-
Verfahren zur Herstellung von Biguanidoguanylhydrazonen Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Biguanidoguanylhydrazonen der
allgemeinen Formel
worin R für einen Niederalkylrest steht, Gu eine unsubstituierte oder an Stickstoffatomen
durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierte Guanidinogruppe,
Big eine unsubstituierte oder an Stickstoffatomen durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste
substituierte Biguanidogruppe und Ar einen unsubstituierten oder durch niedere Alkylgruppen,
niedere Alkoxygruppen, Methylendioxygruppen, niedere Alkylmercaptogruppen, Halogenatome
bzw. Trifluormethylgruppen substituierten Arylenrest bedeutet, sowie ihrer Salze,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Biguanide
der allgemeinen Formel
worin R, Big und Ar die angegebene Bedeutung haben, mit Gusnylhydrazinen umsetzt
oder b) Biguanide der allgemeinen Formel
worin R, Ar und Big die angegebenen Bedeutungen haben und Z einen gegebenenfalls
verätherten Thiosemicarbazon- oder Semicarbazonrest bedeutet, mit Ammoniak oder
niederaliphatischen Aminen umsetzt oder c) Guanylhydrazone der allgemeinen Formel
worin Gu, R und Ar die angegebenen Bedeutungen haben und X für eine Aminogruppe
steht, mit einem Dicyandiamid umsetzt oder d) Guanylhydrazone der allgemeinen Formel
worin Gu, R und Ar die angegebene Bedeutung haben und X' einen gegebenenfalls verätherten
Cyanguanidino-, Thiocarbamylguanidino-, lsothiocarbamylguanidino-, Guanylthioureido-
oder -isothioureido- oder einen entsprechenden Ureidorest bedeutet, mit Ammoniak
oder niederaliphatischen Aminen umsetzt oder e) Guanylhydrazone der allgemeinen
Formel
worin Gu, R und Ar die angegebene Bedeutung haben und X" eine gegebenenfalls verätherte
Thioureido-oder Ureidogruppe oder eine Cyanamidogruppe bedeutet, mit Guanidinen
umsetzt oder f) Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Z, R, Ar und X' die angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder niederaliphatischen
Aminen umsetzt und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene
Salze in die freien Basen überführt.
-
Arylenreste sind insbesondere Phenylenreste. Niederalkylreste R sind
z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-,
Pentyl- oder Hexylreste.
Die niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste an den Stickstoffatomen der Biguanido-
oder Guanylhydrazongruppen sitzen insbesondere an den endständigen Stickstoffatomen
und sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl. Niedere
Alkoxygruppen sind z. B.
Methoxy, Äthoxy, Propoxy-Butoxy. Niedere Alkylmercaptogruppen sind z. B.
-
Methylmercaptogruppen. Als Halogenatome sind beispielsweise Chlor
oder Brom zu nennen.
-
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
vor allem solche, in denen der Biguanidorest in p-Stellung zur Carbonylhydrazongruppierung
steht, wobei R, wie oben angegeben, einen niederen Alkylrest, wie Äthyl, Propyl,
Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders aber Methyl bedeutet, und ihre Salze und ganz besonders
das p-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon und seine Salze.
-
Die Verfahrensweisee) kann, wenn erwünscht, in Gegenwart von schwefelbindenden
bzw. wasser- -abspaltenden Mitteln durchgeführt werden. Die Umsetzung nach den Verfahrensweisen
b), d) und f) kann, wenn erwünscht, in Gegenwart oder gegebenenfalls nach Behandlung
mit schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd, bzw. wasserabspaltenden
Mitteln erfolgen.
-
Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls
unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder zweckmäßiger bei
erhöhter Temperatur im offenen oder geschlossenen Gefäß durchgeführt. Die Reaktanden
können auch in Form ihrer. Salze verwendet werden.
-
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach an sich bekannten,
hier nicht beanspruchten Methoden gewonnen.
