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Verfahren zur Herstellung von basischen Benzolazoacetessiganiliden
Es wurde gefunden, daß man zu basischen Benzolazoacetessiganiliden gelangt, die
sich durch starke Wirksamkeit gegen Blutparasiten auszeichnen, indem man ein diazotiertes
Phenylamin, das am Kern einen der folgenden Reste enthält
mit einem Acetessiganilid, das gleichfalls einen dieser Reste am Kern trägt, kuppelt
oder indem man in Benzolazoacetessiganiliden, die an den Benzolkernen je einen Substituenten,
wie eine H2 N- oder eine 0HC-Gruppe, enthalten, der in einen der obigen Reste überführbar
ist, diese Substituenten in an sich bekannter Weise in Reste der oben angegebenen
Zusammensetzung umwandelt. Die Verfahrensprodukte besitzen die allgemeine Formel
in der R und R' für die obengenannten Reste stehen.
Die als Ausgangsprodukt
dienenden, die obenerwähnten guanylhaltigen Gruppen enthaltenden Acetessiganilide
werden vorteilhaft aus den entsprechenden Aminen mit Hilfe von Diketen hergestellt.
Ihre Isolierung vor der weiteren Umsetzung ist nicht nötig.
Eine Lösung von 18 g p-Aminobenzamidin-chlorhydrat in 5o ccm Wasser wird unter Rühren
bei 5o bis 6o° tropfenweise mit 8 ccm Diketen versetzt. Nach etwa 1J, Stunde wird
der Lösung nach Zugabe von Zoo ccm Wasser und 3o g kristallisiertem Natriumacetat
langsam unter Rühren und Eiswasserkühlung eine Diazolösung, hergestellt aus 18 g
p-Aminobenzamidin-chlorhydrat in 15o ccm 2n-Salzsäure und 7 g Natriumnitrit, hinzugefügt.
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Der sich bildende dicke, hellgelbe Brei, das Dihydrochlorid obiger
Base, wird durch Erwärmen in Lösung gebracht, die heiße Lösung mit konzentrierter
Salzsäure versetzt und erkalten gelassen.
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Das ausgeschiedene reine Salz wird nach dem Absaugen mit verdünnter
Salzsäure und Aceton gewaschen. F. = 28q.°. (Zers.), Ausbeute = 35 bis 36 g. Es
ist in Wasser mit blaßgelber Farbe löslich. Die Base, aus viel Methanol umkristallisiert,
bildet ein ziegelrotes Pulver vom F. = 164 bis r65° (Zers.).
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Soll das Zwischenprodukt, das p-Guanyl-acetessiganilid, isoliert werden,
so versetzt man nach Zugabe des Diketens die Lösung mit überschüssiger 2n-Salpetersäure,
worauf es sich als farbloses, kristallines Nitrat ausscheidet, das aus Wasser umkristallisiert
feine Nädelchen bildet, die bei Zig bis 22o° unter Zersetzung schmelzen. Die Base
zersetzt sich beim Kochen mit Wasser unter Abspaltung von Ammoniak.
Eine Lösung von 11,5 g m-Aminobenzamidin-dichlorhydrat in 25 ccm Wasser wird nach
lern Neutralisieren mit verdünnter Natronlauge bei 5o bis 6o° tropfenweise unter
Rühren mit 4 ccm Diketen versetzt. Dann wird nach Zugabe von 15 g kristallisiertem
Natriumacetat unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser langsam eine Diazolösung aus
11,5 g m-Aminobenzamidin-dichlorhydrat in 5o ccm -2 n- Salzsäure hinzugefügt. Der
gebildete blaßgelbe Brei, das Dihydrochlorid obiger Base, wird durch Erwärmen in
Lösung gebracht, die heiße Lösung mit konzentrierter Salzsäure versetzt, das Salz
nach dem Erkalten abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Aceton gewaschen.
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Durch Umkristallisieren aus Methanol und Aceton erhält man es als
blaßgelbes Pulver, das sich in Wasser mit blaßgelber Farbe leicht löst. Der Schmelzpunkt
liegt bei 244 bis 245° (Zers.).
Durch Kupplung einer Diazolösung von p-Aminoacetanilid mit p-Acetaminoacetessiganilid
und mehrstündiges Verrühren des Kupplungsproduktes mit 2 n-Salzsäure unter Erwärmen
im Wasserbad erhält man das Dihydrochlorid des p, p'-Diamino-benzolazoacetessiganilids,
das durch Kaliumcarbonatlösung in die freie Base übergeführt wird, die aus viel
Alkohol umkristallisiert ein rotgelbes Pulver bildet, das bei 2oo° unter Zersetzung
schmilzt. Sie bildet mit überschüssiger verdünnter Salzsäure ein schwer lösliches
Chlorhydrat.
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13 g dieses Chlorhydrats werden mit 12 ccm Wasser und 15 g Cyanamid
unter Rühren langsam bis ioo° erhitzt, wobei sich allmählich eine klare rote Schmelze
bildet. Diese gibt beim Verrühren mit viel verdünnter Natriumcarbonatlösung ein
braungelbes Pulver, das nach dem Waschen mit Wasser sich bei 18o bis igo° langsam
zersetzt und ein Carbonat obiger Base darstellt.
Wird es in Methanol
mit alkoholischer Salzsäure angesäuert, so geht es unter Kohlendioxydentwicklung
in Lösung, die auf Zusatz von Aceton das zunächst harzige, jedoch beim Verrühren
mit Aceton fest werdende gelbe Dihydrochlorid obiger Base ausscheidet. Durch wiederholtes
Umkristallisieren aus Methanol und Aceton erhält man es als goldgelbes Pulver, das
in Wasser leicht löslich ist und bei 277° unter Aufschäumen schmilzt.
