Verfahren zur Herstellung von Phenyl-guanyldihydrazonen Es wurde gefunden,
daß man bisher nicht bekannte Bis,hydrazone von aliphatisdhen, vicinalen Dioxoverbindungen,
die in je einer Hydrazongruppe einen Guanyl- und einen Phenylrest tragen, der einen
der folgenden Substituenten enthält,
herstellen kann, indem man ein Monop'henylhydrazon einer aliphatischen, vicinalen
Dioxoverbindung, dessen Kern einen dieser Substituenten enthält, mit Aminoguanidin
kondensiert. Man kann diese Verbindungen weiter erhalten, indem man ein Monogu.anylhydrazon
einer aliphatischen, vicinalen Dioxoverbindung mit einem Phenylhydrazin kondensiert,
das eine der drei .genannten Gruppen im Kern trägt. Selbstverständlich kann man
auch ein Monophenylhydrazon einer aliphati.schen, vicinalen Dioxoverbindung, das
im Kern einen geeigneten Substituenten enthält, mit Aminognanidin kondensieren und
diesen Substituenten in eine .der oben gekennzeichneten Gruppen umwandeln. Die so
erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch Wirksamkeit bei protozoischen Infektionen
aus.
65 g Brenztraubenaldehyd-p-guanylphenylhydrazon-hydrochlorid werden in 5oo ccm Wasser
mit einer Lösung von 35
g Aminoguanidin-nitrat in i8ocemWasser vermischt.
Die Mischung wird nach schwachem Ansäuern mit verdünnter Salpetersäure unter Rühren
im Wassertbad erwärmt bis zur klaren Lösung. Danach wird mit überschüssiger verdünnter
Salpetersäure versetzt, der beim Abkühlen entstehende gelbe Brei albgesaugt und
mit verdünnter Salpetersäure gewaschen. Das so erhaltene Dinitrat der oben formulierten
Verbindung wird dann durch Verrühren mit So,d@alösung in das Carbonat verwandelt,
das albgesaugt und mit eiskaltem Wasser -gewaschen wird. Nach dem Trocknen bei .gewöhnlicher
Temperatur stellt es ein ockergelbes Pulver dar, .das beim Verrühren mit Methanol
und Ansäuern mit methanolischer Salzsäure unter Kohlensäureentwicklung in das Dihydrochloritd
übergeht, Idas nach Abkühlen in Eis abgesaugt und mit eiskaltem Methanol gewaschen
wird. Es ist in Wasser leicht, in verdünnter Salzsäure und in Methanol schwerer
löslich. Aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert schmilzt es nicht bis 300°.
Das Dinitrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 276° unter heftiger
Zersetzung. Das milchsaure Salz, das man aus dem Carbonat analog dem salzsauren
Salz erhält, schmilzt bei 253 bis 25q.° unter Zersetzung.
27 g Brenztrauubbenaldelhyd-m@guanylpthenylhydriazon-nitrat werden in Zoo ccm Wasser
nach Ansäuern mit etwas verdünnter Salpetersäure mit einer. Lösung von 14 .g Aminoguanidin-nitrat
versetzt. Die Mischung wird i Stunde lang unter Rühren im Wasserbad erwärmt, nach
dem Abkühlen wird überschüssige verdünnte Salpetersäure hinzugefügt, das Dinitrat
obiger Verbindung abgesaugt und mit n-Salpetersäure ,und Aceton gewaschen. Es bildet
ein braunrotes Pulver, das in heißem Wasser leicht, in kaltem mäßig löslich ist
und nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 262° unter Zersetzung schmilzt. Das
daraus wie in Beispiel i erhaltene Carbonat bildet ein graugelbes Pulver, das nach
dem Trocknen im Vakuum wie die p-Verbindung in das Dichlorhydrat verwandelt wird.
Bräunl,ichrotes kristallines Pulver, F. nach Umkristallisieren aus Methanol und
Aceton 273° Zersetzung, in Wasser, Methanol und in verdünnter Salzsäure leicht löslich,
in Äthanol schwer löslich.
