AT233000B

AT233000B - Verfahren zur Herstellung von N-(5'-nitrofurfuryliden)-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1, 3-oxazin-2-on

Info

Publication number: AT233000B
Application number: AT809661A
Authority: AT
Original assignee: Norwich Pharma Co
Priority date: 1959-06-11
Filing date: 1960-06-04
Publication date: 1964-04-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von N- (5'-nitrofurfuryliden)-amino-3, 4,5,   6-tetrahydro-l,   3-oxazin-2-on 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von   N- (5'-nitrofurfuryliden)-amino-     - 3, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 3-oxazin-2-on   der Formel : 
 EMI1.1 
 Diese Verbindung ist zur Bekämpfung von gegen Antibiotica resistent gewordenen Bakterien geeignet und bei der Bekämpfung von Coccidiosis verwendbar. 



   Es wurde schon vorgeschlagen, derartige Verbindungen   aus Y-Hydroxy-alkylhydrazinen   und Kohlensäuredialkylestern, vorzugsweise Kohlensäurediäthylestern, herzustellen. Im Verlauf dieser Reaktion werden die Alkylgruppen der Kohlensäuredialkylester als Alkohole abgespaltet, und es wird ein   3-Amino-     - 3. 4. 5. 6-tetrahydro-2, 3-oxazin-2-on-ring   gebildet. Das bekannte Verfahren hat den Nachteil, über ver-   schiedene Zwischenstufen zu verlaufen,   da zuerst   eine Kondensation zwischen Hydrazin-und einem y-Hy-   droxyalkylderivat stattfinden muss, während die Herstellung der Dialkyl- bzw. Diäthylkohlensäureester gesondert stattfindet.

   Weiterhin müssen die beiden Ausgangsprodukte mit Hilfe von Natrium und Methylalkohol zum Ringschluss gebracht werden, wobei die beiden Alkylgruppen der Dialkylkohlensäureester verloren gehen. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird durch Reaktion von Hydrazin-Hydrat mit Propylenkarbonat eine Verbindung der Formel : 
 EMI1.2 
 gebildet und diese Verbindung mit   5-Nitro-2-furfuraldehyd   kondensiert, wonach die so entstandene Verbindung der Formel : 
 EMI1.3 
 mit einem Halogenierungsmittel in die entsprechende Halogenverbindung umgewandelt und letztere unter Herbeiführung des Ringschlusses der Einwirkung eines alkalisch reagierenden Stoffes ausgesetzt wird. 



   Die Reaktion wischen Hydrazin-Hydrat und dem cyclischen Kohlensäureester verläuft sehr glatt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



    Es genügt, das Hydrazin-Hydrat in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Kohlensäureester zur Reaktion zu bringen, um in einer spontanen Reaktion den erwünschten Hydrazidomonokohlensäureester zu erhalten ; die Reaktion gibt durch kurzes Erwärmen eine fast quantitative Ausbeute. Auf solche Weise wird Hydrazido-Kohlensäure-y-hydroxypropylester erhalten. In diesem Verfahren wird daher die Abspaltung i der Alkylgruppen bzw. der Alkylengruppen der Kohlensäureester vermieden ; es bilden diese Gruppen vielmehr einen wesentlichen Bestandteil der neu synthetisierten Verbindung. 



  Ganz allgemein wird bei der Reaktion zwischen dem cyclischen Kohlensäureester des oben erwähnten Diols und dem Hydrazin-Hydrat gleichzeitig mit der Bildung der Hydrazidokohlensäure eine der beiden Estergruppen verseift, und es bilden sich daher die Hydrazidomonokohlensäureester des verwendeten Diols. 



  Es hat sich gezeigt, dass der Ersatz der frei werdenden OH-Gruppe durch ein geeignetes reaktives Halogenatom sehr günstig verläuft, wenn man die Halogenderivate der schwefeligen Säure, wie z. B. das Thionylfluorid, Thionylchlorid, Thionylbromid und Thionyljodid, verwendet. Unter Beachtung geeigneter Vorsichtsmassnahmen sind auch andere Halogenierungsmittel brauchbar, wie z. B. Sulfurylfluorid, Sulfurylchlorid, Fluorsulfonsäure, Chlorsulfonsäure, Pyrosulfurylchlorid, die Halogenverbindungen des Phosphors usw.

