DE3720654C2

DE3720654C2 - Pharmazeutische wäßrige Zusammensetzung und ihre Verwendung als Augen- oder Ohr-Präparat

Info

Publication number: DE3720654C2
Application number: DE3720654A
Authority: DE
Inventors: Yasushi Morita
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-06-26
Filing date: 1987-06-23
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2007-06-24
Also published as: GB2192538A; JPS635091A; CA1291038C; FR2600534B1; IT8721041A0; IT1205182B; GB8713891D0; GB2192538B; DE3720654A1; JPH0338251B2; US4808577A; FR2600534A1

Description

Die Erfindung betrifft eine stabilisierte pharmazeutische wäß rige Zusammensetzung (Lösung oder Suspension), die 0,01 bis 10 Gew./Vol.-% Cefmenoxim oder eines Salzes davon als Wirkstoff enthält, und deren Verwendung als Augen- oder Ohr-Präparat.

Cefmenoxim-hemihydrochlarid, das einen repräsentativen Vertre ter des erfindungsgemäß verwendeten Cefmenoxims darstellt, hat die folgende Strukturformel:

Das als Wirkstoff in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen wäßrigen Zusammensetzung verwendete Cefmenoxim und seine Salze weisen ein breites antibakterielles Spektrum auf, das gramposi tive und gramnegative aerobe und anaerobe Bakterien umfaßt. Sie sind gegenüber verschiedenen β-Lactamasen stabil und weisen ei ne hohe antibakterielle Aktivität gegenüber β-Lactamase bilden den Stämmen auf. Im Hinblick auf diese Eigenschaften der erfin dungsgemäß verwendeten Verbindung besteht eine ständige Nach frage nach topischen Präparaten, die Cefmenoxim oder ein Salz davon als Wirkstoff enthalten und auf dem Gebiet der Ophthalmo logie, Otologie und Rhinologie verwendet werden können.

Wenn man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung stehenläßt, tritt schnell eine ausgeprägte Verfär bung auf und nach dem derzeitigen Stand der Technik kann ein flüssiges Präparat der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung ohne eine wirksame Maßnahme zur Verhinderung dieser Verfärbung klinisch nicht verwendet werden.

Es hat sich als schwierig erwiesen, ein wäßriges Präparat her zustellen, das stabil genug ist, um eine Verabreichung als Oh rentropfen, Augentropfen oder Nasentropfen zu erlauben.

Unter diesen Umständen ist man seit langem auf der Suche nach einem Weg zur Verhinderung der Verfärbung von flüssigen Präpa raten der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung, um so stabile wäßrige Präparate entwickeln zu können.

Zuerst wurde eine große Anzahl von Verbindungen, die üblicher weise als Stabilisatoren oder Verfärbungsinhibitoren für ver schiedene instabile Arzneimittel verwendet werden, auf ihre Brauchbarkeit bei der Verhinderung der Verfärbung von Cef menoxim in wäßriger Lösung untersucht. Dabei wurde jedoch ge funden, daß diese entweder überhaupt nicht wirksam sind in be zug auf die Verhinderung der Verfärbung von Cefmenoxim oder so gar seine Verfärbung beschleunigen. In diesem Zusammenhang wird insbesondere verwiesen auf "J. Pharm. Sci." 65 (1976) 1563-1574, "J. Pharm. Sci." 73 (1984) 611-618, "J. Pharm. Sci." 72 (1983) 59-63, DE-OS 19 51 700 und "Arzneimittel-Forschung/Drug Res." 31 (II) (1981) 2041-2044, in denen verschiedene Stabili satoren für Penicilline und Cephalosporine beschrieben sind. Eine Stabilisierung von Cefmenoxim enthaltenden pharmazeuti schen wäßrigen Zusammensetzungen gegen unerwünschte Verfärbung ist dadurch jedoch nicht möglich.

Aufgabe der Erfindung war es daher, einen Weg zur wirksamen Stabilisierung von pharmazeutischen wäßrigen Zusammensetzungen, die Cefmenoxim oder Salze davon als Wirkstoff enthalten, gegen unerwünschte Verfärbung zu finden, um deren klinische Verwen dung zu ermöglichen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß durch Zugabe von Bor säure oder eines Salzes derselben in einer spezifischen Konzen tration die Verfärbung einer pharmazeutischen wäßrigen Zusam mensetzung, die Cefmenoxim oder ein Salz davon in einer spezi fischen Konzentration enthält, auf wirksame Weise inhibiert werden kann, wenn man gleichzeitig den pH-Wert der wäßrigen Zu sammensetzung in einem spezifischen Bereich hält.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische wäßrige Zusammensetzung (Lösung oder Suspension), die enthält 0,01 bis 10 Gew./Vol.-% Cefmenoxim oder eines Salzes davon, Borsäure oder ein Salz derselben in einem Mengenanteil von 0,01 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Cefmenoxim oder Salz davon, wobei der pH-Wert der wäßrige Zubereitung in einem Bereich von 4 bis 8 liegt.

