche Thiosemicarbazone zugänglich sind, welche keine freien Hydroxyl· oder Aminogruppen besitzen, wird man in diesen Fällen eine Anlagerung an die C = N-Bindung annehmen müssen. Eine solche Reaktion dürfte auch in den Fällen an der Bindung des Phosphorsäurerestes mitbeteiligt sein, bei denen als Ausgangsprodukte Thiosemicarbazone mit Hydroxyl- oder Aminogruppen benutzt werden und bei denen in der Hauptsache die Phosphorchloride wohl mit den genannten Gruppen reagieren werden.

Der Phosphorgehalt der Umsetzungsprodukte ist Schwankungen ausgesetzt. Die erhältlichen Verbin-

düngen sind größtenteils in Alkalien löslich. Die Alkalisalze können in vielen Fällen in fester Form isoliert werden. Die neuen Verbindungen sind weiterer Umwandlungen fähig. ·

Beispiel ι

24 g 4-AcetylaminobenzalthiQsemicarbazon (hergestellt z. B. nach dem Verfahren der Patentschrift 852 086) werden in 300 ecm wasserfreiem Pyridin durch gelindes Erwärmen gelöst und nach dem Abkühlen zu einer Lösung von 21g Phosphorpentachlorid in 130 ecm wasserfreiem Pyridin unter Umschütteln langsam zugegeben. Unter Selbsterwärmung auf etwa 50⁰ tritt eine geringe Abscheidung auf. Anschließend kann man noch etwa ¹J₂ Stunde auf dem Wasserbad erwärmen. Nach dem Abkühlen wird unter Zusatz von viel Wasser gerührt. Das Ungelöste wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und anschließend durch Rühren mit verdünnter Natronlauge in Lösung gebracht. Man filtriert und fällt mit verdünnter Essigsäure wieder aus. Die voluminöse, gallertige Ausfällung wird abgesaugt und mit Wasser gut ausgewaschen. Die Verbindung trocknet zu einem dunkelroten Pulver ein. Man gewinnt etwa 18 g eines gegen 210° schmelzenden Pulvers, das annähernd 1 Mol Phosphor auf 2 Mol des Thiosemicarbazons enthält. Durch Auflösen in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit Alkohol läßt sich ein lösliches Natriumsalz herstellen.

3"o In analoger Weise kann man 4-Acetaniinobenzalthiosemicarbazon z. B. mit Phosphoroxychlorid oder Phosphorsulf0chlorid behandeln. Andererseits kann man andere Thiosemicarbazone, wie z. B. Benzalthiosemicarbazon oder 4-Anisalthiosemicarbazon, der Behandlung mit Phosphorpentachlorid unterziehen. Auch Phosphorpentabromid kann man in analoger Weise einwirken lassen.

Beispiel 2

19,5 g 4-Aminobenzalthiosemicarbazon werden in 200 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung unter Umschütteln zu einer Lösung von 21 g Phosphorpentachlorid in 130 ecm Pyridin zugegeben. Unter Selbsterwärmung bildet sich eine voluminöse Abscheidung, die man nach dem Erkalten absaugt und mit Pyridin wäscht. Danach wird sie einige Zeit mit Wasser gerührt, abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Schließlich löst man in verdünnter Natronlauge unter gelindem Erwärmen und filtriert.

Auf Zusatz von Essigsäure erhält man eine voluminöse Fällung, die man absaugt und auswäscht. Sie trocknet zu rötlichen, harten Krusten ein, die man nach dem Pulvern noch mit Aceton waschen kann. Ausbeute etwa 23 g. Durch Auflösen mit verdünnter

55. Natronlauge und Ausfällen mit Alkohol erhält man ein wasserlösliches Natriumsalz der gebildeten Phosphorverbindung des Thiosemicarbazons,

Beispiel 3

34 g 4-Aminobenzalthiosemicarbazon (hergestellt z. B. nach dem Verfahren der Patentschrift 852 086) werden in einem Becherglas von 2 1 Inhalt in 160 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Umschütteln eine abgekühlte Lösung von^: 4 ecm Phosphoroxychlorid in 60 ecm Pyridin langsam zugegeben. Die dabei auftretende Selbsterwärmung läßt man zweckmäßig nur bis 40° ansteigen.

