DE423036C - Verfahren zur Darstellung von Derivaten aromatischer Arsenoverbindungen und deren Metallkomplexverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Derivaten aromatischer Arsenoverbindungen und deren metallkomplexverbindungen. Es wurde gefunden, daß die Abkömmlinge der 3, 3'-Bismethyl bzw. -äthyl-amino-4, :4'-tlioxyarsenobeii7oie, «-elche in der Aminogruppe einen sauren Rest enthalten, bzw. -leren komplexe Metallverbindungen ebenso wie die die sauren Gruppen nicht enthaltenden Metallkomplexverbindungen wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, indem sie einen auffallend günstigen therapeutischen Index besitzen. So zeigt z. B. das Sulfoxylat des 3, 3'-Bismetliyl-amino-4, 4'-dioxyarsenobenzols nur fast die gleiche Toxizität wie das Sulfoxylat des 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxyarsenobenzols, aber beinahe die doppelte Wirkungskraft wie dieses. Analoge Verhältnisse liegen beispielsweise bei dem Athylaminoderivat vor. Diese Erscheinung ist um so überraschender, als nach den Untersuchungen von B e r t h e i m (Berichte 45 [igi2], S. 2130 ff.) das 3, 3'-Bismethylamino-4., 4'-dioxyarsenobenzol gegenüber dem nicht in der Aminogruppe alkylierten 3, 3'-Diamina 4., 4'-dioxyarsenobenzol bei bedeutender Erhöhung der Toxizität gleichzeitig eine erhebliche Verschlechterung der Heilwirkung gegen Trypanosomen besitzt.
• Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man in Aminogruppen der erwähnten 3, 3'-Bisalkylamino - 4, 4'-dioxyarsenobenzole saure Reste einführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit Metallsalzen bzw. Metalloxyden behandelt oder indem inan diese 3, 3'-Bisalkylamino-4, q.'.dioxyarsenobenzole mit Metallsalzen bzw. Metalloxy-,len behandelt und in die Aminogruppen der so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls saure Reste einführt. Ebenso erhält man hierher gehörige Produkte, wenn man solche 3, 3'-Bismethyl- bzw. -äthylamino-4, 4'-dioxyarsenobenzole, die in der Aminogruppe mit sauerstoffhaltigen Resten substituiert sind, finit solchen Verbindungen der erwähnten 3, 3'-Bisalkylamino - 4, 4'-dioxyarsenobenzole, die Metallkomplexverbindungen dieser Aminooxyverbindungen sind oder deren in dem Aminorest mit sauerstoffhaltigen Resten substituierten Derivaten vereinigt. Beispiele. 1. 9,2 salzsaures Bisniethylaminodioxyarsenobenzol werden in _45 ccm Wasser und 3,3 ccm Natronlauge von 4o° Be gelöst und co g Forinaldehydsulfoxylat zugegeben. Die Lösung wird eine halbe Stunde im Wasserbad bei 55° gerührt, filtriert und in das Filtrat Kohlensäure eingeleitet, bis Phenolphthaleinpapier nicht mehr gefärbt wird. Durch Einrühren in Alkohol und Zugabe von Äther erhält man das gelbe Sulfoxylat des Bismethylaminodiöxvarsenobenzols.- Es ist gut löslich in Wasser und physiologischer Kochsalzlösung. Die wässerige Lösung gibt auf Salzsäurezusatz eine gelbliche Fällung der freien Säure, die auf Zugabe von Natriumcarbonat- oder -bicarbonatlösung wieder gelöst wird. Indigosulfosäurelösung wird von der wässerigen Lösung des Sulfoxylats entfärbt.
• 2. 15 g salzsaures Bismethylaminodioxyarsenobenzol werden in 6o ccm, Methylalkohol gelöst, 15 ccm Wasser zugegeben und sodann unter Rühren eine Lösung von 9 g Formaldehydsulfoxylat in 15 ccm Wasser zugetropft. Die hierbei erfolgende gelbe Abscheidung wird durch Zugabe von 22 ccm Sodalösung (1,5 n) in Lösung gebracht. Durch Einrühren in Alkohol und Zugabe von Äther wird das gelbe Bismethylaminodioxyarsenobenzolsulfoxylat abgeschieden.
