CZ20022654A3

CZ20022654A3 - Farmaceutická kompozice, obsahující Pemetrexed společně s monothioglycerolem, L-cysteinem nebo kyselinou thioglykolovou

Info

Publication number: CZ20022654A3
Application number: CZ20022654A
Authority: CZ
Inventors: Jens Kemken; Bernd Ulrich Riebesehl
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2003-01-15
Also published as: DK1265612T3; MY129450A; TR200401436T4; JP2003521518A; HUP0300709A2; MXPA02007191A; AR027360A1; SV2002000301A; AU3442201A; DZ3269A1; HK1052461A1; ES2220716T3; HUP0300709A3; CO5280222A1; NO20023379L; PT1265612E; KR20020081293A; BR0107958A; WO2001056575A1; HRP20020636A2

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká tekuté kompozice, zahrnující známou sloučeninu pemetrexed, obzvláště se předložený vynález týká tekuté kompozice, zahrnující pemetrexed a antioxidant; tato tekutá kompozice je stabilní a farmaceuticky elegantní.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že jisté antimetabolity kyseliny listové jsou antineoplastická činidla. Tyto sloučeniny inhibují enzymatickou přeměnu metabolických derivátů kyseliny listové. Jedna taková sloučenina, popsaná v U.S. patentu 5,344,932, je v současné době vyvíjena pro možné použití jako farmaceutické činidlo. Tato sloučenina, známá jako pemetrexed, se nej výhodněji připravuje jako koncentrovaná tekutina pro podávání ve formě infúzní dávky. Disodná sůl sloučeniny pemetrexed je účinná složka protirakovinného přípravku ALIMTA, který je ve stádiu klinického vývoje společnosti Eli Lilly and Company.

Závěry, uváděné v US Patentu 5,344,932, říkají, že nárokované sloučeniny mohou být podávány parenterálně.

• · • 4 • · 4 ·* ·« • ♦ 9 • · ·

9 9 • · ώ • · 4 9 4 9

Roztok, který je snadno použitelný, stabilní, rekonstituovatelný a skladovatelný za teploty okolí, je obzvláště žádoucí v případě léčiv jako je pemetrexed, kde takový přípravek připravený k použití přináší jednodušší a bezpečnější manipulaci, skladování a distribuci. Obzvláště je žádoucí, aby stabilní přípravek mohl být připraven bez použití lyofilizace. Požadovaný tekutý ' přípravek může přinést zvýšenou bezpečnost pro ošetřující osoby, pracující s cytotoxickými materiály. Kromě toho je stabilní a snadno použitelný přípravek přijatelnější pro zákazníka.

Bylo zjištěno, že jednoduchý isotonický solný roztok pemetrexedu není farmaceuticky přijatelný pro komerční účely v důsledku degradace roztoku, při které dochází k vytvoření nepřijatelných příbuzných látek. Nyní bylo zjištěno, že farmaceuticky přijatelné, koncentrované, snadno použitelné kapalné roztoky pemetrexedu mohou být připraveny, pokud přípravek zahrnuje jisté antioxidanty, včetně monothioglycerolu, L-cysteinu a kyseliny thioglykolové. Byly studovány další antioxidanty, avšak bylo překvapivě zjištěno, že pouze uvedené antioxidanty přinášejí požadované vlastnosti přípravku dále popsaného.

Přípravek podle předloženého vynálezu vykazuje přijatelnou stabilitu, uchovává . si farmaceuticky přijatelný vzhled, uchovává požadovanou enatiomerní stabilitu a splňuje požadavek lékaře na stabilní a snadno použitelný tekutý přípravek. Kromě toho je zde popsaný přípravek vhodný pro parenterální dávkování, může být podáván ošetřujícím lékařem v průhledné lahvičce a může být uchováván za teplot nad 4 (čtyři) stupně Celsia ve vysoce koncentrovaném stavu.