-
Guanylhydrazone von Aminoarylketonen und ihre Salze werden durch
Umsetzung von Aminoarylketonen oder ihren reaktionsfähigen Carbonylderivaten mit
einem Aminoguanidin, zweckmäßig in Form seiner Salze, gewonnen.
-
Biguanidoarylketone und ihre Salze erhält man durch Umsetzung von
Aminoarylketonen, zweckmäßig in Form ihrer Salze, mit Dicyandiamiden oder durch
Umsetzung von Arylketondiazoniumverbindungen mit Dicyandiamiden und nachfolgende
Zersetzung und Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.
-
Je nach den Verfahrensbedingungen werden die erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze gewonnen. Als Salze kommen
insbesondere in Frage diejenigen von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen
Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bormwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren,
oder organischenSäuren,wieAmeisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure,
Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-
benzoesäure, Anthranilsäure,
Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, SAminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure,
2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren
oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
-
Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen,
freie Basen in ihre Salze, z. B. die obengenannten, verwandeln.
-
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakolagische Eigenschaften.
So sind sie wirksam gegen Protozoen una Amöben. Eine besonders gute Wirkung besitzen
sie gegen Trypanosomen. Außerdem haben sie entzündungswidrige Eigenschaften. Sie
können daher als Medikamente, vor allem bei durch Trypanosomen verursachten Infektionskrankheiten,
Verwendung finden. Sie sind bekannten trypanocid wirkenden Verbindungen überlegen.
-
So besitzt beispielsweise das p-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon-dihydrochlorid
an der Maus bei etwa gleicher oder etwas größerer Wirksamkeit gegen Trypanosoma
rhodiense nur die Hälfte bis ein Drittel der Toxizität des 5-Nitrofuran-2-aldehydsemicarbazons.
Ferner bewirkte das genannte Biguanidoguanylhydrazon in Versuchen mit Trypanosoma
gambiense infizierten Hunden regelmäßiger einen vollen Heileffekt als das 5-Nitrofuran-2-aldehydsemicarbazon
oder das 6-Dimethylamino-9-[3'-desoxy-3'-(p-methoxy- L .phenylalanylamin.o-fl-D-nbofuanosyl]-ß-purin.
-
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
-
Beispiel 1 8,2 g Amino-guanidin-bicarbonat werden in 15 cm3 Wasser
suspendiert und mit 10 cm3 6n-Salzsäure versetzt. Man erwärmt bis zur völligen Lösung
und kühlt dann auf Zimmertemperatur. Zur klaren Lösung werden 12,8 g p-Biguanido-acetophenon-hydrochlorid
zugegeben und die erhaltene Suspension mit 20 cm3 Wasser verdünnt. Man erwärmt 1
Stunde am Wasserbad von 80". Beim Kühlen fallen nur geringe Mengen des p-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon-dihydrochlorids
aus. Das Reaktionsgemisch wird nun mit 100 cm3 Wasser verdünnt und in der Kälte
30 cm3 Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,38) zugegeben.
-
Bald tritt reichliche Kristallisation des p-Biguanidoacetophenon-guanylhydrazon-trinitrates
ein, das sich nach dem Umlösen aus Wasser-Methanol 1 : 2 bei
189
bis 191 unter Schmelzen zersetzt. Das Trinitrat besitzt die Formel
Mit verdünntem Ammoniak 1: 3 läßt sich aus der wäßrigen Lösung des Trinitrates das
Dinitrat gewinnen.
-
Es schmilzt bei 223 bis 226° unter Zersetzung.
-
Mit 2n-Natronlauge wira hingegen aus der wäßrigen Lösung des Trinitrates
die freie Base gefällt. Diese schmilzt bei 213 bis 215".
-
Aus der freien Base können andere Salze, wie Dihydrochlorid, Sulfat,
Ditartrat und Dimaleat, hergestellt werden.
