DE427857C - Verfahren zur Herstellung eines symmetrisch substituierten Harnstoffderivates - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines symmetrisch substituierten Harnstoffderivates. E. ist die Einwirkung des Phosgens auf gewisse Aminkoniplexe, welche Aminonaphtholsulfonkerne. enthalten, in den Patenten 248383,(Friedländer 1912/i4, Seite.-.3) ttiid 266356(Friedländer 1912J14. Seite448)beschrieben worden. Ferner erschienen Patentschriften bezüglich Herstellung einer Reihe von Substanzen, welche bei der Einwirkung desPhosgens auf Derivate der Aminonaphtlivlsulfonsäuren wie i-.Naphthylamin-,I, 6. 8-trisulfosäure oder der Aminonaplithols - ulfonentstehen. Die Körper, die man s iiure auf diese Weise erhält, besitzen ausgesprochene trypanosomentötende Eigenschaften (vgl. die Patentschriften 278122 (F r i e d -länder [igi4]i6, Seite185), 29135i, 289163, 284938, 288272, 288273, 289107, 289270, 289271, 289272.
• Die erste Substanz dieser Reihe von Harnstoffen, bei welcher die trypanosomentötenden Eigenschaften erkannt worden sind, ist der Harnstoff des p-aminobenzovl-i-8-aminonaphtliol-4-6-disulfonsatiren Natriums. In der Patentschrift, in der sie beschrieben ist, wird gesagt, daß verdünnte Lösungen dieser Substanz auf Tiere, die von Trvpanosoinen befallen sind, eine energische Heilwirkung ausüben. Weitere Versuche haben gezeigt, daß zwar verschiedene der in den vorerwähnteil Patentschriften beschriebenen Substanzen eine gewisse Heilwirkung auf Trypanosomenkranke besitzen, daß diese Wirkung jedoch verhältnismäßig schwach ist und bei der wirksamsten von ihnen das Verhältnis C;T i : 12 (C gleich kurative Dosis, T gleich toxische Dosis) nicht überschreitet. Die meisten der andern beschriebenen Stoffe haben entweder eine schwächere Wirkung oder reagieren gar nicht. Endlich ist zu bemerken, daß die Isolierung der beschriebenen Produkte sehr schwierig ist; nach der Einwirkung des Phosgens lasseil sich die Harnstoffe nicht abscheiden, und selbst wenn man große Mengen Kochsalz hinzufügt, ist die Abscheidung bei weitem nicht vollständig. Gegenstand der Erfindung ist nun die Herstellung eines Harnstoffderivates, das bedeutend wirksamer ist als die in den angeführten Patentschriften beschriebenen Stoffe. Das Verhältnis CIT überschreitet i : 16o; d. h. wenn die toxische Dosis ungefähr o,o12 g ist (bei einer Maus von 2o g), genügen 0,000031 g, um die Maus für mehrere Tage oder bisweilen auch ganz von Trypanosomen zu befreien. Bei einer Dosis voll o,oooo5 g ist die Wirkung stets vollständig.
• Weiterhin ist gegenüber den bisher bekannten Verfahren eine erhebliche Verbesserung dadurch erzielt worden, daß das Endprodukt mit Metlivlalkoliol extrahiert wird. Sobald die Wirkung des Phosgens auf die Aniinebenzovlderivate beendet ist, genügt es, zur Trockne zu dampfen und den Rückstand mit. wasserfreiem llethvlallcoliol aufzunehmen. Hierbei löst sich allein der aktive Stoff unter Einschluß von Spuren von Mineralsalzen. Die niethvlalkoliolische Lösung wird verdampft. der Rückstand noch einmal tnit Methylalkohol aufgenommen und die Lösung nach dein Filtrieren mit :@thvlalkohol gefällt. Man erhält auf diese Weise Substanzen von großer Reinheit, die bei nacheinanderfolgender Behandlung mit Natriumnitrit und N aplithol oder Resorcin keine Reaktion mehr geben. Man extrahiert auf diese U'eise den aktiven Stoff aus der Mischung in fast absoluter Reinheit.
• Die vorliegende Erfindung hat die Herstellung des symmetrisch disubstituierten Harnstoffes des m-aminobenzovl-in-amino-pmethy lbenzoyl- i-naphthylamino-4'-6-8-trisulfonsauren Natriums zum Gegenstand. Sie bedeutet durch die große Aktivität der Substanz einen erheblichen Fortschritt gegenüber dem bisher Bekannten.
• Der erwähnte neue Körper hat die Formel: Seine Herstellung geschieht in folgender Weise: i. Herstellung des aininoinetlivlbenzovl-inaplithvlamino-4-6-8-tristilfonsatiren -Natriums.