Předložený vynález je cílen na potřebu farmaceuticky stabilního tekutého pemetrexedového přípravku, který má jak barevnou stálost, tak i přijatelnou stabilitu po dobu skladování ve smyslu uchovávání formy roztoku a vyloučení nepřijatelné degradace na nepřijatelné příbuzné látky. Kromě toho přípravky podle předloženého vynálezu mohou být zředěny na požadovanou koncentraci pro podávání ošetřující osobou. Nakonec zde popsané přípravky nevyžadují přídavek žádného konzervačního činidla jiného než je antioxidant pro zachování požadované koncentrace a stability.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice zahrnuj ící:

a) pemetrexed;

b) alespoň jeden antioxidant, zvolený ze souboru, zahrnuj ícího

i) monothioglycerol, ii) L-cystein, iii) kyselinu thioglykolovou; a

c) farmaceuticky přijatelný excipient.

Uvedené tři antioxidanty jsou jediné, které jsou účinné v přípravku podle předloženého vynálezu. Překvapivě bylo

zjištěno, že běžné antioxidanty, jako je metabisulfit sodný, kyselina askorbová, sodná sůl EDTA, monoethanolamin gentisát, sodná sůl formaldehyd-sulfoxylátu a hydrogensiřičitan sodný nepřinášejí požadované vlastnosti přípravku.

Obzvláště výhodný antioxidant je monothioglycerol.

Koncentrace monothioglycerolu je nejvýhodněji od přibližně 1 části na milion do 8,0 mg/ml a koncentrace může být optimalizována pro daný přípravek na základě koncentrace kyslíku, přicházejícího do kontaktu s přípravkem. Koncentrace monothioglycerolu může být výhodně alespoň 0,6 mg/ml, výhodněji alespoň 0,8 mg/ml, obzvláště výhodně je alespoň 1,0 mg/ml. Koncentrace monothioglycerolu je výhodně do 6 mg/ml, výhodněji do 5 mg/ml a nejvýhodněji je do 3 mg/ml.

Může být výhodné aby koncentrace monothioglycerolu byla od přibližně 0,6 mg/ml do přibližně 6 mg/ml. Výhodněji je koncentrace monothioglycerolu od přibližně 0,8 mg/ml do přibližně 5,0 mg/ml. Obzvláště výhodná je koncentrace monothioglycerolu alespoň 1,0 mg/ml. Obzvláště vhodná koncentrace je od 1,40 mg/ml do přibližně 3,0 mg/ml. Další požadovaná koncentrace je od přibližně 2 mg/ml do přibližně 3 mg/ml. Další výhodná koncentrace monothioglycerolu je od přibližně 1,2 mg/ml do přibližně 2,4 mg/ml.

Obecně je koncentrace monothioglycerolu, L-cysteinu nebo kyseliny thioglykolové nejvýhodněji od přibližně 1 části na milion do 8,0 mg/ml a koncentrace může být optimalizována pro daný přípravek na základě koncentrace kyslíku, přicházejícího do kontaktu s přípravkem. L-cys-tein nebo kyselina thioglykolová jsou často nejúčinnější při vyšším pH. Může být výhodné, aby koncentrace monothioglycerolu, Lcysteinu nebo kyseliny thioglykolové byla od přibližně 1,0 mg/ml do přibližně 6 mg/ml. Výhodněji je koncentrace monothioglycerolu, L-cysteinu nebo kyseliny thioglykolové od přibližně 0,8 mg/ml do přibližně 5,0 mg/ml. Je obzvláště výhodné, aby koncentrace monothioglycerolu, L-cysteinu nebo kyseliny thioglykolové byla alespoň 1,0 mg/ml. Obzvláště žádoucí koncentrace monothioglycerolu, L-cysteinu nebo kyseliny thioglykolové je od 1,40 mg/ml do přibližně 3,0 mg/ml. Další požadovaná koncentrace je od přibližně 2 mg/ml do přibližně 3 mg/ml. Další výhodná koncentrace monothioglycerolu, L-cysteinu nebo kyseliny thioglykolové je od přibližně 1,2 mg/ml do přibližně 2,4 mg/ml. Výhodná je koncentrace od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do 7 mg/ml. Pokud antioxidant je monothioglycerol nebo Lcystein, výhodné rozmezí koncentrace je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 10,0 mg/ml.