-
Beispiel 2 8,2 g Amino-guanidin-bicarbonat werden mit 7,5 cm3 Salpetersäure
(spezifisches Gewicht 1,5) in 35 cm3 Wasser gelöst. Dazu werden 10,9 g p-Biguanidoacetophenon-base
in 50 cm3 Methanol zugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa
20 Minuten beginnt die Kristallisation des p-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon-trinitrates,
das isoliert, in 50'cm3 Wasser gelöst und mit 100 cm3 2 n-Salpetersäure zur Kristallisation
gebracht wird.
-
Die Mutterlauge des Ansatzes liefert mit 100 cm3 2 n-Salpetersäure
eine weitere Menge des Trinitrates; Zersetzungspunkt 189 bis 191". Es ist mit dem
im Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch.
-
Beispiel 3 11,39 g p-Amino-acetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
der Formel
werden in 30 cm3 Wasser suspendiert und mit 8 cm3 6,35n-Salzsäure versetzt. Durch
Erwärmen auf etwa 70" wird eine klare Lösung erhalten, in welche 4,2 g Dicyandiamid
eingetragen wird. Anschließend wird
im Ölbad von 1300 3 Stunden unter Rückfluß gekocht,
filtriert, mit dem gleichen Volumen Methanol versetzt und unter vermindertem Druck
zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in .40cm3 Wasser und 80 cm3 Methanol gelöst
und mit 120 cm3 2n-Salpetersäure versetzt. Das sich kristallin abscheidende Trinitrat
des p-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazons wird isoliert und mit Methanol gewaschen.
Es schmilzt bei 189 bis 1900 und ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt
identisch.
-
Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Aminoacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
wird auf folgende Art gewonnen: 32,8 g Amino-guanidinbicarbonat, in 60 cm3 Wasser
und 38 cm3 6,38n-Salzsäure gelöst, werden mit 27,0 g p-Amino-acetophenon und 150
cm3 Methanol 1 Stunde im Wasserbad von 90" erwärmt. Man verdampft zur Trockne, nimmt
in 100 cm3 Äthanol auf und isoliert die unlöslichen Anteile, die um 1500 schmelzen.
Beim Einengen der alkoholischen Lösung werden gelbliche Kristalle isoliert, die
bei 184 bis 188° schmelzen, diese stellen das p -Amino - acetophenon - guanylhydrazon
- hydrochlorid dar. Aus den tiefschmelzenden Anteilen kann durch Kristallisation
aus wenig Wasser ebenfalls ein Produkt vom F. 184 bis 188° erhalten werden.
-
Beispiel 4 8,2 g Amino-guanidin-bicarbonat werden in 15 cm3 Wasser
und 10 cm3 6,35n-Salzsäure gelöst. Zur Lösung werden 14,2 g p-Biguanido-butyrophenon
und 20cm3 Wasser zugegeben. Beim Erwärmen auf 75" mit einem Wasserbad geht die Suspension
in Lösung.
-
Man hält unter Rühren noch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Die Lösung
wird filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft, in wenig Alkohol gelöst und
kristallisieren gelassen. Man isoliert und wäscht mit Wasser und erhält so das Dihydrochlorid
des p-Biguan ido-butyrophenon-guanylhydrazons vom F. 246 bis 248°. Es besitzt die
Formel
Aus 1 g dieses Dihydrochlorids läßt sich durch Lösen in 5 cm3 Wasser und 15 cm3
Methanol und Versetzen mit 25 cm3 2n-Salpetersäure das Trinitrat vom F. 237 bis
238° gewinnen.
-
Das verwendete p-Biguanido-butyrophenon wird auf folgende Art gewonnen:
32,6 g p-Amino-butyrophenon werden in 60 cm3 Wasser und 31,6 cm3 6,35n-Salzsäure
heiß gelöst. Dazu werden 16,8 g Dicyandiamid gegeben und die Lösung 5 Stunden im
Ölbad
von 1300 gerührt. Man verdampft zur Trockne und kristallisiert aus 250 cm3 Alkohol
um. Das erhaltene p-Biguanido-butyrophenon schmilzt bei 202 bis 203".
