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Es wurde gefunden, dass sich N-mono-oder N. N'-dialkylierte 5-Alkyl-5-eycloalkenylbarbitur- säuren oder deren Salze vor den entsprechenden, am Stickstoff nicht alkylierten Verbindungen (s. Patent- schrift Nr. 101982) durch ihre Eigenart bei der medizinischen Anwendung auszeichnen. Die neuen
Barbitursäureabkömmlinge haben einen besseren Geschmack als die entsprechenden nicht alkylierten
Verbindungen und zeigen im Gegensatz zu diesen eine schnell einsetzende, stossartige, schlafmaehende
Wirkung. Dieses Ergebnis ist sehr überraschend, da als Folge der bekannten N-Alkylierung von 5-Alkyl-
5-phenylbarbitursäuren eine Verlängerung der Wirkungsdauer beobachtet wird (s. britische Patent- schrift Nr. 339937).
Die Darstellung der neuen N-mono-oder N. N'-dialkylierten 5-Alkyl-5-cycloalkenylbarbitur- säuren erfolgt nach den für die Darstellung solcher Substitutionsprodukte der Barbitursäure üblichen
Methoden. So kann man Cyanessigsäure-bzw. Malonsäureabkömmlinge, die gegebenenfalls durch einen Alkyl-und einen Cyeloalkenylrest oder durch einen dieser Reste substituiert sind, in üblicher
Weise in N-mono-bzw. N. N'-dialkylierte Baritursäuren oder deren Derivate überführen ; allenfalls fehlende Reste in 5-Stellung derselben werden im Anschluss hieran eingeführt sowie gegebenenfalls vorhandene unerwünschte Substituenten abgespalten. Man kann z. B. Malonsäure oder Cyanessigsäure, die durch einen Alkylrest und einen Cyclopentenyl- bzw. Cyclohexenylrest oder durch einen dieser
Reste substituiert sein können, ferner deren Derivate, wie z.
B. Ester, Amide, Amidsäureester, Chloride,
Nitrile, mit N-Alkylharnstoffen kondensieren und die allenfalls fehlenden Reste in 5-Stellung einführen.
An Stelle von N-Alkylharnstoffen kann man auch Hamstoffabkömmlinge, wie z. B. N-Alkylguanidine,
Thioharnstoffe, Isoharnstoffäther, für die Kondensation verwenden und die dabei erhältlichen Zwischen- produkte in die N-alkylierten 5-Alkyl-5-cyclohexenyl-oder 5-eyclopentenylbarbitursäuren umwandeln.
Aus den neuen Barbitursäureabkömmlingen lassen sich durch Umsetzung derselben mit den entsprechenden Basen die Salze gewinnen.
Beispiel 1 : 12'5 Gewichtsteile Natrium werden in 300 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 40 Gewichtsteile N-Methylharnstoff und 50 Gewichtsteile Methyl-[cyclohexen-(1)-yl]-cyanessigsäureäthylester. Man kocht 6-8 Stunden und destilliert dann den Alkohol im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit etwa der 10fachen Menge 20%iger schwefelsäure 6-8 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten filtriert man ab und kristallisiert die neue 1. 5-Dimethyl- 5- [cyelohexen- (l')-yl]-barbitursäure aus Essigester um (F = 146 ). Die neue Verbindung ist vollkommen geschmackfrei und gibt leicht lösliche Natrium-und Lithiumsalze. Auch das Caleiumsalz lässt sich für Injektionszweeke benutzen.
An Stelle von Äthylalkohol können auch andere Alkohole, z. B. Methylalkohol, als Lösungsmittel verwendet werden.
Das gleiche Barbitursäurederivat kann auch erhalten werden, indem man zu einer Lösung von 46 Gewichtsteilen Natrium in 1000 Gewichtsteilen absolutem Alkohol 70 Gewichtsteile Methylguanidin sowie 200 Gewichtsteile Methyl-[cyclohexen-(1)-yl]-cyanessigsäureäthylester hinzufügt und die Mischung acht Stunden am Rückflusskühler auf 900 erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit der 10fachen Menge Wasser und neutralisiert mit verdünnter Essigsäure. Den hiebei ausfallenden kristallinischen Niederschlag saugt man ab und kocht ihn mit der achtfachen Menge seines Gewichtes 25% iger Schwefelsäure 7-8 Stunden am Rückflusskühler. Nach dem Erkalten saugt man den kristallinischen Niederschlag scharf ab, wäscht ihn mit Wasser und löst ihn nach dem Trocknen aus Essigester um.
Zu dem gleichen Produkt gelangt man auch in der Weise, dass man einer Lösung von 46 Gewichtsteilen Natrium in 1000 Gewichtsteilen absolutem Alkohol 70 Gewichtsteile Methylguanidin sowie 250 Gewichtsteile Methyl-[cyclohexen-(1)-yl]-malonsäureäthylester hinzufügt und die Mischung acht Stunden am Rückflusskühler auf 900 erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit der zehnfachen Menge Wasser und neutralisiert mit verdünnter Essigsäure.
Den ausgefällten kristallinischen Niederschlag saugt man ab und kocht ihn mit der achtfachen Menge seines Gewichtes 25% iger Schwefelsäure 7-8 Stunden am Rückflusskühler. Nach dem Erkalten saugt man den kristallinischen Niederschlag scharf ab, wäscht ihn mit Wasser und löst ihn nach dem Trocknen aus Essigester um.
