Beschreibung
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin und Biologie und betrifft
Präparate zur Regulierung des Zellmetabolismus, die zur Vorsorge gegen und zur Behandlung
von verschiedenen Krankheiten sowie für Forschungszwecke verwendet werden können.
Stand der Technik
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Die meisten heutzutage verwendeten medizinischen Präparate sind dahingehend spezifisch,
als ihre Wirkung auf die Beseitigung der besonderen speziellen Ursachen und/oder Folgen
einiger pathologischer Bedingungen abzielt.
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Es gibt jedoch eine Gruppe medizinischer Präparate von allgemeinerer Wirkung, deren
biologische Wirksamkeit sich in der Normalisierung der ordnungsgemässen Funktion einer
lebenden Zelle äussert und damit als Wirkungsergebnis abträgliche Faktoren ausschaltet:
Unter den für ärztliche Anwendung zugelassenen medizinischen Präparaten gibt es
beispielsweise die Gruppe der therapeutischen Mittel, die einen positiven Einfluss auf
metabolische Zellprozesse und als Ergebnis davon die gewünschte multifaktorielle
physiologische Wirkung haben [siehe, z. B., M. D. Mashkovsky, "Medicinal Means", 11.
Ausgabe, Moskau, "Medicine", 1988].
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Beispielsweise beschleunigt Cytochrom-c den Verlauf von Oxydationsprozessen. Es wird zur
Verbesserung der Gewebeatmung eingesetzt.
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Adenosintriphosphorsäure beeinflusst aktiv allgemeine Stoffwechselvorgänge und wird
demzufolge verbreitet zur Verbesserung des zerebralen und koronaren Blutkreislaufs
verwendet.
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Retabolyl und andere anabolischen Steroide haben positiven Einfluss auf den Nitridaustausch
und fördern darüberhinaus die Kalziumeinlagerung in Knochen.
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Cerebrolysin, das ein Hydrolysat einer Hirnsubstanz darstellt; normalisiert
Stoffwechselvorgänge im zerebralen Gewebe. Es wird bei Funktionsstörungen des zentralen
Nervensystems eingesetzt.
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Ubichinon normalisiert die physiologische Bedingung einer Zelle bei einem
Sauerstoffmangelzustand [siehe G. I. Andreeva "In fluence of Ubiquinones and Their
Analogues on Breath Circuit Ferments Activity", Microbiology, 1979, Bd. 48, Nr. 6, S. 969-
974].
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Das einen hexacyclolinearen Kern enthaltende, gestapelt spiralförmige Ortho-Oligomer,
dessen Betrag einer Helixwindung einer sekundären Struktur des Oligomers zwischen 2,6 und
3 beträgt, und das in der Helix der Sekundärstruktur des Oligomers über 1 aber weniger als 10
Windungen aufweist, ist eines der effizientesten Präparate, das sich positiv auf den
physiologischen Zustand einer Zelle auswirken kann.
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Ein Beispiel eines solchen gestapelt spiralförmigen Ortho-Oligomers ist das Oligo-1,6-(2,5-
Dioxiphenylen)-Thiosulfat von Natrium.
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Die vorstehend beschriebenen Oligomere werden von einer Gruppe einzelner Monomere
gebildet, die in der Struktur Benzolkerne in einer Menge von 3 bis 30 aufweisen.
Die Verfahren zur Abscheidung einzelner Monomere und die Bedingung der Herstellung
einiger oder weiterer Monomere einer bestimmten Länge und
standardmässigen Reinheit sind nicht beschrieben.
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Die Standardisierung der fertigen medizinischen Präparate ist unter diesen Umständen etwas
schwierig.
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Bekannte Substanzen sind in Wasser, Spiritus und Aceton löslich, aber nicht in Diethylether.
Oligomere mit einer ähnlichen Struktur besitzen die Fähigkeit, eine regulierende Wirkung auf
die Funktion der bioenergetischen Systeme der Eukaryot- und Prokaryotzellen auszuüben.