Eine pharmazeutische wäßrige Zubereitung mit der vorstehend an gegebenen Zusammensetzung, die einen pH-Wert in dem Bereich von 4 bis 8, vorzugsweise von 5 bis 7, aufweist und Cefmenoxim oder ein Salz davon in einer Konzentration von 0,01 bis 10 Gew./Vol.-%, vorzugsweise von 0,05 bis 5 Gew./Vol.-%, insbeson dere von 0,1 bis 2 Gew./Vol.-% enthält, ist stabil gegen Ver färbung, wenn sie außerdem Borsäure oder ein Salz derselben in einem Mengenanteil von 0,01 bis 20, vorzugsweise von 0,05 bis 8, insbesondere von 0,1 bis 4 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Cef menoxim oder Salz davon enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der vorste hend beschriebenen pharmazeutischen wäßrigen Zusammensetzung als Augen-, Nasen- oder Ohrpräparat, das topisch appliziert werden kann.

Als obengenanntes Salz des Cefmenoxims können anorganische Säu resalze, z. B. das Hydrochlorid und Sulfat, und organische Säu resalze, z. B. das Acetat und Citrat, verwendet werden. Beson ders bevorzugt ist das Hydrochlorid.

Als Borsäuresalz kann beispielsweise Borax verwendet werden. Erfindungsgemäß wird Borsäure oder ein Salz derselben in einem Mengenanteil von 0,01 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der er findungsgemäß verwendeten Verbindung, vorzugsweise in einer Menge in dem Bereich von 0,05 bis 8 Gew.-Teilen, insbesondere in dem Bereich von 0,1 bis 4 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der er findungsgemäß verwendeten Verbindung verwendet.

Die Konzentration der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung in dem wäßrigen Medium, bei der sich die Zugabe von Borsäure oder eines Salzes derselben als wirksam erwiesen hat in bezug auf die Verhinderung der Verfärbung, liegt in dem Bereich von 0,01 bis 10 Gew./Vol.%, vorzugsweise in dem Bereich von 0,05 bis 5 Gew./Vol.% und insbesondere in dem Bereich von 0,1 bis 2 Gew./Vol.%.

Die Zugabemenge der Borsäure oder eines Salzes derselben liegt in dem Bereich von 0,01 bis 5 Gew./Vol.%, vorzugsweise von 0,05 bis 3 Gew./Vol.% und insbesondere von 0,1 bis 2 Gew./Vol.%.

Der pH-Wert des erfindungsgemäßen wäßrigen Präparats liegt in nerhalb des Bereiches von 4 bis 8, im Hinblick auf die Stabili tät der erfindungsgemäßen Verbindung liegt er jedoch vorzugs weise in dem Bereich von 5 bis 7.

Wenn dies den Zielen der vorliegenden Erfindung nicht entgegen steht, kann das erfindungsgemäße wäßrige Präparat auch noch weitere verschiedene Zusätze enthalten, wie sie allgemein in wäßrigen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, z. B. Puffer zur pH-Wert-Einstellung (wie Phosphatpuffer, Borsäure puffer, Zitronensäurepuffer, Weinsäurepuffer und Essigsäurepuf fer), Isotonisierungsmittel (wie Sorbit, Glycerin, Polyethy lenglycol, Propylenglycol, Glucose und Natriumchlorid), anti septische Mittel (wie Benzalkoniumchlorid, p-Hydroxybenzoate, Benzylalkohol, p-Chloromethoxyphenol, Chlorocresol, Phenethyl alkohol, Sorbinsäure und ihre Salze, Thimerosal und Chlorbuta nol), Chelatbildner (wie Natriumedetat (Kurzbezeichnung für Na triumethylendiamintetraacetat), Natriumcitrat und Natriumpoly phosphat) und Rheologie-Modifizierungsmittel (wie Polyvinyl pyrrolidon, Methylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol und Natriumpolyacry lat) in den üblicherweise angewendeten Konzentrationen. Diese Zusätze können vorher einer wäßrigen Lösung oder Suspension der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung zugegeben werden oder sie können im Gemisch mit Borsäure oder einem Salz derselben verwendet werden. Es ist auch möglich, zuerst diese Zusätze und Borsäure oder ein Salz derselben in einen wäßrigen Medium auf zulösen und dann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung in der Lösung aufzulösen. In allen Fällen ist es jedoch wesent lich, daß Borsäure oder ein Salz derselben in dem fertigen wäß rigen Präparat in der oben angegebenen Konzentration vorhanden ist.