In analoger Weise können die l-Äthyl-5-methyl- (aus Essigester bzw. Cyclohexan F = 134-135 ), die l-AUyl-5-methyl- (aus Essigester F = 127-128 ), die 1. 3-Dimethyl-5-allyl- (aus Ligroin F = 59 bis 60 ), die 1.3. 5-Triallyl- (KP1 = 158-160 ) 4-[cyclohexen-(1')-yl]-barbitursäure hergestellt werden.
Beispiel 2 : 5'5 Gewichtsteile Natrium werden in 150 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst, 15 Gewichtsteile N-Methylharnstoff und 25 Gewichtsteile Methyl-[cyc1ohexen- (2) -yl]-malonsäure- äthylester zugegeben, worauf die Mischung acht Stunden gekocht wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und ausgeäthert ; der ätherische Auszug wird zunächst mit Natriumbicarbonatlösung, hierauf mit n-Natronlauge aus-
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geschüttelt. Durch Ansäuern der alkalischen Lösung wird die 1. 5-Dimethyl-5-[cyclohexen-(2')-yl]barbitursäure abgeschieden. Sie ist in Benzol und in Äther löslich ; nach dem Umlösen aus Essigester zeigt sie den Schmelzpunkt 127 .
In entsprechender Weise erhält man die 1-Methyl-5-allyl-5-[cyclopenten-(2')-yl]-barbitursäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol und Petroläther farblose Nadeln vom F = 980 bildet.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 46 Gewichtsteilen Natrium in 1000 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gibt man 100 Gewichtsteile N-Allylharnstoff sowie 221 Gewichtsteile Äthyl-[cyclohexen-(1)-yl]cyanessigsäureäthylester und erhitzt sechs Stunden am Rückflusskühler. Nach dem Erkalten neutralisiert man mit verdünnter Essigsäure und destilliert den Alkohol ab. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, scharf abgesaugt und dann mit dem vierfachen seines Gewichts an 30%iger Schwefelsäure vier Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die hiebei abgeschiedene l-Allyl-5-äthyl-5-[cyclohexen- (1')-yl]-barbitursäure wird abgesaugt und neutral gewaschen ; aus Alkohol umgelöst erhält man farblose Nadeln vom F = 84 .
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 12#5 Gewichtsteilen Natrium in 270 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gibt man 40 Gewichtsteile N-Methylharnstoff und 46 Gewichtsteile Methyl-cyclopenten- (1)- - ylj-cyanessigsäureäthylester hinzu und erhitzt sechs Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Danach wird der Alkohol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 25%iger Schwefelsäure acht Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther ausgezogen und der erhaltene Extrakt mit n-Natronlauge ausgeschüttelt. Aus der alkalischen Lösung wird mit Mineralsäure die 1.5-Dimethyl- 5-[cyclopenten-(1')-barbitursäure ausgefällt, die aus Alkohol umgelöst und dann nochmals in Benzol gelöst und mit Petroläther gefällt den F = 1190 zeigt.
In ähnlicher Weise können ferner die 1. 5-Dimethyl-5- [4'-methylcyclohexen- (1')-yl]-barbitur- säure (nach dem Umkristallisieren aus Alkohol F = 133-134 ), die 1-Methyl-5-äthyl-5-[4'-methylcyclohexen-(1')-yl]-barbitursäure (nach dem Umkristallisieren aus Alkohol F = 119 ), die l-Methyl- 5-äthyl-5-[cyclopenten-(1')-yl]-barbitursäure (F = 127-128 ; Kristalle aus Alkohol, löslich in Benzol, unlöslich in Petroläther), die 1. 5-Dimethyl-5-[2'-methylcyclopenten-(1')-yl]-barbitursäure (aus Alkohol umkristallisiert F = 116 ; löslich in Alkohol und Benzol, schwerlöslich in Petroläther), die l-Methyl-5- -äthyl-5-[2'-methylcyclopenten-(1')-yl]-barbitursäure (F = 73-74 ; fällbar aus der Lösung in Benzol durch Petroläther) gewonnen werden.
Beispiel 5 : 4#6 Gewiehtsteile Natrium werden in Methylalkohol gelöst, 47-2 Gewichtsteile 1. 3-Dimethyl-5-[cyclohexen-(1')-yl]-barbitursäure zugegeben und zur Trockne verdampft. Zum Rückstand fügt man eine Spur Kupferbronze und erwärmt unter Rühren mit 40-50 Gewichtsteilen Allyl-
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ab und extrahiert den Rückstand mit Ligroin. Man erhält Kristalle der 1. 3-Dimethyl-5-allyl-5- [cyclo- hexen- (l')-yl]-barbitursäure vom F == 60-62 .
Beispiel 6 : 4-6 Gewichtsteile Natrium werden in absolutem Alkohol gelöst und 21 Gewichtsteile Methyl-[cyclohexen-(1)-yl]-malonamidsäuremethylester (F = 95 aus Ligroin) sowie 12 Gewichtsteile N-Methylharnstoff zugefügt. Hierauf wird acht Stunden unter Rückfluss gekocht, sodann angesäuert und Wasser zugefügt. Zur Reinigung löst man die ausgefallene 1. 5-Dimethyl-5-[cyclohexen-(1')- -yl]-barbitursäure in n-Natronlauge und fällt mit Säure (F = 145 nach dem Umlösen aus Essigester).