Siehe die internationale Anmeldung WO 96/08527, veröffentlicht am 21. März 1996
(21.03.96), IPC C08G61/10, die der Anmelder als den nächstliegenden Stand der Technik
erachtet. Eine Helixstruktur der in dieser Anmeldung offenbarten Verbindung und eine
Stapelung zwischen den Helixwindungen wurden als Kennzeichen erachtet, die eine
biologische Aktivität der Verbindung bestimmen.
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Ein Herstellungsverfahren für die vorgenannte Verbindung besteht darin, dass eine Interaktion
von Para-Benzochinon und Natriumthiosulfat in einem Wasser-Aceton-Medium bei einer
Temperatur von nicht mehr als 37 Grad, die Abscheidung der Endproduktausfällung und das
Entfernen von Unreinheiten durch Diethylether-Extraktion vorgesehen ist.
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Alle vorgenannten Präparate haben ein jedem einzelnen innewohnendes Spektrum an
Eigenschaften, die ein Kennzeichen ihrer praktischen Anwendung ausmachen.
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Aus dem Stand der Technik ist es klar, dass die vermehrte Bereitstellung von Mitteln, die sich
auf solche grundsätzlichen Zelleigenschaften wie den Metabolismus auswirken, das
eigentliche Ziel der Medizin und Biologie ist.
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Es gibt keine Routinewege für die Suche nach Substanzen mit gewünschten Eigenschaften:
Das Auffinden solcher Substanzen erfordert erfinderisches Handeln.
Offenbarung der Erfindung
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Bereich an Mitteln, die sich auf den
Zellmetabolismus auswirken, zu erweitern.
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Als Ergebnis der Forschungsanstrengungen des Anmelders wurde unerwarteterweise
festgestellt, dass die linearen Entsprechungen der bekannten gestapelt spiralförmigen Ortho-
Oligomere dieselbe biologische Wirkung haben wie vorher für die Oligomere mit
Spiralstruktur beschrieben wurde.
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Anders ausgedrückt scheinen die linearen Oligomere einer ähnlichen chemischen Art, die
aber keine spiralförmige Konfiguration aufweisen, in der Lage zu sein, reguliered auf den
Metabolismus von Zellen einzuwirken.
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Insbesondere ist das diese Fähigkeit aufweisende lineare Oligomer das Oligo-1,6-(2,5-
Dioxyphenylen)-Thiosulfat von Natrium, das der Anmelder im folgenden korrektererweise als
Natriumsalz von [Poly-(2,5-Diliydroxyphenylen)]-4-Thioschwefelsäure bezeichnen möchte.
Dieses lineare Polymer ist ein Monomergemisch, das Verbindungen umfasst, die 2 bis 6
Benzolkerne besitzen.
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Es bestand keine Möglichkeit, einzelne Monomerbestandteile des Polymergemischs mit
zufriedenstellender Reinheit herzustellen, aber es ist möglich, die Polymermischung
herzustellen, die vorzugsweise Monomere der erforderlichen Länge umfasst, indem die
Bedingungen der chemischen Synthese dieser Verbindungen verändert werden.
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Die Molekularmasse der Polymerverbindung kann zwischen 352 und 784 betragen.
Die Verbindung ist ein geruchloses, leicht salzig schmeckendes, schwarzes Pulver.
Es lässt sich leicht in Wasser auflösen und ist in 95%-igem Ethanol, Aceton oder Diethylether
praktisch unlöslich.
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Es besitzt keine genaue Schmelzpunkttemperatur.
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Die Extinktion von 0,003% Lösung in Wasser bei einer Wellenlänge von 305 nm beträgt 18,9
1/g*cm.
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Das ultraviolette Spektrum zeigt ein hell ausgedrücktes Maximum bei einer Wellenlänge von
305 ± 1 nm.
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Die Stelle des Maximums ändert sich bei einer Veränderung des pH-Werts im Bereich von
5,0 bis 9,0 nicht, d. h. es gibt keine hypso- und bathochromen Effekte, was beweist, dass das
Polymer keine Spiralstrukturen enthält.
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Die Absorptionsbänder im Infrarotbereich liegen in Bereichen von 610-630 cm&supmin;¹, 790-810 cm
1, 1195-1215 cm&supmin;¹ und 1440-1460 cm&supmin;¹.