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Die gleiche Verbindung erhält man nach der Arbeitsweise der vorhergehenden
Beispiele durch Kupplung von diazotiertem p-Amino-phenylguanidin auf p-Guanidino-acetessiganilid
(Schmelzpunkt des Chlorhydrats = z67° u. Zers.).
13 g p-Amino-benzalaminoguanidin-carbonat (erhältlich analog Beispiel 8 der Patentschrift
871891), in 25 ccm Wasser mit 2 n-Salzsäure neutralisiert, werden mit q. ccm Diketen
umgesetzt. Nach Zugabe von 15 g kristallisiertem Natriumacetat wird wie in Beispiel
i mit einer diazotierten Lösung von 13 g des p-Amino-benzalamino-guanidin-carbonats
in ioo ccm 2 n-Salzsäure gekuppelt.
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Das ausgeschiedene Dichlorhydrat obiger Base wird durch Erwärmen in
Lösung gebracht, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgesalzen und aus Methanol
und etwas Wasser unter nachträglichem Zusatz von Aceton umkristallisiert. Es bildet
ein goldgelbes Pulver, das in Wasser leicht löslich ist. F. = oberhalb 295°.
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Das oben als Zwischenprodukt nicht isolierte p-Acetoacetyl-amino-benzalamino-guanidin
kann durch Zugabe von überschüssiger Natriumcarbonatlösung als gelbliches Carbonat
abgeschieden werden, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 2io° unter Zersetzung
schmilzt.
11,5 g m-Aminobenzamidin-dichlorhydrat werden genau nach Beispiel e verarbeitet,
nur wird als Diazokomponente eine diazotierte Lösung von 9 g p-Aminobenzamidin-chlorhydrat
in 75 ccm 2 ri-Salzsäure verwendet. Die Isolierung des Dihydrochlorids obiger Base
erfolgt ebenfalls in der in Beispiel e angegebenen Weise. Es bildet ein gelbes Pulver.
F. = 252° (Zers.).
13 g p-Aminobenzalaminoguanidin-carbonat werden nach Umsetzung mit Diketen wie in
Beispiel q. mit einer Diazolösung aus 9 g p-Aminobenzamidinchlorhydrat in 75 ccm
2 n-Salzsäure gekuppelt. Die Isolierung des Dihydrochlorids der obigen Base erfolgt
ebenfalls wie dort angegeben. Es bildet nach dem Umkristallisieren aus Methanol
und wenig Wasser unter nachträglichem Zusatz von Aceton ein hellgelbes, feines Pulver.
F. = 3o1° (Zers.).
1q. g des in Beispiel i beschriebenen Nitrats des p-Guanyl-acetessiganilids
werden mit 75 ccm Wasser und 25 ccm 2 n-Natronlauge verrührt, danach werden 3 ccm
Eisessig und g g Natriumacetat in ioo ccm Wasserhinzugefügt, und unter Eiskühlung-und
starkem Rühren wird die filtrierte Diazolösung, erhalten durch Diazotierung von
8,5g mit 75 ccm 2 n-Salzsäure durch Erwärmen im Wasserbad verseiftem p-Acetaminobenzaldehyd,
langsam zugetropft. Die feine gelbe Ausscheidung wird erwärmt, mit überschüssiger
verdünnter Salzsäure versetzt und das gelbe Chlorhydrat des entstandenen p-Formylbenzolazo-p'-guanyl-acetessiganiäds
noch heiß abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Aceton gewaschen. Die mit Natriumcarbonat
daraus erhaltene Base, nach dem Trocknen aus viel Methanol umkristallisiert, ist
ein gelbstichigrotes Pulver, das bis 28o° nur starke Verfärbung in Graubraun zeigt,
die bei 15o bis 16o° beginnt. iz g des Chlorhydrats dieser Verbindung werden mit
etwa Zoo ccm Wasser im Wasserbad erwärmt, der dünne Brei wird mit einer wäßrigen
Lösung von 4,5 g Aminoguanidin-nitrat und einer Spur Salzsäure versetzt und dann
unter Rühren im Wasserbad erwärmt, bis eine gelbrote Lösung entstanden ist. Diese
wird nach- dem Filtrieren mit Kaliumcarbonatlösung versetzt, die entstandene gelbrote
Fällung abgesaugt und nach dem Waschen mit Wasser in heißer verdünnter Essigsäure
gelöst. Nach Zusatz von überschüssiger verdünnter Salzsäure zu der heißen Lösung
scheidet sich beim Erkalten das goldgelbe Dihydrochlorid der oben formulierten Base
aus, das mit verdünnter Salzsäure und mit Aceton gewaschen wird. Der Schmelzpunkt-
nach dem Umkristallisieren aus Methanol und wenig Wasser unter nachträglichem Zusatz
von Aceton liegt bei 27g° (Zers.). -
18 g p-Aminobenzamidin werden wie in Beispiel i mit Diketen umgesetzt und mit einer
Diazolösung aus 27 g m-Aminobenzaldehyd-guanylhydrazondichlorhydrat (erhältlich
analog Beispiel g der Patentschrift 871891) in ioo ccm 2 n-Salzsäure gekuppelt.
Die erwärmte Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure versetzt, die lehmgelbe Ausscheidung,
das Dihydrochlorid obiger Base, abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Aceton
gewaschen. Es ist in Wasser leicht löslich, ebenso in Methanol, scheidet sich jedoch
beim Aufkochender Methanollösung aus und schmilzt dann bei z57° (Zers.).