Wenn dies den Zielen der vorliegenden Erfindung nicht entgegen steht, kann auch irgendeine andere beliebige medizinisch aktive Substanz zusätzlich zu der erfindungsgemäß verwendeten Verbin dung dem erfindungsgemäßen wäßrigen Präparat einverleibt wer den.

Erfindungsgemäß kann somit die Verfärbung von Cefmenoxim und seiner Salze in wäßrigen Medien deutlich unterdrückt werden durch Einarbeitung von Borsäure oder eines Salzes derselben.

Cefmenoxim und seine Salze können daher jetzt auch klinisch als Augen-, Ohren- und Nasenarzneimittel für den topischen Auftrag verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden experimentellen Beispie le und Formulierungsbeispiele näher erläutert.

Experimentelles Beispiel 1 Stabilitätstest

Um die Verfärbungsinhibierungswirkung von Borsäure auf eine wäßrige Lösung von Cefmenoximhydrochlorid zu demonstrieren, wurde ein Vergleichsstabilitätstest unter Verwendung von Bor säure und unter Verwendung verschiedener anderer Verfärbungsinhibi toren oder -stabilisatoren als Kontrollmaterialien durch geführt. Die als Kontrollmaterialien verwendeten Verfärbungs inhibitoren oder -stabilisatoren waren Natriumphosphat, Na triumacetat, Lysin, Glycerin, Trinatriumcitrat, Taurin, Natriumthiosulfat, Natrium-L-glutamat, Natriumedetat, Niko tinamid und Methionin.

Wäßrige Präparate (pH 7), die 1,0 Gew/Vol.-% Cefmenoximhydro chlorid, 0,24 Gew/Mol.-% Natriumcarbonat als Solubilisator und 0,1 Gew./Vol.-% eines der genannten Verfärbungsinhibitoren oder -stabilisatoren enthielten, wurden 7 Tage lang bei 15°C stehengelassen und es wurde der Grad der Verfärbungspräparate bewertet. Wie aus der folgenden Tabelle 1 hervorgeht, verfärb ten sich die Präparate, die andere Verfärbungsinhibitoren oder -stabilisatoren als Borsäure enthielten, deutlich. Die Bewer tung der Verfärbung wurde von einem Testgremium von 5 Prü fern unter Anwendung des folgenden Bewertungsschemas des Bureau of Pharmaceutical Affairs, Japanese Ministry of Health and Welfare Bulletin No. 338 vom 1. April 1981, Noti fikation 35-37, vorgenommen. Die Ergebnisse sind in der fol genden Tabelle I angegeben.

Farbe
Bewertung
Farblos	0
Blaßgelb	1
Hellgelb	2
Gelb	3
Tiefgelb	4
Orangegelb	5
Orange	6

Je höher die Bewertung ist, um so höher ist die Intensität der Farbe.

Tabelle I

Experimentelles Beispiel 2

Der Verfärbungsinhibierungseffekt von Borsäure wurde weiter untersucht unter Verwendung von Cefmenoximhydrochlorid in ei ner Konzentration von 1,0 Gew./Vol.-% und unter Variieren der Borsäurekonzentration. Der pH-Wert der Präparate wurde auf 7 eingestellt. Unter Verwendung der in der folgenden Tabelle II angegebenen Formulierungen wurden Testpräparate hergestellt und 7 Tage lang bei 15°C stehengelassen und es wurde der Grad der Verfärbung untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III angegeben.

Tabelle II

Tabelle III

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die Verfärbungs inhibierungswirkung von Borsäure bei einer Konzentration von 0,01 Gew./Vol.-% beginnt bei 0,05 Gew./Vol.-% offen kundig und bei 0,1 Gew./Vol.-% und höheren Konzentrationen ausgeprägt ist.