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Das Polymerprodukt zeigt deutliche biologische Wirkung, die sich im Hinblick auf
Mikroorganismen und entnommene Zellen menschlichen oder tierischen Lebendgewebes
manifestiert.
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Seine biologische Wirkung richtet sich hauptsächlich auf die Normalisierung und
Optimierung des Metabolismus lebender Zellen, inbesondere bei Zuständen des
Sauerstoffinangels.
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Ein anderes wichtigen Merkmal des vorgeschlagenen Polymers ist seine Eigenschaft, die
Leistungsfähigkeit eines Organismus zu erhöhen. Ein Verfahren zur Herstellung des
Natriumsalzes von [Poly-(2,5-Dihydroxyphenylen)]-4-Thioschwefelsäure besteht darin, dass
Interagieren von Para-Benzochinon und Natriumthiosulfat in einem organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40 bis 70ºC, Abscheiden des Endprodukts und
Befreien von Beimengungen durch Ethylalkohol vorgesehen ist.
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Das Interagieren wird vorzugsweise in einem Wasser-Aceton-Medium vorgesehen.
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Somit unterscheidet sich die beanspruchte Verbindung von der nächstkommenden bekannten
strukturellen und funktionellen Entsprechung mit ähnlicher biologischer Wirkung durch die
folgenden Merkmale:
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- sie hat eine lineare und keine spiralförmige Konfiguration;
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- sie ist ein Monomergemisch und kein einzelnes eigenständiges Monomer;
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- sie ist im Gegensatz zur Entsprechung in Spiritus und Aceton unlöslich;
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- sie wird nach einem Verfahren hergestellt, dessen Parameter sich vom
Herstellungsverfahren der Entsprechung unterscheiden.
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Das Herstellungsverfahren für die beanspruchte Verbindung weist einen Unterschied auf, der
darin besteht, dass die Polymersynthese bei einer höheren Temperatur stattfindet, und zwar
bei 40 bis 70ºC.
Kurze Beschreibung der Zeichnun2en
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Fig. 1 stellt eine Abhängigkeit der Molekularmasse des hergestellten Polymerprodukts von
dem Verhältnis der Ausgangsprodukte dar.
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Fig. 2 zeigt das Ultraviolettspektrum des hergestellten Polymerprodukts.
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Fig. 3 zeigt das Infrarotspektrum des hergestellten Polymerprodukts.
Ausführliche Beschreibun2 der Erfindunu
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Der Anmelder hat experimentell nachgewiesen; dass die gestapelt spiralförmige
Konfiguration von Oligomeren, die zu der Gruppe der Oligo-1,6-(2,5-Dioxiphenylen)-
Thiosulfate von Natrium gehören, keine notwendige Bedingung für biologische Wirkung ist;
die sich auf die Normalisierung und Optimierung der Funktionen lebender Zellen richtet.
Man entdeckte, dass insbesondere das Natriumsalz von [Poly-(2,5-Dihydroxyphenylen)]-4-
Thioschwefelsäure, das ein lineares Polymer ist, die Fähigkeit besitzt, positiv auf die
Stoffwechselvorgänge in einer Zelle einzuwirken.
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Dieses Ergebnis ist nicht offensichtlich, da bekannt ist, dass die molekularen Eigenschaften
durch ihre räumliche Orientierung definiert sind und insbesondere die einzigartigen
Eigenschaften der Nucleinsäuren gerade mit deren speziellen dreidimensionalen räumlichen
Anordnungen zusammenhängen.
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Es ist schon richtig, in diesem Zusammenhang chemische Verbindungen, die durch ihre
räumlichen Strukturen gekennzeichnet sind, als separate und eigenständige Substanzen zu
betrachten.
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Die beanspruchte Polymerverbindung hat die folgende strukturelle Formel:
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bei der n = 0 ÷ 4.
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Die Polymerverbindung hat eine Molekularmasse zwischen 352 und 784. Die
Molekularformel der Verbindung lautet NaS&sub2;C12+6nO7+2nH9+4n..