25,5 ,g Diacetyl-mono-p-guanylp#henylhydrazonhydrochloriid in. i So ccin Wasser
werden mit einer heißen Lösung von 149 A.minoguanidin-nitrat in 65 ccm Wasser versetzt,
worauf die Mischung unter Rühren bis zur Lösung im Wasserbad erwärmt wird. Beim
Akühlen entsteht ein fast farbloser Brei, der mit überschüssiger Scdalösung verrührt
wird, wobei er sich in Idas voluminöse Carbonat verwandelt, das abgeschleudert und
einige Male mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird das Carbonat mit Mteth!anol
verr'ü'hrt und durch Ansäuern mit methlanolischer Salzsäure
in
das Dihydrochlori(d übergeführt, das abgesaugt und mit Aceton gewaschen wird. Es
bildet ein gelbliches Pulver, das sich mit rötlichgelber Farbe leicht in Wasser
löst. Verdünnte Natronlauge fällt aus :der Lösung die fast- farblose kristalline
Base obiger Konstitution, F. nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol 2.4o°
Zersetzung.
ad.,6
g Diacety l-rnono-m-guanylphenylhy drazonliy drochlori,d werden mit
50 ccm Wasser und einer Lösung von 15 g Aminoguanidincarbonat in etwa o ccm
2 n-Salzsäure bis zur völligen Lösung im Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlung wird
mit konzentrierter Salzsäure versetzt, das ausgeschiedene Salz eiskalt abgesaugt
und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und Aceton gewaschen. Das Dihydrochlorid
obiger Base bildet ein kaum gefärbtes lockeres Pulver, das sich beim Erwärmen in
Wasser leicht mit gelber Farbe löst. Aus Methanol und Aceton umkristallisiert: F.
3a2,° Zersetzung.
ao,5 g Pentan-2, 3-diOn-3-p-guanylphenylhydrazon-hydrochlorid werden mit ioo ccm
Wasser und einer Lösung von 9,8 g Aminoguanidin-nitrat in 45 ccm Wasser nach schwachem
Ansäuern unter Rühren bis zur klaren Lösung im Wasserbad erwärmt. Nach Kühlung in
Eis wird die feinkristalline Ausscheidung abgesaugt und mit überschüssiger Sodalösung
verrührt. Dabei bildet sich das Carbonat als dickölige Ausscheidung, die beim Kühlen
und Reiben kristallin wird. Nach dem Trocknen wird das Carbonat in Methanol mit
methanolischer H Cl angesäuert, wobei sich ein blaßgelber Brei des Dihydrochloriids
der oben formulierten Veribinidun:g bildet. Dieses löst sich mit rotgelber Farbe
in Wasser und schmilzt aus viel Methanol umkristallisiert bei 244° unter Zersetzung.
2o g Hexen-(i)-dion-(q., 5)-.a.-p-guanylphenylhydra7on-chlorhydrat in i3o ccm Wasser
werden mit einer Lösung von 9,3 g Aminoguanidin-nitrat in 45 ccm Wasser nach schwachem
Ansäuern mit verdünnter Salzsäure etwa 1/4 Stunde im Wasserbad erwärmt. Nach dem
Erkalten wird das Carbonat mit Pottaschelösung gefällt. Es bildet nach dem Waschen
mit Wasser ein hellgelbes Pulver, das nach dem >Übergießen mit Methanol beim Ansäuern
mit methanolischer HCl unter Kohlensäureentwicklung in das gelbe Dihydrochlorid
obiger Base übergeht. Aus Methanol und Aceton umkristallisiert: F. 23o° Zersetzung.
| Beispiel 7 ' |
| C H3 |
| NH . |
| /0 1 |
| NH#N=CH#C=N#NH#C\ |
| NH2 |
| HN\ |
| /C.NH |
| H2N |
| Verbintdunw abzesauat .und mit 2 n-Salzsäure und |
38 g Brenztrau@bena@dehyd-p-guani,dinophenylhydrazon-hydrochlori@d werden in Zoo
ccm Wasser mit einer Lösung von 25 g Aminoguanidin-Carbonat- in etwa 12o ccm 2 n-Salzsäure
im Wasserbad erhitzt. Nach Zugabe von überschüssiger Salzsäure und Kühlen in Eis
wird das Dihydrochlorid obiger Aceton gewaschen. Durch Läsen in Wasser, Filtrieren
der Lösung und Wiederausfällen mit Überschüssiger Sglosäure wird es gereinigt. Nach
dein Umkristallisieren aus lvlethanol und wenig Wasser unter nachträglichem Zusatz
von Aceton fast farbloses Pulver. F. 275 bis 276° Zersetzung.
