AT143315B

AT143315B - Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten.

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Publication number: AT143315B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1930-03-12
Filing date: 1931-03-03
Publication date: 1935-11-11

Description

Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten.

Es wurde gefunden, dass sieh in der Aminogruppe basisch substituierte 5. 6-Dialkoxy-8-amino- ehinoline vor den bereits bekannten Kernsubstitutionsprodukten von in der Aminogruppe basisch sub-
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Masse dadurch auszeichnen, dass bei ihnen ein ganz besonders günstiges Verhältnis zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung angetroffen wird.

Die neuen Verbindungen können mit guter Ausbeute durch Einführung eines basisehen Restes in die Aminogruppe von 5. 6-Dialkoxy-8-aminochinolinen nach den gleichen Methoden, wie sie bereits in den obengenannten Patentschriften beschrieben sind, hergestellt werden. So kann man z. B.

5. 6-Dialkoxy-8-aminochinoline mit Estern von Aminoalkoholen, z. B. solchen mit Halogenwasserstoffsäuren oder aromatischen Sulfonsäuren bzw. deren Salzen, umsetzen. Zuweilen ist es zweckmässig, an Stelle der genannten Alkylierungsmittel ihre Derivate, z. B. Halogenalkylphthalimide, zur Anwendung zu bringen und die zunächst damit erhältlichen Zwischenprodukte nachträglich zu den entsprechenden
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zunächst ein Alkylendihalogenid, ein Alkylenoxyd oder einen halogenierten Alkohol auf ein 5. 6-Dialkoxy- 8-aminochinolin einwirken lässt und in die auf diese Weise entstehenden Oxy-bzw. Halogenalkylaminoderivate in üblicher Weise, gegebenenfalls auf dem Weg über die Halogenide. eine weitere. gegebenenfalls basisch substituierte Aminogruppe einführt.

Anstatt von den 5. 6-Dialkoxy-8-aminochinolinen auszugehen, kann man auch solche 5. 6-Disubstitutionsprodukte des 8-Aminochinolins als Ausgangsstoffe wählen, die in 5-und 6-Stellung oder in einer der beiden Stellungen statt der Alkoxygruppen in solche überführbare Substituenten, wie die Hydroxyl-, Amino-oder Nitrogruppe, enthalten, welche nach Einführung des basischen Restes in die in 8-Stellung befindliche Aminogruppe nach üblichen Methoden in Alkoxygruppen übergeführt werden.

So kann man z. B. durch Einwirkung von Diazoverbindungen auf 6-Oxy-oder 6-Alkoxy-8-amino- chinolin und Reduktion der hiebei entstehenden 5-Azoverbindungen die Aminogruppe in 5-Stellung einführen und diese sowie erforderlichenfalls die 6-Oxygruppe in an sieh üblicher Weise in Alkoxygruppen verwandeln.

Statt von 5. 6-Disubstitutionsprodukten des 8-Aminochinolins auszugehen, kann man auch von nach bekannten Verfahren hergestelltem, in der Aminogruppe durch einen basisehen Rest substituiertem
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in 8-Stellung reaktionsfähige Substituenten enthaltenden Chinolinderivaten, in denen gegebenenfalls die 5- oder 6-Stellung durch eine Alkoxygruppe substituiert ist, mit aliphatischen Diaminen, welche mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthalten, gewonnen wurden. In diesem Falle werden in 5- und 6-Stellung bzw. in eine der beiden freien Stellungen nach an sich bekannten Methoden Alkoxygruppen eingeführt. So lassen sieh z.

B. die durch Umsetzung von 5. 8-Dinitro-6-alkoxychinolinen oder 8-Halogen-5-nitro-6-alkoxychinolinen mit Diaminen der genannten Art hergestellten, in der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 5-Nitro-6-alkoxy-8-aminoehinoline durch Umwandlung der in 5-Stellung stehenden Nitrogruppen nach an sich üblichen Methoden in Alkoxygruppen in am Aminstiekstoff basisch substituierte 5. 6-Dialkoxy-8-aminochinoIine überführen.

Die basisehe Seitenkette in den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten ; sie kann durch ätherartig gebundene Sauerstoff-oder Schwefelatome unterbrochen sein und iso-oder heterocyclische Reste enthalten.