   Es wurde festgestellt, dass man sich zur Umwandlung der Hydrazidokohlensäure-ss-hydroxya'lkylester in die entsprechenden Halogenderivate bei Handhabung der richtigen Reaktionsbedingungen besonders des Thionylchlorids oder der Halogenverbindungen des Phosphors bedienen kann, wobei als Nebenvorteil im letzteren Fall die als Abfallprodukt auftretende Phosphorsäure mit Hilfe von Erdalkalien leicht in eine unlösliche Verbindung umgewandelt werden kann, die sich ohne Mühe aus dem Reaktionsgemisch entfernen lässt. Die Ausbeuten sind bei richtiger Wahl der Phosphorhalogen-Verbindungen in einzelnen Fällen höher als bei der Verwendung des Thionylchlorids. Obwohl beim Ersatz der OH-Gruppen durch Halogene im Reaktionsgemisch eine freie Säure gebildet wird (S02 + HC'oder H.

   PO4), findet bei der Verwendung des Thionylchlorids, des Phosphortrichlorids oder des Phosphoroxychlorids überraschenderweise keine Abspaltung der im Kondensationsprodukt eventuell anwesenden stickstoffgebundenen Aldehyde oder Ketone statt. 



  Das Hinzufügen eines Lösungsmittels ist für diese Reaktionsstufe nicht prinzipiell notwendig, obwohl man sich, wenn die Kondensationsprodukte kristallinische Produkte sind, eines derartigen Lösungsmittels bedienen kann. 



  Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet, das die Reaktion günstig zu beeinflussen scheint. In andern Fällen kann Benzol oder ein sonstiges geeignetes Lösungsmittel benutzt werden. 



  Als alkalisch reagierender Stoff kann ein Alkanolat, eine Lauge, das Kohlensäuresalz einer solchen Lauge, Ammoniak, ein Amin, eine heterocyclische Stickstoffverbindung oder ein Kohlensäuresalz einer solchen Verbindung verwendet werden. 



  Die Erfindung wird an Hand des nachstehenden Beispieles näher erläutert : Beispiel : Herstellung des 3- (5'-nitro-2'-furfuryliden)-amino-l, 3-oxazin-2-ons. a) Herstellung des Hydrazidokohlensäure-Y-hydroxypropylesters :    
 EMI2.1 
   Einer Lösung   von   102g (l   Mol) Trimethylenkarbonat, Schmelzpunkt   48 C,   in 100 ml Methanol wird 50 g   (1   Mol) Hydrazin-Hydrat   (98-100%) zugegeben,   wobei sich das Gemisch erwärmt. Es wird darauf in einem Ölbade am Rückflusskühler während 30 min gekocht und schliesslich in 200 ml Äther ausgegossen. Die weisse Kristallmasse wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

   Schmelzpunkt   80-820C.   Nach Umkristallisation aus Alkohol/Äther liegt der Schmelzpunkt bei 83,   5-840C.   
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> C <SEP> : <SEP> 35, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 46% <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 35, <SEP> 8% <SEP> N <SEP> : <SEP> 20, <SEP> 89% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> C:35,84% <SEP> H: <SEP> 7,43% <SEP> 0: <SEP> 35,5% <SEP> N: <SEP> 20,89%
<tb> Mol.-Gew. <SEP> 134.
<tb> 
 b) Herstellung des N-   (5'-nitro-2'-furfuryliden)-hydrazido-kohlensäure-Y-hydroxypropylesters :   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 Einer Lösung von 20 g (0, 15 Mol)   Hydrazidokohlens ure-r-hydroxypropylester   in 75 ml Wasser wird eine Lösung von 5-Nitrofurfural zugesetzt, die durch Kochen einer Mischung von 39 g (0, 15 Mol) 5-Nitrofurfuraldiacetat, 60 ml Methyl-Alkohol, 30 ml Wasser und 12, 5 ml konzentrierter Schwefelsäure während 30 min am Rückflusskühler erhalten wurde.