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Das Polymer ist ein Gemisch einzelner Monomere und enthält Monomere mit einer Struktur,
die 2 bis 6 Benzolkerne umfassen:
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Das Verhältnis der Monomere in dem Polymerprodukt kann variieren, aber wie sich in den
Versuchen gezeigt hat, wirkt sich dieses Verhältnis nicht entscheidend auf den Grad der
biologischen Wirkung eines solchen Präparats aus.
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Dennoch ist es möglich, das Polymerprodukt mit einer Standardzusammensetzung von
Polymeren herzustellen, wenn identische Bedingungen eingehalten werden.
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Darüberhinaus ist es möglich, das Produkt mit einem unterschiedlichen Monornerverhältnis
synthetisch herzustellen, indem enstprechende Synthesebedingungen ausgewählt werden.
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Fig. 1 zeigt die allgemeine Veränderungstendenz der Molekularmasse des hergestellten
Polymerprodukts als Funktion des Ausgangsproduktverhältnisses, was indirekt die
Monomerzusammensetzung beim endgültigen Gemisch beschreibt.
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Die Verbindung ist ein geruchloses, leicht salzig schmeckendes, schwarzes Pulver.
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Es lässt sich leicht in Wasser auflösen und ist in 95%-igem Ethanol, Aceton or Diethylether
praktisch unlöslich.
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Es besitzt keine genaue Schmelzpunkttemperatur.
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Die Extinktion von 0,003% Lösung in Wasser bei einer Wellenlänge von 305 nm beträgt 18,9
l/g*cm.
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Das ultraviolette Spektrum zeigt ein hell ausgedrücktes Maximum bei einer Wellenlänge von
305 ± 1 nm (s. Fig. 2).
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Die Stelle des Maximums ändert sich bei einer Veränderung des pH-Werts im Bereich von
5,0 bis 9,0 nicht, d. h. es gibt keine hypso- und bathochromen Effekte, was beweist, dass das
Polymer keine Spiralstrukturen enthält.
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Es ist gekennzeichnet durch Absorptionsbänder im Infrarotbereich von 610-630 cm&supmin;¹, bedingt
durch Valenzschwankungen der Gruppen C-S und S-O; von 790-810 cm&supmin;¹, bedingt durch
nichtplanare Verformungsschwankungen unsubstituierter Wasserstoffatome im Benzolring;
von 1195-1215 cm&supmin;¹1, bedingt durch Verformungsschwankungen des C-OH im aromatischen
Ring; von 1440-1460 cm&supmin;¹, bedingt durch Valenzschwankungen der C-S-Gruppe (siehe Fig.
3). Die anderen im Spektrum auftauchenden Absorptionsbänder sind nicht kennzeichnend, sie
werden von Spektren reagierender Ausgangsprodukte überlagert und wurden nicht bestimmt.
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Der grundlegende Hauptunterschied der zum Patent angemeldeten Verbindung zu seiner
nächstkommenden Entsprechung besteht darin, dass die bekannte Verbindung eine
Spiralstruktur hat, wohingegen die vorgeschlagene Verbindung keine Spiralstruktur aufweist
und ein lineares Polymer ist.
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Die beanspruchte Verbindung ist ein Monomergemisch, und die Monomere in dem Gemisch
enthalten in ihrer Struktur 2 bis 6 Benzolkerne, wohingegen die bekannte Verbindung eine
Gruppe eigenständiger Monomere ist, die 3 bis 30 Benzolkerne enthalten.
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Daneben sind die bekannten und vorgeschlagenen Verbindungen durch eine unterschiedliche
Löslichkeit gekennzeichnet: Im Unterschied zur bekannten Verbindung ist die vorgeschlagene
in Spiritus und Aceton nicht löslich.
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Eine biologische Wirksamkeit des vorgeschlagenen Natriumsalzes von [Poly-(2,5-
Dihydroxyphenylen)]-4-Thioschwefelsäure wurde an Zellkulturen, Mikroorganismen,
Menschen und Tieren untersucht. Einige Ergebnisse sind weiter unten angegeben.
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Der ganze Komplex der Versuchsergebnisse des Anmelders stellt die Basis für die
Schlussfolgerung dar, dass die beanspruchte Verbindung den Metabolismus lebender Zellen
bei allen getesteten Organismen, die verschiedene Entwicklungsstufen darstellen, normalisiert
und optimiert.