Beispiel 1 : 20 Gewichtsteile o-Chlor-l-diäthylaminohexan werden mit 20'5 Gewiehtsteilen 5. 6-Dimethoxy-8-aminochinolin (F = 1480) und 8 Gewichtsteilen Wasser zuerst bei 80 und dann bei 100'während 10 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und kurze Zeit mit Wasserdampf destilliert. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft. Das zuriick- bleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei die neue Base
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als hellgelbes Öl vom Kp2 = 2050 erhalten wird.

Mit ätherischer Salzsäure bildet sie ein stark hygroskopisches rotgelbgefärbtes Hydrochlorid.

Ähnliche Verbindungen werden erhalten, wenn man in analoger Weise auf 5. 6-Dimethoxy-8-amino-
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bindung der Formel
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als hellgelbes Öl vom Kip, = 203'.

Die gleiche Verbindung wird erhalten. wenn man 204 Gewiehtsteile 5. 6-Dimethoxy-8-amino- chinolin mit 349 Gewichtsteilen des Hydrochlorids vom p-Toluolsulfonsäuresster des l-Däthylamino- pentanols- (4), 136 Gewichtsteilen Natriumacetat und 200 Gewichtsteilen Alkohol während 6-8 Stunden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird die Mischung wie oben aufgearbeitet.

Die entsprechende aus 5-Methoxy-6-äthoxy-8-aminochinolin (F = 119 ) hergestellte Verbindung stellt ein hellgelbes Öl vom KpN = 2000 dar.

Ferner erhält man durch Einwirkung von 3-Chlor-1-[(ss-diäthylaminoäthyl)-äthylamino]-2-methyl- butan-hydrochlorid die Verbindung der Formel
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als hellgelbes Öl vom Kpl = 218-220 ; durch Einwirkung von ss-[Diäthylamino]-isopropyläthylenoxyd die Verbindung der Formel
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als hellgelbes Öl vom Kapo. s = 1950 ;

durch Einwirkung von ss-Chloräthyl-[ss'-diäthylaminoäthyl]-äther die Verbindung der Fonnel
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als hellgelbes Öl vom Kp.. s = 225-227 :
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durch Einwirkung von 2-Brom-1-dimethylaminocyclohexanhydrobromid die Verbindung der Formel

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durch Einwirkung von N-[ss-Chloräthyl]-piperidin die Yerbindung der Formel
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als hellgelbes Öl vom Ep0#5 = 205 , das beim Kühlen erstarrt.

Die so hergestellten Basen liefern mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure hellgelb oder rötlich gefärbte hygroskopische Hydrochloride.

Beispiel 2 : 20 g 5. 6-Dimethoxy-8-aminochinolin werden im Bombenrohr mit 12 g Allylbromid drei bis vier Stunden auf 130-140 erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und die Base mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wobei man das entstandene 5. 6-Dimethoxy-8-allylaminochinolin vom Kp1 = 160-1650 gewinnt.

24g dieser Base werden in einer wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure (D = 1'7) gelöst ;
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und der Rückstand mit einer Lösung von 30 g Diäthylamin in Benzol umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Benzollösung mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, nach dem Abtrennen der Lauge mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und vom Benzol befreit. Nach dem Fraktionieren
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so dass die Temperatur nicht über 600 ansteigt. Nach vierstündigem Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und wiederholt ausgeäthert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung mit Kaliumcarbonat wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.

Die neue Base
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stellt ein dickes, rötlieh gefärbtes 01 vom Kpl = 250-2550 dar. b) 5 Gewiehtsteile der so erhältlichen oder nach einem andern bekannten Verfahren hergestellten Nitrobase werden allmählich in eine siedende Mischung aus 100 Gewichtsteilen Wasser, 30 Gewichtsteilen Eisen und 1 Gewichtsteil Eisessig eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion (etwa zwei Stunden) wird mit Kaliumearbonatlösung alkaliseh gemacht und das Reaktionsgemiseh wiederholt ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird im Hochvakuum fraktioniert, wobei man die neue

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Salzsäure ein sehr hygroskopisches rotgelb gefärbtes Hydroehlorid.