   Es bildet sich ein gelber Stoff, der nach Abkühlung abfiltriert und darauf mit Wasser und nachfolgend mit Alkohol   (Äther-Verhältnis l : l)   gut gewaschen wird. Nach Trocknung beträgt die Ausbeute 33 g oder rund   92'10   der Theorie. Der Schmelzpunkt liegt bei   150-151 C,   nach einmaligem Umkristallisieren aus   zuiger   Essigsäure bei   1520C.   
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> C <SEP> :42,02% <SEP> H:4,28% <SEP> 0:37,35% <SEP> N: <SEP> 16,34%
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 0% <SEP> H <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> N <SEP> : <SEP> 16, <SEP> 31% <SEP> 
<tb> 
 c) Herstellung des N-   (5'-nitro-2-furfuryliden)-hydrazido-kohlensäure-y-chlorpropylesters :   
 EMI3.3 
 
I. Anwendung von Phosphortrichlorid als Halogenierungsmittel :
Eine Aufschwemmung von 257 g   (1   Mol)   N-     (5'-nitro-2'-furfuryliden)-hydrazidokohlensäure-#-hy-   droxypropylester in 500 ml Dimethylformamid wird unter Schütteln mit ungefähr 95 g Phosphortrichlorid versetzt ; die Mischung wird dabei sehr heiss, und es bildet sich eine hellrote Lösung.

   Nach etwa 10 min Stehen wird das Gemisch noch etwa 10 min im Dampfbade erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Wasser verdünnt, wobei ein gelber Stoff ausfällt. Nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen schmilzt der Stoff bei etwa   135-136 C.   Die Ausbeute beträgt ungefähr 85% der Theorie. Nach Umkristallisieren aus   30% piger   Essigsäure erhöht sich der Schmelzpunkt auf   146 C.   



   An Stelle von Phosphortrichlorid kann auch Phosphoroxychlorid verwendet werden. In diesem Falle genügt 1 Mol Phosphoroxychlorid auf 3 Mol   N-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-hydrazidokohlensäure-#-hy-   droxypropylester. Das Endprodukt ist dann jedoch dunkler gefärbt und die Ausbeute etwas niedriger. 



   II. Anwendung von Thionylchlorid als Halogenierungsmittel :
Einer Lösung von 1, 2   g N-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-hydrazidokohlensäure-#-hydroxypropylester in   25 ml Dimethylformamid wird 0,6 g Thionylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 20 min sich selbst überlassen und nachher noch 10 min auf einem Wasserbade erhitzt. 



   Nach Abkühlen wird etwas Wasser zugegeben. Der feste, gelbe Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und danach getrocknet. Ausbeute 0, 95 g   (740/0   der erwarteten Verbindung, die bei 141-143,   50C   schmilzt. Der Stoff wird aus   3 Öliger   Essigsäure umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt auf 146,5 bis 148,   50C   erhöht wird. 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
Eine kochend heisse Aufschwemmung von   27,     5 g N-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-hydrazidokohlensäure-#-pro-   pylester in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 5, 3 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser versetzt. Darauf wird die Aufschwemmung noch 1/2 h gekocht. Nach Abkühlung wird das gelbe Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

   Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produk- tes liegt nach einmaliger Kristallisation aus Nitromethan bei   2560C.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren   zur Herstellung von N- (5'-nitro-furfuryliden)-amino-3, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 3-oxazin-   - 2-on der Formel : 
 EMI4.2 
 dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von Hydrazin-Hydrat mit Propylenkarbonat eine Verbindung der Formel :   HNNHCOOCHCHCHOH   gebildet und diese Verbindung mit   5-Nitro-2-furfuraldehyd   kondensiert wird, wonach die so entstandene Verbindung der Formel : 
 EMI4.3 
 mit einemHalogenierungsmittel in die entsprechende Halogenverbindung umgewandelt und letztere unter Herbeiführung des Ringschlusses der Einwirkung eines alkalisch reagierenden Stoffes ausgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als alkalisch reagierender Stoff ein AI- kanolat, eine Lauge oder das Kohlensäuresalz einer solchen Lauge verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als alkalisch reagierender Stoff Ammoniak, ein Amin, eine heterocyclische Stickstoffverbindung oder ein Kohlensäuresalz einer solchen Verbindung verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenierungsmittel Thionylchlorid oder Phosphorhalogenverbindungen verwendet werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4. dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrazidokohlensäure-Y-hydroxy- propylester mit Phosphortrichlorid in das entsprechende Chlorderivat umgewandelt wird.

Druck : Ing. E. Voytjech, Wien