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Verfahren zur Darstellung neutraler wasserlöslicher Komplexsalze der
Mercaptopyrimidine Es wurde gefunden, daß Mercaptopyrimidine, d. h. also Verbindungen
der folgenden Grundformel:
worin X Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl oder sonstige Substituenten, jedoch mindestens
ein X eine zur Bildung beständiger, nicht hydrolysierender Salze befähigte saure
oder basische Gruppe bedeutet, mitgeeigneten Schwermetallverbindungen, insbesondere
Schwermetallsalzen, neuaKomplexsalze von wertvollen Eigenschaften liefern, die in
Form der neutralen Salze mit Basen oder Säuren wasserlöslich sind. Die Umsetzung
erfolgt wahrscheinlich so, daß das Wasserstoffatom der Mercaptogruppe von einem
oder mehreren Mercaptopyrimidinen gegen den Schwermetallrest ausgetauscht wird.
Zur Bildung beständiger, nicht hydrolysierender Salze befähigte saure Gruppen sind
z. B: die Carboxyl-und Alkylcarbonsäuregruppen, die mit Alkalien Erdalkalien oder
Stickstoffbasen neutrale Salze bilden. Als basische Substituenten der genannten
Art kommen hauptsächlich Aminoalkyl- und Alkylaminoalkylgruppen in Frage, die mit
anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Diese Gruppen können auch zunächst
in nicht freier saurer oder basischer Form vorliegen und gleichzeitig mit der Bildung
der Komplexverbindung oder nachträglich einer Aufspaltung, z. B. einer Verseifung,
unterworfen werden. Die Neutralisation kann auch durch innere Salzbildung zwischen
einem sauren und einem basischen Substituenten des Mercaptopyrimidins ohne besonderen
Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen.
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Die Ausgangsstoffe, d. h. also die Mercaptopyrimidine, werden nach
den üblichen Methoden erhalten.
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Die neuen Verbindungen besitzen therapeutische Wirksamkeit und können
in Form der - wasserlöslichen neutralen Salze zu Injektionen Verwendung finden;
sie kommen außerdem auch als Zwischenprodukte für sonstige Verwendungszwecke in
Betracht. Sie sind durch besondere Beständigkeit ausgezeichnet. Für therapeutische
Verwendungszwecke sind die Silber- und Goldverbindungen von besonderem Interesse.
Sie haben sich als wirksam bei der Behandlung von Infektionskrankheiten erwiesen.
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Man hat bereits Metallkomplexverbindungen von Mercaptopyrimidinen,
z. B. von Oxy-und Aminomercaptopyrimidinen dargestellt. Die bekannten Metallkomplexverbindungen
sind jedoch im Gegensatz zu den nach der
vorliegenden Erfindung
erhältlichen Produkten nicht löslich in Wasser und sind mangels Gehalts an zur Bildung
beständiger, nicht hydrolysierender Salze befähigten Gruppen nicht im Stande, neutrale
wasserlösliche Salze zu bilden.
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Beispiel 1 2,4 Gewichtsteile Thiobarbiturylessigsäure und i,1 Gewichtsteile
Natriumbisulfit werden in einer Mischung von q.o Gewichtsteilen Wasser und io Gewichtsteilen
5 n-Natronlauge gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von q. Gewichtsteilen Goldkaliumchlorid
in 15 Gewichtsteilen Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag von Aurothiobarbiturylessigsäure
wird abgenutscht, in n-Natronlauge gelöst und die Lösung in Methylalkohol eingerührt,
wobei das Natriumsalz ausfällt. Hellgelbes, in Wasser sehr leicht lösliches Pulver.
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Beispiel e 2,q. Gewichtsteile Thiobaxbiturylessigsäure werden in 3o
Gewichtsteilen Wasser und q. Gewichtsteilen 5 n-Natronlauge gelöst, unter Rühren
mit einer Lösung von i,7 Gewichtsteilen Silbernitrat in io Gewichtsteilen Wasser
versetzt und nach Zusatz von 2 Gewichtsteilen verdünnter Essigsäure und 5o Gewichtsteilen
Methylalkohol abgenutscht. Die so entstandene Silberthiobarbiturylessigsäure wird
mittels Basen in Lösung gebracht und das Salz durch Einrühren in Alkohol oder andere
organische Lösungsmittel ausgefällt. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man z.
B. das Natriumsalz als ein weißes Pulver.
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Beispiel 3 3 Gewichtsteile N-Phenyldiäthylaminoäthylthiobarbitursäure
werden in 14 Gewichtsteilen n-Natronlauge und 15 Gewichtsteilen Wasser gelöst und
mit einer Lösung.von r,7GewichtsteilenSilbernitrat inioGewichtsteilen Wasser versetzt.
Beim vorsichtigen Ansäuern mit verdünnter Essigsäure fällt die Silber - N - phenyl
diäthylaminoäthylthiobarbitursäure als weißer Niederschlag aus. Die Verbindung wird
in der berechneten Menge verdünnter Essigsäure gelöst und das wasserösliche essigsaure
Salz z. B. durch Ein-9ampfen abgeschieden.
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Beispiel q.
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2,9 Gewichtsteile N-Allyldiäthylaminoäthyl-:hiobarbitursäure werden
mit einer Lösung ron i,7 Gewichtsteilen Silbernitrat in 5 Gevichtsteilen Wasser
zusammengegeben und lach erfolgter Lösung mit konzentriertem Ammoniak versetzt,
worauf die Silber-N-ally ldiäthylaminoäthylthiobarbitursäure, die infolge innerer
Salzbildung wasserlöslich ist, auskristallisiert. Man erhält ein farbloses, auch
in Alkalilaugen und Säuren lösliches Kristallpulver.