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Eine sichtbare Seite der günstigen Auswirkung der beanspruchten Verbindung auf den
Metabolismus besteht insbesondere im aktiveren Wachstum von einem Lebendgewebe
entnommenen Zellen, in einer höheren Produktionsaktivität bei Mikroorganismen, in einer
Zunahme der Leistungsfähigkeit bei Versuchstieren und in einer Wirkung gegen
Sauerstoffmangel bei Menschen.
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Die Ergebnisse einiger Test der beanspruchten Verbindung an lebensfähigen biologischen
Objekten sind weiter unten dargestellt.
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Alle Tests wurden mit Natriumsalz von
[Poly-(2,5-Dihydroxyphenylen)]-4-Thioschwefelsäure der linearen Struktur durchgeführt, das; wenn nicht unten ausdrücklich anders
angegeben ist, ca. 60% dimerer Verbindung enthielt.
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Alle Tests wurden mit einem wiederholt in der Literatur beschriebenen Verfahren
durchgeführt [siehe, z. B., Pert S. D. Osnovy kultivirovania mikroorganizmov i kletok (Basic of
microorganisms and cell cultivation), Moskau, Ausg. "Mir", 1978].
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Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass das beanspruchte Präparat besonders deutlich die
Zellteilungsaktivität erhöht und dass dieser Effekt mindestens sieben Durchgänge lang anhält.
Tabelle 1. Einfluss des Natriumsalzes von [Poly-(2,5-
Dihydroxyphenylen)]-4-Thioschwefelsäure
auf das Wachstum von BHK-21-Zellen
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Die erzielten Ergebnisse zeigen, dass das Natriumsalz von [Poly-(2,5-Dihydroxyphenylen)]-
4-Thioschwefelsäure das Wachstum der isolierten BHK-21-Zellen stimuliert, die
Zellkumulation um ca. 25 Prozent anhebt, und zwar ohne toxische Wirkung der Testsubstanz
bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml. Dieser Parameter ist besonders wichtig, insofern als
gerade die isolierten Zellen lebenden Gewebes das empfindlichste Toxizität nachweisende
Testsystem von allen Testsystemen ist, die zu diesem Zweck eingesetzt wurden.
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Der Nachweis des stimulierenden Effekts der beanspruchten Verbindung auf der
Mikroorganismusebene wurde insbesondere durch Behandlung des handelsüblichen Stammes
des Aspergillus niger geführt, der Citronensäure produziert. Das Präparat wurde nur dem
Nährmedium für die Aussaat zugegeben. Als ein Ergebnis eines unter Standardbedingungen
durchgeführten Experiments wurde eine Zunahme der Citronensäureausbeute von bis zu 21%,
eine Melasseeinsparung von bis zu 9% und eine Reduktion der Dauer des Produktionszyklus
von bis zu 10% erzielt.
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Einige der bei dem Versuch erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2. Einfluss des Natriumsalzes von [Poly-(2,5-Dihydroxyphenylen)]-4-
Thioschwefelsäure auf die biologische Synthese von Citronensäure
durch Aspergillus niger-Kultur
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Die standardmässige Bestimmungstechnik der sogenannten "swimming period", wie sie
beispeilsweise in den Methodical Recommendations for Experimental Study of Offered for
Clinical Study Preparations as an Antihypoxya Means beschrieben ist, die vom
pharmakologischen Komitee des russischen Gesundheitsministeriums am 11. April 1990,
Protokoll. Nr. 7, abgesegnet wurde, wurde für die Auswertung des Einflusses der
Testverbindung auf die Leistungsfähigkeit verwendet.
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Das vorgeschlagene Präparat wurde den Versuchstieren injiziert, in diesem Falle Mäusen, die
dann in ein mit Wasser gefülltes Gefäss gegeben wurden. Danach wurde ausgewertet, wie
lange sie sich an der Wasseroberfläche halten konnten. Die Fähigkeit wurde durch die Dauer
des freien Schwimmens angegeben. Der Vergleich wurde mit Mäusen durchgeführt; die kein
Präparat erhalten hatten.