• 3. 6,9 g salzsaures Bismethylaminodioxyarsenobenzol werden in 40 ccm Wasser gelöst, i8 g schweflige Säure (6,2prozentig) und 1,2 g Formaldehyd (37prozentig) zugegeben und gerührt. Von der hierbei erfolgenden blaßgelben Abscheidung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, das Produkt in 25 ccm Wasser suspendiert und durch Zugabe von 15 ccm Sodalösung (2n) gelöst. Die Abscheidung der festen Monaformaldehydbisulfitverbindung des 3, 3'-Bisinethylainino 4., 4 -dioxygrsenobenzols erfolgt wie in Beispiel i und 2.
• Das Präparat ist Maßgelblich, löslich in Wasser, unlöslich in Alkohol und Äther. Die verdünnte wässerige Lösung gibt auf Salzsäurezusatz eine Fällung der freien Säure, die in Bicarbonat wieder in Lösung geht.
• 4. 5,1 g salzsaures Bismethvlaminodioxyarsenobenzol werden in 51 ccm Wasser gelöst und mittels 14 g schwefliger Säure und o,9 g Formaldehyd wie in Beispiel 3 in die freie Säure der Monoformaldehydbisulfitverbindung übergefüht-t. Das abgesaugte Produkt wird mit 5 ccm Wasser angerührt und nochmals dieselben Mengen schweflige Säure und Formaldehyd zugegeben. Die hierbei entstehende gelbe Lösung wird mit Soda--g (a n) :schwach curcuma-alkalisch gei lösui macht und die feste Diformaldehydbisulfitverbindung mittels Alkohol und Äther abgeschieden. Sie ist löslich in Wasser, unlöslich in Alkohol und Äther. Auf Salzsäurezusatz zur verdünnten wässerigen Lösung erfolgt keine Fällung.
• 5. 7,1 g salzsaures Bismethylaminodioxyarsenobenzol werden in 75 ccm Wasser gelöst und unter Rühren eine Lösung von z g Silbernitrat in 117 ccm Wasser zugetropft. Aus der filtrierten braunen Lösung wird durch Zugabe von 2o ccm Schwefelsäure (2 n) das gelbe Sulfat gefällt und von diesein abgesaugt. Das Sulfat wird sodann in 35 ccm Wasser und 5 ccm Natronlauge (4o° Be) gelöst und die komplexe Silberverbindung des 3, 3'-Bismethylamino-4, 4 -dioxyarsenobenzolnatriums mittels Alkohol gefällt. Das so erhaltene Präparat ist ein braunes Pulver, löslich in Wasser mit brauner Farbe, unlöslich in Alkohol und Äther. Kohlensäure fällt aus der wässerigen Lösung das freie Phenol, das auf Zusatz von Natronlauge oder Soda wieder in Lösung geht.
• 6. io g der Silberverbindung des Bisinethylaminodioxyarsenobenzols (Beispiel 5) werden in 40 ccm Wasser gelöst, 3 g Formaldehydbisulfitnatrium zugegeben und unter Luftabschluß gerührt. Sobald eine mit Wasser verdünnte Probe beim Einleiten von Kohlensäure klar bleibt, ist die Reaktion beendet. Durch gelindes Erwärmen kann die Umsetzung beschleunigt werden. In die Lösung wird etwa eine halbe Stunde lang Kohlensäure eingeleitet, filtriert und durch Einrühren in die 25fache Menge Alkohol das Reaktionsprodukt ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene braune Pulver ist wasserlöslich.
• 7. 3 g Bismethylaminodioxyarsenobenzolforlnaldehydsulfoxylat werden in 9 ccm Wasser gelöst und dazu eine Lösung von 3 g des Natriumsalzes der Silberverbindung (Beispiel 5) in 15 ccm Wasser gegeben. Nach etwa eineinhalbstündigem Rühren wird Kohlensäure eingeleitet, bis eine mit Wasser verdünnte Probe auf Phenolphthalein nicht mehr reagiert, dann wird filtriert und durch Einrühren in z5 Teile Alkohol und Zugabe von io Teilen Äther das Präparat abgeschieden. Es ist braun gefärbt und gut löslich in Wasser.
• 8, 3 g Eismethylaminodiöxyarsenobenzolformaldehydsulfoxylat werden in 9 ccm Wasser gelöst, dazu eine Lösung von 3 g der nach Beispiel 6 erhaltenen Formaldehydbisulfitverbindung in 15 ccm Wasser gegeben, eine halbe Stunde im Wasserbad bei 45° oder etwa eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und durch Einrühren des Filtrats in 25 Teile Alkohol und Zugabe von 5 bis 1o Teilen Äther das braune, wasserlösliche Präparat abgeschieden.