Koncentrace L-cysteinu je výhodně větší než 0,1 (jedna desetina) mg/ml, výhodněji větší než 0,5 (jedna polovina) mg/ml a nejvýhodněji větší než 1 (jeden) mg/ml.

Koncentrace L-cysteinu je výhodně menší než 10 (deset) mg/ml, výhodněji menší než 8 (osm) mg/ml a nejvýhodněji menší než 6 (šest) mg/ml. Koncentrace kyseliny thioglykolové je výhodně větší než 0,1 (jedna desetina) mg/ml, výhodněji větší než 0,5 (jedna polovina) mg/ml a nejvýhodněji větší než 1 (jeden) mg/ml.

Koncentrace kyseliny thioglykolové je výhodně menší než 10 (deset) mg/ml, výhodněji menší než 8 (osm) mg/ml a nejvýhodněji menší než 6 (šest) mg/ml.

Kromě toho mohou také podle předloženého vynálezu být použity kombinace tří antioxidantů, zvolených ze souboru, zahrnujícího monothioglycerol, L-cystein a thioglycerol.

Koncentrace pemetrexedu je výhodně od přibližné 20 do přibližně 100 mg/ml. Obzvláště výhodná koncentrace pemetrexedu je od přibližně 30 mg/ml do přibližně 70 mg/ml. Další výhodné provedení je, když koncentrace pemetrexedu je od přibližně 35 mg/ml do přibližně 50 mg/ml. Další výhodné provedení je koncentrace pemetrexedu od 38 mg/ml do přibližně 44 mg/ml. Obzvláště výhodná koncentrace pemetrexedu je přibližně 40 mg/ml.

Jak je zde používán, výraz pemetrexed se týká jeho stabilních forem solí, kyselin a volné báze. Výraz zahrnuje například volnou kyselinu, farmaceuticky přijatelné sole alkalických kovů, kovů alkalických zemin, netoxických kovů, amonné a substituované amonné sole, jako je například sůl sodná, draselný, lithná, vápenná, hořečnatá, hlinitá, zinečnatá, amonná, trimethylamonná, triethylamonná, monoethanolamonná, triethanolamonná, sůl pyridinia, substituovaného pyridinia a podobně. Substituované amonné sole jsou obzvláště výhodná skupina solí.

Jak je zde používán, výraz farmaceuticky přijatelný excipient znamená farmaceuticky přijatelný nosič, roztok nebo aditivum přípravku pro zlepšení vlastností přípravku. Taková aditiva jsou dobře známa odborníkům v oboru. I když jakékoli farmaceuticky přijatelné ředidlo je vhodné, obzvláště výhodný excipient pro parenterální podávání je solný roztok, například roztok chloridu sodného, manitolu a podobně.

Disodná sůl pemetrexedu je obzvláště výhodná pro použití v přípravku podle předloženého vynálezu.

pH přípravku je nejvýhodněji od přibližně 5,5 do přibližně

12. Přípravek má výhodněji pH od přibližně 7 do přibližně

11. Obzvláště žádoucí je pH přípravku od 8,0 do 9,0. Je dále výhodné, aby pH bylo od přibližně 8 do přibližně 9, pokud antioxidant je monothioglycerol. Pokud antioxidant je L-cystein nebo kyselina thioglykolová nebo jejich libovolná sůl, potom výhodné pH je od přibližně 8 do přibližně 10. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že kombinace uvedených antioxidantů mohou znamenat nová výhodná rozmezí pH. Standardní modifikace kompozic mohou dát kompozice s různými pH v rámci rozsahu předloženého vynálezu.

Obecně výhodný způsob přípravy přípravku zahrnuje použití proudu inertního plynu. Takové inertní plyny jsou například dusík, argon a podobně. Použití izolátoru pro udržování nízkého stavu kyslíku je žádoucí, ale nikoli nutné pro skladování přípravku podle předloženého vynálezu.

I když pro uzavření nádobky, obsahující přípravek, může být použit libovolný farmaceuticky přijatelný uzávěr, je výhodné uzavřít nádobku uzávěrem, který je silikonizován.