Durch Acetylieren dieser Aminoverbindung mit Essigsäureanhydrid in üblicher Weise kann man daraus die Acetylaminoverbindung in Form eines hellgelben, dicken, zähen Öles erhalten.

Die Aminoverbindung kann auch in folgender Weise hergestellt werden :
9'3 Gewichtsteile Anilin werden in 300 Gewichtsteilen n-Salzsäure aufgelöst und mit 70 Gewichts-
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Lösung von 31-5 Gewiehtsteilen 6-Methoxy-8-[#-diäthylamino-(&alpha;-methyl)-butylamino]-chinolin, 150 Ge- wichtsteilen 10% iger Essigsäure und 135 Gewichtsteilen einer 40% igen wässerigen Natriumacetatlösung zufliessen. Der entstandene rote Farbstoff, der ein rotes hygroskopisches Hydrochlorid vom F = 113 bildet, wird, ohne vorherige Abscheidung, nach Zusatz von 275 Gewichtsteilen konzentrierter Ammoniak- lösung durch Einleiten von Schwefelwasserstoff auf dem Wasserbad reduziert.

Nach Beendigung der
Reduktion wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Wasserdampf das entstandene Anilin abgeblasen, der Rückstand mit Äther aufgenommen und das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Öl im Vakuum fraktioniert. e) 30 Gewichtsteile des so hergestellten 6-Methoxy-5-amino-8-[#-diäthylamino-(&alpha;-methyl)-butyl- amino]-chmolins, werden in 650 Gewichtsteilen n-Salzsäure gelöst und etwa 13 Gewichtsteile Natrium- nitrit in Form einer 10% igen wässerigen Lösung hinzugefügt. Diese Lösung wird in eine kochende 40% ige Schwefelsäurelösung eingetragen, wobei Stickstoff entweicht. Nach Beendigung der Umsetzung wird unter guter Kühlung die Überschüssige Schwefelsäure mit Natronlauge abgestumpft, die Base mit Kalium. carbonat in Freiheit gesetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt.

Die durch Extrahieren der Chloroform- lösung mit 10% iger Natronlauge erhaltene alkalische Lösung wird unmittelbar mit 12 g Diethylsulfat versetzt und eine Stunde bei 60-700 geriihrt. Aus dem Reaktionsgemisch wird das 5. 6-Dimethoxy-8- [#-diäthylamino-(&alpha;-methyl)-butylamino]-chinolin als Nitrosoverbindung in der üblichen Weise abgetrennt.

Letztere wird in salzsaurer Lösung mit Zinkstaub energisch reduziert. Nach beendeter Reduktion ver-
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Stunden im Rohr auf 1500 erhitzt. Die Reaktionsmasse wird in Chloroform aufgenommen und nach Verdampfen des Lösungsmittels fraktioniert, wobei das 5. 6-Dimethoxy-8-[ss-oxyäthylamino]-chionlin als dickflüssige Öl vom 1=185-190 erhalten wird.

Das so gewonnene Produkt wird in 500 em3 trockenem Benzol gelöst und mit 12 g Thionylchlorid so lange unter Rückfluss gekocht, bis kein Schwefeldioxyd mehr entweicht. Unter Kühlung werden dann 15 g Diäthylamin zugegeben und drei Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Er-
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KPa = 195-1970 erhalten.

PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Chinolinderivaten durch Einführung eines basischen Restes in
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ehinolinderivate als Ausgangsstoffe verwendet, die in 5-und 6-Stellung Alkoxygruppen enthalten.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 5. 6-Disubstitutionsprodukten des 8-Aminochinolins ausgeht, die in 5- und 6-Stellung oder in einer der beiden Stellungen statt der Alkoxygruppen in solche überführbare Substituenten, wie die Hydroxyl-, Amino- EMI4.6 Aminogruppe nach üblichen Methoden in Alkoxygruppen übergeführt werden.

3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von nach bekannten Verfahren hergestelltem, in der Aminogruppe durch einen basischen Rest substituiertem 8-Aminochinolin bzw. dessen 5-oder 6-Alkoxyderivaten ausgeht und in diese nach an sich bekannten Methoden in 5-und 6-Stellung bzw. in eine der beiden freien Stellungen Alkoxygruppen einführt.