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Einige der erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Auswirkung des Natriumsalzes von [Poly-(2,5-
Dihydroxyphenylen)]-4- Thioschwefelsäure auf den
Schwimmdauer-Standardtest für Mäuse, Minuten und Sekunden
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Die Testproben waren die Präparate der beanspruchten Verbindung mit verschiedenen
Anteilender einzelnen Monomere: Probe 1 enthielt über 60% Dimer, Probe 2 ca. 50% Dimer
und Probe 3 enthielt unter 40% Dimer.
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Die Versuchstiere waren weibliche Mäuse der BALB-Linie.
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Aus der Tabelle 3 wird klar, dass das vorgeschlagene Mittel die Mäuse unter den
Versuchsbedingungen im wesentlichen unempfindlich gegen physische Belastung macht.
Die folgenden Ergebnisse wurden in Überlebensfähigkeitstests an Ratten unter
experimentellen Sauerstoffmangelbedingungen und unter dem Einfluss von Natriumsalz von
[Poly-(2,5- Dihydroxyphenylen)]-4- Thioschwefelsäure erhalten. Die Tests wurden gemäss
den Techniken durchgeführt, die in den vorgenannten Methodical Recommendations
beschrieben sind.
Tabelle 4. Vergleichswirkung des Natriumsalzes von [Poly-
(2,5-Dihydroxyphenylen)]-4-Thioschwefelsäure als Mittel
gegen Sauerstoffmangel
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Anmerkungen zu Tabelle 4:
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1) Überlebensfähigkeit der Ratten 6 Stunden ab Aderlass (Phlebotomie);
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2) Überlebensfähigkeit der Ratten nach dem Verbinden der Halsschlagader.
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Das Präparat aus dem Stand der Technik war ein einzelnes gestapelt spiralförmiges Monomer,
und zwar das Natriumsalz von [Tetra-(2,5-Dihydroxyphenylen)]-4- Thioschwefelsäure, und
das neue Präparat war das polymere Natriumsalz von [Poly-(2,5- Dihydroxyphenylen)]-4-
Thioschwefelsäure, das 50% Dimere enthielt.
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Die hohe Wirkung der vorgeschlagenen Verbindung linearer Struktur ist offensichtlich, sie ist
nicht geringer als die Wirkung, die erzielt wird, wenn das Monomer gestapelt spiralförmiger
Struktur verwendet wird.
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Klinische Forschungen an der beanspruchten Verbindung haben gezeigt, dass die
beanspruchte Verbindung insbesondere den Krankheitsabwehrstatus eines Patienten bei
verschiedenen Krankheitsbildern normalisieren kann.
Tabelle 5. Einfluss des Natriumsalzes von [Poly-(2,S- Dihydroxyphenylen)]-4-
Thioschwefelsäure auf die funktionelle Aktivität von Monozyten:
(1) - vor Erhalt des Präparats
(2) - nach Erhalt des Präparats
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Diese statistisch zuverlässigen (p < 0,05) Ergebnisse zeigen die Fähigkeit des beanspruchten
Präparats, den Zellmetabolismus zu aktivieren, Tiere für Stressbelastungen unanfälliger zu
machen und die Funktionen der menschlichen Zellsysteme zu normalisieren.
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Das Präparat hat keine kanzerogenen oder mutagenen Eigenschaften, seine Toxizität ist
gering. Es macht mehr als 1500 mg/kg des Gewichts bei intravenöser Injektion an weissen
Mäusen aus, während eine durchschnittliche effektive therapeutische Dosierung ca. 30 mg/kg
des Gewichts ausmacht.
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Es kann in herkömmlichen medizinischen Formen wie Lösungen, Pulvern, Tabletten oder
Salben hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von [Poly-(2,5-
Dihydroxyphenylen)]-4-Thioschwefelsäure besteht darin, dass eine Interaktion von Para-
Benzochinon und Natriumthiosulfat in einem organischen Lösungsmedium bei einer
Temperatur von 40 bis 70ºC, Abscheiden der Endproduktausfällung und Reinigen durch
Ethylalkohol vorgesehen ist.