Sterilizovaný uzávěr pokrytý teflonem je žádoucí pro uzavření nádobky.

Pro uchovávání přípravku podle předloženého vynálezu může být použita libovolná farmaceuticky přijatelná nádobka nebo kontejner. Je žádoucí, aby nádobka obsahující přípravek minimalizovala koncentraci kyslíku, který se dostane do styku s přípravkem. Proto jsou pro uchovávání přípravku podle předloženého vynálezu obzvláště žádoucí lahvičky nebo ampulky. Uzavřené lahvičky jsou obzvláště požadované pro komerční účely ve většině zemí.

Odborníkovi je zřejmé, že použití depyrogenovaných předem vymytých lahviček je žádoucí pro skladování sterilních tekutých přípravků, zamýšlených pro parenterální použití. Lahvička může být zabarvena; průhledné lahvičky však jsou přijatelné pro skladování přípravku. Libovolný farmaceuticky přijatelný materiál může být použit pro výrobu obalu pro přípravek, avšak sklo je obzvláště výhodný materiál obalu pro přípravek.

Skleněná lahvička je výhodný obal. Další obalové materiály pro přípravky pro parenterální použití, jako jsou plastové lahvičky, představují také výhodnou možnost. Například mohou být použitelné plastové lahvičky.

Může být žádoucí chránit roztok před světlem během přípravy přípravku; taková ochrana však není nezbytná pro přípravek podle předloženého vynálezu.

Výsledný přípravek může být sterilizován použitím způsobů, známých odborníkům. Takové způsoby sterilizace mohou zahrnovat například sterilní filtraci nebo zahřívání. Je obzvláště příznivé, že nárokovaný přípravek je stabilní v průběhu sterilizace teplem.

Je výhodné, aby horní část lahvičky obsahovala méně než přibližně 8% (osm procent) obj. kyslíku; horní část lahvičky však může obsahovat více než 8% kyslíku, pokud jsou vhodně upraveny další vlastnosti přípravku. Je výhodnější, aby horní část lahvičky obsahovala od přibližně 2% do přibližně 5% kyslíku. Je obzvláště výhodné, aby horní část lahvičky obsahovala od přibližně 3% do přibližně 5% kyslíku. Je dále výhodné, aby horní část lahvičky obsahovala méně než přibližně jednu (1) ppm kyslíku. Také je výhodné, aby obsah kyslíku v horní části lahvičky byl méně než přibližně 0,1 % (jedna desetina procent) obj. kyslíku. Je také výhodné, aby horní část lahvičky obsahovala méně než přibližně 1% (jedno procento) kyslíku.

Horní část lahvičky může být upravena tak, aby minimalizovala kontakt přípravku s kyslíkem. Je obecně žádoucí, aby horní část lahvičky nepředstavovala více přibližně 1/3 (jednu třetinu) celkového objemu nádobky, s tím, že náplň zaujímá alespoň přibližně 2/3 (dvě třetiny) celkového objemu nádobky. Například může být výhodné, aby 5 ·

. ml náplně bylo použito v případě 7,5 ml lahvičky. Je-li požadován větší objem horní části lahvičky, potom koncentrace antíoxidantu může být upravena tak, jak je třeba.

Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu je vhodný jak pro klinické použití v humánní medicíně, tak i pro veterinární použití u zvířat.

Pemetrexed může být připraven způsobem, který je popsán v

U.S. patentu 5,473,071, který je zde celý zahrnut jako reference. Kompozice pemetrexedu jsou použitelné pro léčení rakoviny, jak je popsáno v patentu 5,3.44,932, stejně tak jako v Seminars in Oncology, sv. 26, č. 2, dodatek 6 (duben 1999) .

Monothioglycerol je komerčně dostupný od společností, dodávajících ušlechtilé chemikálie, které jsou dobře známy odborníkům v oboru. Pro další upřesnění lze uvést, že monothioglycerol má číslo Chemical Abstracts 96-27-5.