Gegen Schluß der Zugabe scheidet sich eine rote, zähe Masse ab. Nach einigem Stehen wird das Becherglas mit Wasser nahezu angefüllt und einige Stunden gerührt. Die Abscheidung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Aceton angerührt, wobei noch vorhandenes Ausgangsmaterial in Lösung geht. Nach mehrstündigem Stehen wird abgesaugt und mit Aceton ausgewaschen. Nach dem Trocknen erhält man ein bräunliches Pulver. Schmelzpunkt nach vorherigem Sintern gegen 190⁰ unter Gasentwicklung. Das Produkt ist löslich in verdünnter Natronlauge. Es enthält ungefähr 1 Mol Phosphor auf 3 Mol Thiosemicarbazon. Man kann die Um-Setzung auch in anderen Mengenverhältnissen, z.B. mit 6 oder 8 ecm ■ Phosphoroxychlorid, vornehmen. Auch Phosphoroxybromid kann man in analoger Weise einwirken lassen.

Beispiel 4

19,5 g 4-Aminobenzalthiosemicarbazon werden in 100 ecm Pyridin gelöst und eine Lösung von 5,8 g Phosphorsulfochlorid in 40 ecm Pyridin zugegeben. Durch Kühlen sorgt man dafür, daß die Selbsterwärmung nicht über 40 bis 50° steigt. Nach dem Abkühlen rührt man in stark verdünnte, eisgekühlte Salzsäure ein und saugt die abgeschiedene Substanz ab. Nach dem Trocknen wird mit Aceton behandelt. Man erhält ein rötliches, phosphorhaltiges Pulver.

Beispiel 5

19,5 g 3-Oxybenzalthiosemicarbazon werden in 200 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und diese Lösung zu 21 g Phosphorpentachlorid in 130 ecm Pyridin zugefügt. Unter Selbsterwärmung bildet sich ein voluminöser Niederschlag, den man nach dem Erkalten absaugt und mit Pyridin auswäscht. Man rührt ihn dann einige Zeit mit Wasser, saugt ab und löst in verdünnter Natronlauge, gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen, Man filtriert und fällt mit Essigsäure wieder aus. Nach dem Absaugen, Auswaschen und Trocknen erhält man ein schwach gefärbtes Pulver. Durch Lösen in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit Alkohol erhält man ein leicht lösliches Natriumsalz.

In analoger Weise kann man z. B. vom 4-Oxybenzalthiosemicarbazon ausgehen.

Beispiel 6

27 g 4-Dioxypropyl-oxybenzal thiosemicarbazon (hergestellt z. B. aus 4-Dioxypropyloxybenzaldehyd und Thiosemicarbazid, Schmelzpunkt etwa i86°) werden in 90 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren eine Lösung von g ecm Phosphoroxychlorid in ecm Pyridin zugetropft, während man durch Kühlung dafür sorgt, daß die Temperatur unter 25⁰ bleibt. Man gieße das überstehende Pyridin von dem gebildeten festen Kuchen ab, löst letzteren in Methylalkohol in der Wärme auf und dampft die filtrierte Lösung ein. Man löst in verdünnter Natronlauge bis

zum neutralen Punkt, filtriert und fällt das gebildete Natriumsalz durch Einrühren in Alkohol aus. Man erhält ein phosphorhaltiges, leicht in Wasser lösliches Salz.

Beispiel 7

Man gibt 15 ecm Phosphoroxychlorid zu 100 ecm Pyridin, kühlt ab und fügt unter Umschütteln eine Lösung von 19 g 4-Aminobenzalthiosemicarbazon in So ecm Pyridin hinzu. Unter Selbsterwärmung findet ein gallertiges Erstarren statt. Nach Beendigung der Reaktion wird Methanol zugesetzt, einige Zeit gerührt, die alsdann körnige Abscheidung abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält ein schwach rötliches, phosphorhaltiges, in Natronlauge lösliches Produkt.

Beispiel 8

19,5 g 4-Oxybenzalthiosemicarbazon werden in So ecm Pyridin gelöst und diese Lösung zu einer Lösung von 15 ecm Phosphoroxychlorid in 100 ecm Pyridin unter Umschütteln zugegeben. Es tritt starke Selbsterwärmung auf. Bald erstarrt die Reaktionsfiüssigkeit gallertig. Nach einigem Stehen wird mit Methylalkohol angerührt und gut ausgewaschen. Man erhält das Phosphorderivat des Thiosemicarbazons als ein gelbes, mäßig in Wasser lösliches Pulver. Leicht löslich in Natronlauge.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Phosphorderivaten von Thiosemicarbazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloride oder Bromide der Phosphorsäure und Thiophosphorsäure auf Thiosemicarbazone, vorzugsweise bei Gegenwart tertiärer Basen, einwirken läßt und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls anschließend mit Wasser behandelt.

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