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Beispiel s 2,7 Gewichtsteile Diallylaminoäthylthiobarbitursäure werden
in 2o Gewichtsteilen n-Natronlauge gelöst, mit einer Lösung von 1,7 Gewichtsteilen
Silbernitrat in 5 Gewichtsteilen Wasser versetzt; der entstehende Niederschlag wird
durch Rühren in Lösung gebracht. Dann wird die Silberdiallylaminoäthylthiobarbitursäure
als weißes Kristallpulver mittels io Gewichtsteilen n-Essigsäure in Freiheit gesetzt,
abgenutscht, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Die so erhältliche Base
wird in der berechneten Menge verdünnter Essigsäure gelöst und die Lösung im Vakuum
eingetrocknet.
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Beispiel 6 3 Gewichtsteile Diäthylaminoäthylthiobarbitursäure und
i,i Gewichtsteile Natriumbisulfit werden in einer Mischung von 6 Gewichtsteilen
5n-Natronlauge und 3o Gewichtsteilen Wasser gelöst, unter Rühren mit einer Lösung
von q. Gewichtsteilen Goldkaliumchlorid in io Gewichtsteilen Wasser versetzt und
vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf sich das Hydrochlorid abscheidet.
Es ist ein farbloses, in Wasser lösliches Kristallpulver.
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Beispiel? 2,5 GewichtsteileDiäthylaminoäthylthiobarbitursäure und
i,i Gewichtsteile Natriumbisulfit werden in einer Mischung von 6 Ge- j wichtsteilen
5 n-Natronlauge und 15 Gewichtsteilen Wasser gelöst und unter Rühren mit einer Lösung
von 47 Gewichtsteilen kristallisiertem Kupferchlorid in 5 Gewichtsteilen Wasser
versetzt. Beim vorsichtigen Versetzen scheidet sich die Kupferdiäthylaminoäthylthiobarbitursäure
als weißer kristalliner Niederschlag ab. Auf Grund innerer Salzbildung löst sich
die Komplexverbindung in Wasser.
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Beispiel 8 12 Gewichtsteile Diäthylaminoäthylthiobarbitursäure werden
in 5o Gewichtsteilen n-Natronlauge und 5o Gewichtsteilen Wasser gelöst und unter
Rühren mit einer Lösung von 8,5 Gewichtsteilen Silbernitrat in 3o Gewichtsteilen
Wasser versetzt. Beim Stehen scheidet sich die Silberdiäthylaminöäthylthiobarbitursäure
in farblosen Kristallen ab, die j infolge innerer Salzbildung wasserlöslich sind.
Beispiel
9 4,8 Gewichtsteile Thiobarbiturylessigsäure werden in 2o Gewichtsteilen n-Natronlauge
gelöst und mit einer Lösung von 1,7 Gewichtsteilen Kupferchloridhydrat in -io Gewichtsteilen
Wasser versetzt. Nach kurzem Stehen scheidet sich die Kupferthiobarbiturylessigsäure
als sandiger Niederschlag ab. Man neutralisiert mit 5 n-Natronlauge und scheidet
das gebildete Natriumsalz durch Einrühren in Alkohol ab.
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Beispiel io q.,1 Gewichtsteile N-Phenoxyphenyldiäthylaminoäthylthiobarbitursäure
werden in q.o Gewichtsteilen n-Natronlauge und q.o Gewichtsteilen Wasser -gelöst
und mit einer Lösung von 1,7 Gewichtsteilen Silbernitrat in io Gewichtsteilen Wasser
versetzt. Sobald Lösung eingetreten ist, wird filtriert, mit Essigsäure angesäuert
und mit Ammoniak alkalisch gemacht, worauf die Silber-N-phenoxyphenyldiäthylaminoäthylthiobarbitursäure
als weißgraues Pulver ausfällt. Die Base wird in der berechneten Menge verdünnter
Essigsäure gelöst und die Lösung im Vakuum eingetrocknet.
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Beispiel ii 2,1 Gewichtsteile Methylthiouracilessigsäure werden in
2o Gewichtsteilen n-Natronlauge gelöst, mit einer Lösung von 1,7 Gewichtsteilen
Silbernitrat in 5 Gewichtsteilen Wasserversetzt und in Alkohol eingerührt. Das auf
diese Weise erhaltene silbermethylthiouracilessigsaure Natrium ist ein in Wasser
lösliches weißes Pulver.
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Beispiel 12 4,1 Gewichtsteile Thiobärbiturylessigsäureamid, 1,7 Gewichtsteile
Küpferchloridhydrat und 3o Gewichtsteile 2oo/oiger Salzsäure werden auf dem Wasserbade
auf etwa 1/$ des Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Die so erhaltene
Kupferthiobarbiturylessigsäure ist ein hellgelbes sandiges Pulver. Sie wird mit
5 n-Natronlauge neutralisiert und die Lösung in Alkohol eingerührt. Man erhält das
Natriumsalz als hellgelbes, wasserlösliches Pulver.
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Beispiel 13 q. Gewichtsteile Thiobarbiturylessigsäureamid, i,7 Gewichtsteile
Kupferchloridhydrat und io Gewichtsteile Wasser werden zusammengerührt, wobei Kupferthiobarbitursäureamid
entsteht. Nach Zugabe von 3o ccm 2oo/oiger Salzsäure wird auf 113 des Volumens eingedampft,
wodurch die Kupferthiobarbiturylessigsäure erhalten wird. Sie wird wie in Beispiel
12 in ihr wasserlösliches Natriumsalz verwandelt.