-
Beispiel 5 8,2 g Amino-guanidin-bicarbonat werden in 15 cm3 Wasser
suspendiert und mit 10 cm3 6,3 n-Salzsäure in Lösung gebracht. Nun werden 12,8 g
m-Biguanidoacetophenon
-hydrochlorid zusammen mit 20 cm3 Wasser
zugegeben. Unter Erwärmen wird das Gemisch in homogene Lösung gebracht und 1 Stunde
in einem Wasserbad von 75" gerührt. Beim Erkalten scheiden sich dabei Kristalle
ab, die aus 700/,igem Alkohol umkristallisiert werden. Das so erhaltene m-Biguanidoacetophenon-guanylhydrazon-dihydrochlorid
schmilzt bei 271 bis 274°. Es hat die Formel
Aus der wäßrig-methanolischen Lösung des Dihydrochlorids läßt sich mit 2n-Salpetersäure
das Trinitrat gewinnen, welches bei 162 bis 165° unter Zersetzung schmilzt.
-
Das oben verwendete m-Biguanido-acetophenonhydrochlorid wird auf
folgende Art gewonnen: 27 g m-Amino-acetophenon werden in 60 cm3 Wasser und 31,6
cm3 6,35n-Salzsäure gelöst und bei 70" mit 16,8 g Dicyandiamid versetzt. Man erwärmt
5 Stunden im Ölbad von 1300, verdampft zur Trockne und kristallisiert aus 950/,dem
Alkohol; F. 212 bis 2130.
-
Beispiel 6 In analoger Weise wie im Beispiel 3 läßt sich aus m-Amino-acetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid
mit Salzsäure und Dicyandiamid das m-Biguanido-
acetophenon-guanylhydrazon als Trinitrat
gewinnen, das mit dem Trinitrat aus Beispiel 5 identisch ist.
-
Das benötigte Ausgangsmaterial, das m-Aminoacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid,
wird wie im Beispiel 3 aus m-Amino-acetophenon gewonnen.
-
Es hat den F. 207 bis 208".
-
Beispiel 7 8,2 g Aminoguanidinbicarbonat werden mit 15 cm3 Wasser
und 10 cm3 6,35n-Salzsäure gelöst. Dazu werden 16,29 g p-Biguanido-oenanthophenon,
20 cm3 Wasser und 10 cm3 Alkohol zugegeben und im siedenden Wasserbad unter Rühren
bis zur Lösung erhitzt. Man hält noch 1 Stunde im Wasserbad von 85°, filtriert und
kühlt mit Eis. Die abgeschiedenen Kristalle sind das p-Biguanido-oenanthophenon-guanylhydrazon-dihydrochlorid
der Formel
Es schmilzt bei 169 bis 172" nach Kristallisation aus Wasser.
-
Aus der wäßrigen Lösung des Dihydrochlorids wird mit 300/0iger Natriumnitratlösung
das Dinitrat gefällt, das nach Umlösen aus Wasser bei 139° schmilzt. Mit überschüssiger,
verdünnter Salpetersäure wird das Trinitrat vom F. 154 bis 157° (Zersetzung) erhalten.
-
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Durch Mischen von 73
g Acetanilid, 204 g Oenanthsäurechlorid, 290 cm3 Schwefelkohlenstoff, Eintragen
von 200 g Aluminiumchlorid bei 20 bis 30° und 24stündiges Kochen, Tsolieren des
Reaktionsproduktes und Verseifen mit alkoholischer Kalilauge wird p-Amino-oenanthophenon
gewonnen, das nach Umlösen aus Benzol-Petroläther einen F. von 91 bis 92° aufweist.
-
41,06 g p-Amino-oenapthophenon, in 60 cm3 Wasser und 31,6 cm3 6,35n-Salzsäure
gelöst, werden mit 16,8 g Dicyandiamid 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt.
Man gibt 200 cm3 Alkohol zu, kühlt und isoliert die abgeschiedenen Kristalle. Sie
bestehen aus p-Biguanido-oenanthophenon-hydrochlorid und zeigen nach Umlösen aus
Alkohol den F. 203 bis 206".