| Beispiel 8_ |
| C H3 NH |
| .NH*N=uli*L=-ll,NH-C\ |
| N H, |
| HN@C.NH#N=CH |
| H,N dung nach guter Kühlung abgesaugt und mit eis- |
14g Bren)ztranbenaldehyd-P - (guanylhydrazonoformyl)-pihenylliydraazon-hydrochlorvd
werden mit
70 ccm Wasser und einer Lösung von 7,5 g Aminoguaniidin-Caribonat
in etwa 35 ccm 2 n-Salzsäure bis zur völligem Lösung im Wasserbad erwärmt, worauf
mit überschüssiger Salzsäure versetzt und das Dihydrochloriid der oben formulierten
Verbinkalter verdünnter Salzsäure und Aceton gewaschen wird. Es bildet ein rotbraunes
Pulver, das in Wasser mit roter Farbe leicht löslich ist. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol und Aceton: braunes, kristallines Pulver, F.266° Zersetzung. Das aus
Wasser umkristallisierte Nitrat schmilzt bei 25o bis 25r° unter Zersetzung.
i8. g Breniztraubenaldehyd-m-(guanylhydrazonoformyl)-phenylhydrazon-hydrochlori:d
werden mit 8o ccm Wasser und einer schwach sauren Lösung von io.g Aminoguanidin-Carbonat
in etwa 5o ccm 2 n-S-alz,säure .unter Rühren im Wasserbaid erhitzt. Innerhalb. etwa
1/s Stunde tritt @dunlzelrote Lösung ein. Auf Zusatz von überschüssiger Salzsäure
bildet sich ein hellbrauner Brei des Dihydrochloxrids obiger Base, der nach Kühlen
in Eis abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Aceton gewaschen wird. Rötlichgraues
Pulver, das sich in Wasser mit roter Farbe löst. Es kann aus Alkohol uröd Aceton
umkristallisiert werden. F. 149 bis 15o° (langsame Zersetzung unter Aufblähen).
Durch Reduktion einer salzsauren Diazoniumlösung von p-Aminobenzamidin
mit einer stark salzsauren Zinnchlorürlösung bei - io bis - 5°, Entzinnung der Lösung
und Verdampfen zur Trockne im Vakuum nach Neutralisierung mit Natronlauge, Ausziehen
des Rückstandes mit Alkohol und Versetzen des alkoholischen Auszugs mit Äther erhält
man das Dihvdrochlorid des p-Hydrazinob,enzami,dins, das nachdem Umkristallisieren
aus Alkohol bei 211 bis 212° unter Zersetzung schmilzt. Eine Lösung von 3 g dieses
Salzes wird mit einer heißen wäßrigen Lösung von 1,75 g Diacetylmonoguanylhydrazon
vermischt und die Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. INT,ach einiger
Zeit wird überschüssige verdünnte Salzsäure zugesetzt, nach Kühlen in Eis die Ausscheidung
abgesaugt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und Aceton gewaschen. Das blaßgelbe
Pulver löst sich mit g; lber Farbe in Wasser. Aus der Lösung fällt verdünnte Natroplauge
die fast farblose Base, das symmetrische Diacetyl-bi.s-(guanyl)-(p-guanylphenyl)-hydrazon,
F. 24obis 24i ° Zersetzung. F. der Mischung mit der Base des Beispiels 3 der gleiche.
Das Diacetyl-monoguanylhy drazon (aus Wasser umkristallisiert; F. 214°, heftige
Zersetzung) kann durch vorsichtige Umsetzung von Diacetyl niit salzsauremAminoguanidin
erhalten werden (s. Patentschrift 831 i oo, Beispiel 6) .
B renztraubenal,dehyd - p - formyl -p'henylhydrazon kann durch Kupplung von @diazotiertem
p-Aminobentzal(deliyd mit Acetessigsäure erhalten werden. Die Verbindung bildet
aus Benzol umkristallisiert ein schwachrötliches Pulver vom F. 152°. 3 g dieses
Hydrazons, in Methanol gelöst, werden mit einer heißen wäßrigen Lösung von 4,5 g
Aminoguani,din-nitrat versetzt und nach Zugabe von etwas verdünnter Salpetersäure
längere Zeit im Wasserbad erhitzt. Nach Versetzen mit überschüssiger verdünnter
Salpetersäure wird das Dinitrat des Guanylhydrazono - brenztraubenaldehyd -(p -
guanylhydrazono-fo-rmyl)-phenylhydrazons abgesaugt und mitWassergewaschen. Aus Wasser
umkristallisiert, F. 25o bis 251° Zersetzung. F.,der Mischung mit dem Dinitrat des
Beispiels 8 der gleiche.