Experimentelles Beispiel 3

Es wurde der Verfärbungsinhibierungseffekt von Borsäure wei ter untersucht unter Verwendung von Cefmenoximhydrochlorid in einer Konzentration von 1,0 Gew./Vol.-% und unter Variieren des pH-Wertes wie in der folgenden Tabelle IV angegeben. Auch in diesem Versuch wurden Testpräparate 7 Tage lang bei 15°C stehengelassen und es wurde der Grad der Verfärbung be stimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V angegeben.

Tabelle IV

Tabelle V

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die Verfär bungsinhibierungswirkung der Borsäure am ausgeprägtesten war bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 7. Bei pH-Werten unter 4 oder über 8 war die erfindungsgemäße Verbindung zu instabil für die praktische Verwendung.

Die nachstehend angegebenen Formulierungsbeispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Formulierungsbeispiel 1 (Ohrpräparat)
Cefmenoximhemihydrchlorid	1,0 g
Natriumcarbonat	0,24 g
Borsäure	0,1 g
Natriumchlorid	0,5 g
Methyl-p-hydroxybenzonat	0,02 g
Natriumhydroxid	ausreichende Menge (pH 6,0)
Steriles reines Wasser	ad 100 ml

In etwa 80 ml erwärmtem sterilem reinem Wasser wurden 0,02 g Methyl-p-hydroxybenzoat gelöst und nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurden 0,1 g Borsäure, 0,24 g Natriumcarbonat, 0,5 g Natriumchlorid und 1,0 g Cefmenoxim hemihydrochlorid nacheinander zugegeben und darin gelöst. Dann wurde die Lösung mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 6,0 eingestellt, danach wurde steriles reines Was ser zugegeben zum Auffüllen auf 100 ml. Diese Lösung wurde durch Filtrieren (0,45 µm) sterilisiert und aseptisch in Kunststofftropfflaschen für die Verwendung als Ohrpräparat abgefüllt.

Formulierungsbeispiel 2 (Augenpräparat)
Cefmenoximhemihydrochlorid	0,5 g
Borax	0,9 g
Natriumdihydrogenphosphat	0,8 g
Natriumchlorid	0,2 g
Chlorbutanol	0,2 g
Natriumhydroxid	ausreichende Menge (pH 7,0)
steriles reines Wasser	ad 100 ml

In etwa 80 ml sterilem reinem Wasser wurden nacheinander 0,5 g Cefmenoximhemihydrochlorid, 0,9 g Borax, 0,8 g Natriumdihydro genphosphat, 0,2 g Natriumchlorid und 0,2 g Chlorbutanol ge löst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 7,0 einge stellt und es wurde eine weitere Menge an sterilem reinem Wasser zugegeben zum Auffüllen auf 100 ml. Diese Lösung wur de durch Filtrieren (auf 0,45 µm) sterilisiert und aseptisch in Kunststoffauftragsflaschen für die Verwendung in der Augen heilkunde abgefüllt.

Formulierungsbeispiel 3 (Augenpräparat)

In 100 ml reinem Wasser wurden 0,8 g Borsäure, 0,7 g Borax, 0,1 g Natriumchlorid und 0,04 g Butyl-p-hydroxybenzoat ge löst. Zu dieser Lösung wurde eine Tablette zugegeben, die 1,2 g Cefmenoxim als aktiven Bestandteil enthielt, die durch gründliches Rühren aufgelöst wurde, wobei man eine ophthalmo logische Lösung erhielt.

Formulierungsbeispiel 4 (Augenpräparat)

Ein Pulver, das 0,5 g Cefmenoxim, 0,1 g Natriumcarbonat und 0,6 g Natriumchlorid enthielt, wurde zu einer Lösung von 1,2 g Borsäure, 0,2 g Dinatriumphosphat und 0,02 g Natrium edetat in 100 ml sterilem reinem Wasser zugegeben, dann wur de gründlich gerührt, wobei man ein Augenpräparat erhielt.

Claims

1. Pharmazeutische wäßrige Zusammensetzung, enthaltend 0,01 bis 10 Gew./Vol.-% Cefmenoxim oder eines Salzes davon, Borsäure oder ein Salz derselben in einem Mengenanteil von 0,01 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil Cefmenoxim oder Salz davon, wobei der pH-Wert der wäßrigen Zubereitung in einem Bereich von 4 bis 8 liegt.

2. Verwendung der pharmazeutischen wäßrigen Zusammensetzung nach Anspruch 1 als Augen- oder Ohr-Präparat.