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Bei der bevorzugten AustUhrungsweise des beanspruchten Verfahrens ist die Interaktion der
Para-Benzochinonlösung in Aceton und Natriumthiosulfat-Wasserlösung bei einer
Temperatur von 40 bis 70ºC, Abscheiden der Endproduktausfällung und Reinigung durch
siedenden Ethylalkohol vorgesehen.
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Das Molverhältnis von Para-Benzochinon und Natriumthiosulfat sollte zwischen 10 : 1 und 2
: 1 liegen.
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Das Verfahren zur Herstellung des beanspruchten Produkts unterscheidet sich vom Verfahren
zur Herstellung der nächstkommenden strukturellen Entsprechung dadurch, dass die
Interaktionsreaktion bei einer höheren Temperatur stattfindet (und zwar bei 40 bis 70ºC,
während für die Herstellung der bekannten Verbindung die Interaktionstemperatur 37 Grad
nicht überschreiten sollte, siehe Beispiele 5 und 6 der WO 96/08527), und dass das
Abscheiden von Unreinheiten durch Spiritusextraktion und nicht durch Diethylether erfolgt.
Das Endprodukt wurde mit einem organischen Lösungsmittel wie Spiritus gewaschen, um
unreagierte Substanzen und Unreinheiten zu entfernen.
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Die optimale Ausgangskonzentration von Para-Benzochinon in Aceton beträgt für gewöhnlich
5-16%. Die optimale Ausgangskonzentration von Natriumthiosulfat in Wasser beträgt für
gewöhnlich 20-30%.
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Das Endprodukt wurde 2 bis 3 mal normal mit der fünffachen Menge an Lösungsmittel
gewaschen.
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Bei mehreren Experimenten wurde das Präparat ausgehend von Hydrochinon erhalten, das auf
eine bekannte Weise oxydiert wurde, und dann wurde das entstandene Para-Benzochinon
(ohne Zwischenabscheidung) mit dem Natriumthiosulfat kombiniert.
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Ein Produktgemisch, das bei der Interaktion von Para-Benzochinon und Natriumthiosulfat
entsteht, enthält eine unterschiedliche Anzahl cyclolinearer Strukturen mit 2 bis 6
Benzolringen. Der Gehalt dieses Gemischs kann je nach Interaktionsbedingungen-
Verhältnis der Reagenzien, Temperatur, Reaktionsdauer, etc., variieren. Einige diesbezügliche
Daten sind unten angegeben.
Tabelle 6. Gehalt des Interaktionsprodukts von Para-Benzochinon und
Natriumthiosulfat in Abhängigkeit vom Verhältnis an molaren
Reagenzien
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Wenn die Interaktionsreaktion zwei Stunden lang bei einer Temperatur von 65 bis 70º
stattfindet, ergibt ein Anstieg des Para-Benzochinonanteils im Reaktionsmedium eine
grössere Ausbildung relativ langkettiger Monomere.
Tabelle 7. Gehalt des Interaktionsprodukts von Para-Benzochinon und
Natriumthiosulfat in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur
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Wenn die Interaktionsreaktion zwei Stunden lang bei einem konstanten Verhältnis von Para-
Benzochinon und Natriumthiosulfat von 6 : 1 stattfindet, ergibt eine Temperaturerhöhung eine
Abnahme bei der Länge des hergestellten Monomers:
Tabelle 8. Gehalt des Interaktionsprodukts von Para-Benzochinon und
Natriumthiosulfat in Abhängigkeit von der Reaktionsdauer
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Findet die Interaktionsreaktion bei einem Verhältnis von Para-Benzochinon und
Natriumthiosulfat statt, das bei einer Temperatur von 65 Grad gleich 6 : 1 ist, ergibt die
Verlängerung der Reaktionsdauer einen parallelen Anstieg bei der Länge der geschlossenen
Monomerkette.
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Regelmässigkeiten wie sie in den Tabellen 6 bis 8 aufscheinen, sollten bei der Synthese von
Polymeren mit gewünschter Zusammensetzung in Betracht gezogen werden.
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Die folgenden, die Erfindung nicht einschränkenden Beispiele zeigen das Wesentliche des
Vorschlags genauer.
BEISPIEL 1.