• Dieser Stoff wird aus dem Doppelnatriumsalz der \ aphtlivlainino-4-6-8-trisulfonsäur e und 3-Nitro-4-niethvlbenzoesätireclilorid in bekannter Weise erbalten, indem man der Methode folgt, wie sie z.B. bei Friedländer 1902 bis 19o4, Seite 439, und igio bis 19i2, Seite 193, angegeben ist: 9 g Naphthylamino-4-6-8-trisulfons-iure (Doppelnatriumsalz) in 40 cri' Wasser werden mit Natriumcarbonat genau neutralisiert. Hierzu gibt man 5 g Natriumacetat, erwärmt auf dem Wasserbade, und fügt in kleinen Portionen unter lebhaftem Umschütteln ungefähr 6 g 3-Nitro-4-rnethylbenzoesä urechlorid zu. Die Reaktion ist zu Ende, wenn mit Resorein in alkalischer Lösung keine Reaktion mehr eintritt. Nach dem Erkalten filtriert man find fällt das entstandene Produkt durch einen Überschuß Kochsalz. Der Niederschlag wird mit einer konzentrierten Kochsalzlösung ausgewaschen.
• Hiernach löst man den Nitrokörper in dem io-fachen Gewicht Wasser, fügt o,5 cm3 Essigsäure hinzu und die Hälfte des Gewichtes des Nitrokörpers Eisenfeilspäne. Alsdann kocht man 4 Stunden am Rückflußkühler, läßt erkalten und fällt das in Lösung gegangene Eisen durch Natritimcarbonat. ach dein Filtrieren wird das Aminderivat durch einen Überschuß an Kochsalz gefällt. Man löst in angesäuertem Wasser (Kongo) und fallt mit Kochsalz. Der 'Niederschlag wird mit einer konzentrierten Kochsalzlösung gewaschen und alsdann getrocknet.
• 2. Herstellung des m-aminobenzoyl-3-ainino-. f -inethylben zovlnaplithv lainino - 4-6-8-trisulfonsauren Natriums.
• Auf das soeben erwähnte Produkt läßt man ni-Nitrobenzoesäurechlorid einwirken, und zwar unter den Bedingungen, wie sie 7.B. 'im Patent 240827 beschrieben sind. Das Reaktionsprodukt wird durch Kochsalzüberschuß gefällt und danach mit Eisen und Essigsäure wie vorher beschrieben reduziert.
• 3. Herstellung des symmetrisch disubstituierten Harnstoffes des m-aminolienzovl-inaniinomethvlbenzoyl- i -naplithv laniino-4-6-8-tristilfonsauren Natriums.
• In eine Lösung von 8o g m-aminobenzovl-3-ainino-4-metlivllienzovl-3-lienzolnaplitlivlamino-4-6-8-tristtlfonsaureni Natrium, ioo g :N atr iumacetat und i ooo ein' Wasser läßt man unter Erwärmen auf dem Wasserbade langsam einen Phosgenstrorn eintreten, indem man lebhaft rührt und in der Apparatur einen geringen Überdruck von ungefähr o,i kg aufrechterhält. Von Zeit zu Zeit neutralisiert man die Lösung mit Natriumcarbonat in Gegenwart von Lackmus als Indikator. Das Phosgen leitet man so lange ein, bis eine Probe der Lösung, die man mit Essigsäure neutralisiert und der man eine Lösung von Natriunmitrit zufügt, mit einer alkalischen Lösung von ß-Naplttliol keine Rotfärbung mehr gibt. Alsdann neutralisiert man die Lösung mit Natriunicarbonat, dampft zur Trockne ein und extrahiert mit Methvialkohol. Die methvlalkoholische Lösung wird mit Tierkohle entfiirbt und mit Ätlivlalkohol gefällt. Die Ausbeute beträgt 6o bis 709. Das Endprodukt bildet nach dem Trocknen im Vakuum ein weißlich graues Pulver, das in Wasser leicht löslich ist und Lösungen voll gelbbrauner Farbe bildet. In Methvlalkohol ist es leicht löslich, dagegen unlöslich in gewöhnlichem Alkohol. Seine Wirkung auf Trypanosonien ist außerordentlich groß. Bei einer -laus voll 20-, die eine Dosis von o,oio bis o,i2 g verträgt, genügt eine -Menge von 0,000031 g, um das Tier von Trvpanosomen, unter Umständen vollständig, zu befreien.
• Statt die Zwischenprodukte zu isolieren, kann man auch in der Weise arbeiten, daß man die unter i bis 3 angeführten Reaktionen, also von der Amino-Naphtholin-trisulfonsäure an- bis zur Umsetzung mit Phosgen, ganz oder teilweise ohne Isolierung der Zwischenprodukte ausführt.

Claims (2)

1. PATENT-AN sPRÜcHE: i. Verfahren zur Herstellung eines symmetrisch substituierten Harnstoffderivates, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-N itro-d.-methylbenzoylverbindung der aphthylamino--.-6-8-trisulfonsäure zum Aminomethylbenzoyl- i -naphthylamino-4-6-8-trisulfonsaurem Natrium reduziert, -dieses weiter mit Nitrobenzoylchlorid umsetzt und nach Reduktion der Nitroverbindung zu m-aminobenzoyl-3=amino-.I-methylbenzoyl-i-naphthylamino-.I-6-8-trisulfolisaurem Natrium dieses mit Phosgen in den symmetrisch substituierten Harnstoff überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB der erzeugte symmetrische Harnstoff mit Methylalkohol extrahiert und aus der methylalkoholischen Lösung mit Äthylalkohol gefällt «wird. -