Podobně L-cystein (CAS: 52-90-4), hydrochlorid monohydrátu hydrochlorid 52-89-1) a bezvodého kyselina od

L~cysteinu (CAS: 7048-04-6), monohydrátu L-cysteinu (CAS: thioglykolová (CAS: 68-11-1) jsou snadno dostupné společností, dodávajících ušlechtilé chemikálie.

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady.

Příklad 1

Pemetrexed byl připraven jako 40 mg/ml roztok ve vodě. Monothioglycerol byl připraven jako 2,4 mg/ml vodný roztok pro injekce. pH monothioglycerolového roztoku bylo upraveno na 8,5 použitím hydroxidu sodného.

Roztok byl chráněn před světlem. Roztok byl pod dusíkovou atmosférou po dvacet minut a potom byl sterilně filtrován. Přípravek byl vložen do předem vymytých, depyrogenovaných lahviček a potom uzavřen předem omytým a předem sterilizovaným uzávěrem, pokrytým teflonem. Čepička uzávěru byla připevněna použitím uzávěrovacího zařízení. Kroky sterilní filtrace a plnění byly prováděny použitím dusíkového izolátoru (5 % obj . kyslíku).

Roztokem naplněné lahvičky byly sterilizovány teplem.

Příklad 2

Farmaceutická kompozice byla připravena v zásadě tak, jak je popsáno v Příkladu 1, ale jako antioxidant bylo použito 0,03 % L-cysteinu a koncentrace pemetrexedu byla čtyři procenta (4 %).

• · • ttt

Příklad 3

Farmaceutická kompozice byla připravena v zásadě tak, jak je popsáno v Příkladu 1, ale jako antioxidant bylo použito 0,03 % thioglykolátu a koncentrace pemetrexedu byla čtyři procenta (4 %).

« · • · • · *« ·· ·» ♦ · · · · • * · · « • · · · · · • · · · · • ·· ·· ····

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuj e:

a) pemetrexed;

b) alespoň jeden antioxidant, zvolený ze souboru, zahrnuj ícího

i) monothioglycerol, ii) L-cystein, a iii) kyselinu thioglykolovou; a

c) farmaceuticky přijatelný excipient.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice je tekutý přípravek vhodný pro parenterální podávání.
3. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že pemetrexed je ve formě disodné soli.
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až

3, vyznačující se tím, že antioxidant je monothioglycerol.
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až

4, vyznačující se tím, že koncentrace monothioglycerolu je » « • ·

9« od přibližně 1 (jedna) části na milion do přibližně 8 (osm) miligramů na mililitr.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, tím, že koncentrace monothioglycerolu je (jeden) mg/ml do přibližně 6 (šest) mg/ml.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, tím, že koncentrace monothioglycerolu je (jeden) mg/ml do přibližně 2,5 (dva a mg/ml.

vyznačující se od přibližně 1 vyznačující se od přibližně 1 jedna polovina)
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že koncentrace monothioglycerolu je od přibližně 0,5 {jedna polovina) mg/ml do přibližně 3 (tři) mg/ml.
9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že antioxidant je L-cystein.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že koncentrace L-cysteinu je od přibližně 1 (jedna) část na milion do přibližně 8 (osm) mg/ml.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že koncentrace L-cysteinu je od přibližně 1 (jeden) mg/ml do přibližně β (šest) mg/ml.
12. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že antioxidant je kyselina thioglykolová.

·· ·· • · · • · · • · · ·· ····
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny thioglykolové je od přibližně 1 (jedna) část na milion do přibližně 8 (osm) mg/ml.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny thioglykolové je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 6 (šest) mg/ml.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že koncentrace monothioglycerolu je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 10 (deset) mg/ml.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že koncentrace monothioglycerolu je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 6 (šest) mg/ml.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že L-cystein je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 10 (deset) mg/ml.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že L-cystein je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 6 (šest) mg/ml.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že kyselina thioglykolové je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 10 (deset) mg/ml.

• toto to ·* to· toto • · * to ·· · • to • • • toto 9 · • • • * • to to toto o toto to · • · · • to · • to · • • • to · ·
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, ' vyznačující se tím, že kyselina thioglykolová je od přibližně 0,1 (jedna desetina) mg/ml do přibližně 6 (šest) mg/ml.