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In einen Rührbehälter mit 50 Liter Fassungsvermögen wurde 1 kg Para-Benzochinon
eingegeben und dieses mit 19,6 Liter Aceton übergossen. Die sich ergebende 5%-ige Lösung
wurde 10 bis 15 Minuten gerührt, dann mit 0,765 kg Natriumthiosulfat übergossen, das in 1,7
Liter destilliertem Wasser aufgelöst war. Das Verhältnis von Thiosulfat zu Benzochinon
betrug 1 : 3. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur zwischen
65 und 70 Grad aufrechterhalten wurde. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gemisch
abgekühlt, die Ausfällung abgeschieden, getrocknet, und 24 Stunden lang mit siedendem
Ethylalkohol extrahiert. Dann wurde das Endprodukt getrocknet.
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Die Ausbeute an Endprodukt betrug 0,55 kg.
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Die Molekularmasse, die mit der Gefrierpunktmessmethode bestimmt wurde, war gleich 370.
Der durch Elementaranalyse bestimmte Schwefelgehalt betrug 19,2%.
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Das Natriumthiosulfat und Benzochinon, die in diesem und den folgenden Beispielen
verwendet wurde, waren handelsübliche Produkte der "reinen" Kategorie.
BEISPIEL 2
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In einen Rührbehälter mit 50 Liter Fassungsvermögen wurde 1 kg Para-Benzochinon
eingegeben und dieses mit 19,6 Liter Aceton übergossen. Die sich ergebende 5%-ige Lösung
wurde 10 bis 15 Minuten gerührt, dann mit 0,38 kg Natriumthiosulfat übergossen, das in 0,9
Liter destilliertem Wasser aufgelöst war. Das Verhältnis von Thiosulfat zu Benzochinon
betrug 1 : 6. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, wobei die Temperatur auf 70 Grad
gehalten wurde. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt, die Ausfällung
abgeschieden, getrocknet, und 24 Stunden lang mit siedendem Ethylalkohol extrahiert. Dann
wurde das Endprodukt getrocknet.
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Die Ausbeute an Endprodukt betrug 0,50 kg.
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Die Molekularmasse, die mit der Gefrierpunktmessmethode bestimmt wurde, war gleich 540.
Der durch Elementaranalyse bestimmte Schwefelgehalt betrug 14,5%.
BEISPIEL 3.
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In einen Rührbehälter mit 50 Liter Fassungsvermögen wurde 1 kg Para-Benzochinon
eingegeben und dieses mit 19,6 Liter Aceton übergossen. Die sich ergebende 5%-ige Lösung
wurde 10 bis 15 Minuten gerührt, dann mit 0; 26 kg Natriumthiosulfat übergossen, das in 0,6
Liter destilliertem Wasser aufgelöst war. Das Verhältnis von Thiosulfat zu Benzochinon
betrug 1 : 9. Das Gemisch wurde drei Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf 80
Grad gehalten wurde. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt, die
Ausfällung abgeschieden, getrocknet, und 24 Stunden lang mit siedendem Ethylalkohol
extrahiert. Dann wurde das Endprodukt getrocknet.
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Die Ausbeute an Endprodukt betrug 0,55 kg.
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Die Molekularmasse, die mit der Gefrierpunktmessmethode bestimmt wurde, war gleich 740.
Der durch Elementaranalyse bestimmte Schwefelgehalt betrug 11,3%.
Industrielle Anwendbarkeit
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Die vorliegenden Erfindung ist in der Medizin und Biologie industriell anwendbar, sie kann
zur Vorsorge gegen und zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten sowie für
Forschungszwecke dienen.
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Die Unterschiede des vorgeschlagenen Verfahrens zum bekannten Verfahren lassen es zu,
dass ein Produkt erhalten wird, das sich vom bekannten Produkt unterscheidet.
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Das Präparat nach der vorliegenden Erfindung wurde nach bestem Wissen des Anmelders
nicht früher beschrieben, und es liegt auch keine Information über seine Wirkung auf den
Zellstoffwechsel vor. Auch das Herstellungsverfahren war bisher nicht bekannt.
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Die beanspruchte Verbindung hat intensive klinische Tests bestanden; sie wurde in Russland
vorschriftsmässig zur praktischen Verwendung in der Heilkunde zugelassen.