• 9. 5 g salzsaures 3, 3'-Bismethylamino-4, 4 -dioxyarsenabenzol werden in 15 ccm Methylalkohol und 15 ccm Wasser gelöst, 6 ccin Natronlauge (40° Be) und ferner eine Lösung von a g Monachloressigsäure und 2 g Jodkalium in 15 ccm Wasser beigefügt. Unter Stickstoff wird dann im Wasserbad bei 6o bis 65° 6 Stunden gerührt, über Nacht stehengelassen und am andern Morgen jKohlensäure eingeleitet, wobei die gelbbraune Lösung klar bleibt. Man filtriert und fällt durch Ansäuern mittels Essigsäure das Essigsäurederivat des Bismethylaminodioxyarsenobenzols, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet das braungelbe Produkt im Vakuum. Sie ist löslich in Bicarbonat und in verdünnter Salzsäure.
• io. Die 3-Äthylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure (Zersetzungspunkt etwa 27o°, dargestellt nach B e r t h e i m , Ber. 45 (19i21, S.2131 in sinngemäßer Weise) wird in bekannter Weise zur Arsenoverbindung reduziert.
• 7,5 g des salzsauren Salzes werden in 47,5 ccm Wasser gelöst, 4,8 ccm Natronlauge (40° Be) sowie 4 g Hyraldit zugegeben und im Wasserbad unter Stickstoff eine halbe Stunde bei 55' gerührt. Nach dem Erkalten wird in die filtrierte Lösung Kohlensäure eingeleitet und die hierbei klar bleibende Lösung dann in 1,51 Alkohol eingerührt, 75o ccm Äther zugegeben und von dem abgeschiedenen Sulfoxylat abgesaugt. Das Formaldeliydsulfoxylat des Bisäthylaminodioxyarsenobenzols ist leicht löslich in Wasser.
• 11. 7,5 g salzsaures Bisäthylaminodioxyarsenobenzol werden .in 75 ccm Wasser gelöst, 1,2 g Formaldehyd (37prozentig) und 20 g schweflige Säure (5,63prozentig) zuge= geben. Von der hierbei abgeschiedenen gelben freien Säure der Monoformaldehydbisulfitverbindung wird abgesaugt, diese in io ccm Wasser angerührt und durch Zugabe voll 15 ccm Soda @Tatriumcarbonatlösting (2 1i) gelöst. Durch Einrühren in Alkohol und Zugabe von Äther wird das Natriumsalz der Monoformaldehydbisulfitverbindung gefällt. Es ist klar löslich in Wasser. Auf Salzsäurezusatz scheidet sich die freie Säure ab, die von Bicarbonat wieder gelöst wird.
• 12. Wie im Beispiel ii angegeben, wird die freie Säure der Monoformaldehydbisulfitverbindung des Bisäthylamiiiodioxyarsenohenzols hergestellt; zu der Abscheidung gibt man nochmals dieselben Mengen Formaldehyd und schweflige Säure, wobei Lösung eintritt.
• achdem mit Soda bis zur schwach curcumaalkalischen Reaktion versetzt worden ist, wird die Lösung in 25 Teile Alkohol eingerührt, I21', Teile .X£ther zugegeben und das abgeschiedene _'atriumsalz der Diformaldehydbisulfitverbindung abgeschieden. Das Salz. ist leicht löslich in Wasser. Auf Zusatz von Salzsäure erfolgt in der Kälte im Gegensatz zur Monover bindung (Beispiel I i ) keine Fällung. Erst beim Erwärmen wird die freie Säure der Monoverbindung abgeschieden. Auf Bicarbonatzusatz tritt wieder Lösung ein.

Claims (3)

1. PATENT-A N SPRL CHR: i. Verfahren zur Darstellung von Derivaten aromatischer Arsenverbindungen und deren Metallkomplexverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Aminogruppen von 3, 3'-Bismethyl- bzw. -äthylamino - 4,4' - dioxyarsenobenzolen saure Reste einführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit Metallsalzen oder Metalloxyden behandelt.
2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, darin bestehend, daß man 3, 3'-Bismethyl- bzw. -äthylamino-4, 4'-dioxyarsenobenzole mit Metallsalzen oder Metalloxyden behandelt und hierauf gegebenenfalls in bekannter Weise in die Aminogruppen der erhaltenen Verbindungen saure Reste einführt.
3. 3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i und 2, darin bestehend, daß man Bisalkylaminodioxyarsenobenzole, die nur mit sauren Resten beladen sind, auf solche, die nur mit Metallen oder sowohl mit Metallen als auch sauren Resten beladen sind, einwirken läßt.