DE2756079A1 - Beta-lactam-antibiotikum, seine herstellung und verwendung - Google Patents
Beta-lactam-antibiotikum, seine herstellung und verwendungInfo
- Publication number
- DE2756079A1 DE2756079A1 DE19772756079 DE2756079A DE2756079A1 DE 2756079 A1 DE2756079 A1 DE 2756079A1 DE 19772756079 DE19772756079 DE 19772756079 DE 2756079 A DE2756079 A DE 2756079A DE 2756079 A1 DE2756079 A1 DE 2756079A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- antibiotic
- preparation
- lactam
- mixture
- injectable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
VON KREISLER SCHDNWALD MEYER EISHOLD FUES VONKREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE
Dr.-Ing. von Kreisler ~\~ 1973
Dr.-Ing. von Kreisler ~\~ 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chum. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chein. Corola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chum. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chein. Corola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5 KÖLN 1
I)LICI 1,-.-.AlJNHAUS AM HAUPTW-.IINHOF
15.Dezember 1977 AvK/Ax
Scherico Ltd., Töpferstrasse 5, Luzern, Schweiz
ß-Lactam-Antibiotikum, seine Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft antibiotische Zubereitungen und i Verbesserungen von antibiotischen Zubereitungen, ins- j
besondere eine Zubereitung eines ß-Lactam-Antibiotikums ι und ihre Herstellung. Diese Zubereitung eignet sich für.i
die Herstellung eines injizierbaren Gemisches von Antibiotika
durch Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Aminoglykosid-Antibiotikums. Die Erfindung umfaßt außer-ι
dem das in dieser Weise herstellbare injizierbare Gemisch von Antibiotika und seine Herstellung sowie
eine Packung, die sich für die Herstellung der injizierbaren Suspension von Antibiotika eignet.
Bei der Behandlung von Infektionen, insbesondere schweren Infektionen, wie sie durch pathogene Bakterien bei
Krankenhauspatienten verursacht werden, ist häufig die : Möglichkeit erwünscht, Kombinationen von Antibiotika
zu verwenden. ;
< j
Es ist bekannt, Aminoglykosid-Antibiotika, von denen :
ί Gentamicin ein bemerkenswerter Vertreter ist, für die i ; Behandlung von Infektionen zu verwenden, die durch
gramnegative Bakterien verursacht werden. Ferner wurde Synergismus in vitro bei speziellen Kombinationen eines
Aminoglykosid-Antibiotikums und eines ß-Lactam-Antibiotikums nachgewiesen. Beispielsweise berichteten Bulger
und Kirby bereits 1963 in Am.J.Med.Sci. 246 (1963) 717
bis 726 über synergistische Effekte bei frisch hergestellten
Gemischen beispielsweise von Gentamicin und gewissen ß-Lactam-Antibiotika in ihrer In-vitro-Aktivität
gegen bestimmte gramnegative Bakterien. Bulger und Kirby zogen die Schlußfolgerung, daß die erhöhte anti-
809826/0734
bakterielle In-vitro-Aktivität genügte, um die Erwägung
einer Kombinationstherapie bei gewissen schweren oder hartnäckigen Infektionen zu gewährleisten. ,
Trotz des Hinweises darauf, daß die Verwendung von Kombinationen von Aminoglykosid- und ß-Lactam-Antibiotika
zweckmäßig und erwünscht ist, hat ihre klinische Anwendung keinen weit verbreiteten Eingang gefunden.
U.a. wurde festgestellt, daß das ß-Lactam-Antibiotikum in wässrigen Medien in der Lage ist, das Aminoglykosid-Antibiotikum
chemisch zu deaktivieren. Diese Deaktivierung wurde bei In-vitro-Untersuchungen von Gemischen
von Gentamicin und Carbenicillin von Waitz und Mitarbeitern, J.Antibiotics 25(4) (1972) 219-225 nachgewiesen.
Waitz und Mitarbeiter berichten,daß der Effekt zeit-,
temperatur- und mediumabhängig ist und zeigen beispielsweise, daß die Wirksamkeit von Gentamicin in einem Gentamicin-Carbeniciilin-Gemisch
in dest. Wasser bei 200C nach 24 Std. auf etwa die Hälfte der ursprünglichen Höhe
fällt. Physikalisch-chemische Untersuchungen der Deaktivierung lassen erkennen, daß sie die Folge der nukleo- '
philen öffnung des ß-Lactamrings des ß-Lactam-Antibiotikums
durch eine Aminogruppe des Aminoglykosid-Antibiotikums
unter Bildung eines biologisch inaktiven Amids ist.
Wenn ein Aminoglykosid-Antibiotikum und ein ß-Lactam- ^5 Antibiotikum kombiniert klinisch verwendet werden, ist
es üblich, die Antibiotika getrennt und gewöhnlich in verhältnismäßig großen Zeitabständen von beispielsweise
einigen Stunden zu verabreichen. Diese Art der Verabreichung ist zwangsläufig umständlich, zeitraubend und ,
i unbequem sowohl für den Patienten als auch für das |
Krankenhauspersonal.
Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein antibiotisches Kombinationsprodukt aus einem Amlnorjlykosid-Antibiotikum
und einem fl-Lactam-Antibiot ikum In einer Form,
die sich zur Verabreichung als ein einziges Injektions-
präparat eignet, verfügbar zu machen. Die Erfindung ist ferner auf ein solches antibiotisches Kombinationspro—
dukt in einer Form gerichtet, die das vorstehend genannte Problem, das die Deaktivierung des Aminoglykosids
durch das ß-Lactam-Antibiotikum aufwirft, ausschaltet oder verringert.
Es wurde nun gefunden, daß ein befriedigendes antibiotisches
Kombinationsprodukt erhalten werden kann, wenn als ß-Lactam-Antibiotikumkomponente ein in feinteiliger
Form vorliegendes, mit einem speziellen Überzugsmittel
umhülltes ß-Lactam-Antibiotikum verwendet wird. Antibiotikum verwendet wird.
Gemäß einem ihrer Merkmale umfaßt die Erfindung demgemäß eine ß-Lactam-Antibiotikumzubereitung, die sich für
die Herstellung eines injizierbaren Antibiotikumgemisches
durch Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Aminoglykosid-Antibiotikums eignet und aus einem in
Wasser unlöslichen oder schwerlöslichen ß-Lactam-Antibiotikum in feinteiliger Form besteht, das mit einem
Gemisch aus 1 bis 3 Gew.-Teilen Lecithin und 0,2 bis 1 Gew.-Teil Polyvinylpyrrolidon pro 100 Teile ß-Lactam-Antibiotikum
umhüllt ist, wobei die Zubereitung eine Teilchengröße von 74 um oder weniger hat und im wesentlichen
frei von Natriumchlorid ist.
Die Zubereitung des ß-Lactam-Antibiotikums ermöglicht die Bildung eines befriedigenden und einwandfreien antibiotischen
Kombinationsprodukts in einfacher Weise ledig- ·
lieh durch Mischen der Zubereitung in bestimmter Weise mit einer wässrigen Lösung eines Aminoqlykosid-Antibiotikums.
Gnmnf! einem weiteren Merkmal umfaßt die Erfindung demgemäß
ein injizierbares Antibiotikumgemisch in Form
einer von natriumchlorid im wesentlichen freien Suspension,
die die vorstehend genannte ß-Lactam-Antiobio-
8 Π 9 R ? R ' Π 7 T 4
tikumzubereitung als Komponente enthält, wobei das injizierbare Antibiotikumgemisch eine wässrige Lösung
eines Aminoglykosid-Antibiotikums enthält, in der die ; ß-Lactam-Antibiotikumzubereitung suspendiert ist.
Der im Zusammenhang mit einem Antibiotikumgemisch in Form einer Suspension (ohne Rücksicht darauf, ob ausdrücklich
angegeben ist, daß es sich um eine Suspension handelt) gebrauchte Ausdruck "injizierbar" besagt, daß
die Suspension sich für die intramuskuläre Injektion eignet und durch eine Hohlnadel der Größe 20 entsprechend
einem Nadeldurchmesser von 0,9 mm hindurchgeht, ohne die Nadel zu verstopfen oder in anderer Weise den
Fluß durch die Nadel zu behindern.
Gemäß einem weiteren Merkmal umfaßt die Erfindung ferner eine Zweikomponentenpackung, die zur Bildung des injizierbaren
Antibiotikumgemisches dient und ein erstes Gefäß mit einer wässrigen Lösung eines Aminoglykosid-Antibiotikums
und ein zweites Gefäß mit dem vorstehend genannten ß-Lactam-Antibiotikumpräparat enthält.
Wie bereits erwähnt, besteht der Überzug aus 1 bis 3 Gew.-Teilen Lecithin und 0,2 bis 1 Gew.-Teil Polyvinyl- '
pyrrolidon pro 100 Teile ß-Lactam-Antibiotikum. Die Verwendung von Lecithin und Polyvinylpyrrolidon zum
Umhüllen von feinteiligem Ampicillin wird für ganz j bestimmte Umstände in der US-PS 3 634 586 beschrieben. \
Der dort genannte Zweck des Überzuges ist die Verlängerung der Lagerfähigkeit des pulverförmigen Ampicillins. '
Gemäß dieser Patentschrift werden Lecithin und Polyvinyl4-
i pyrrolidon in bestimmten Mengenverhältnissen, die außerhalb
der erfindungsgemäß verwendeten Bereiche liegen, und ferner in Kombination mit verschiedenen anderen
Bestandteilen einschließlich insbesondere Natriumchlorid, das ein wesentliches Merkmal des beschriebenen umhüllten
Ampicillins darstellt, verwendet.
809826/0734
Die US-PS 3 634 586 lehrt nicht, daß die Umhüllung ;
eines ß-Lactam-Antibiotikums in bestimmter Weise eine Lösung des Problems darstellen könnte, auf das die
Erfindung gerichtet ist, nämlich die Bildung eines ' antibiotischen Kombinationsprodukts, das sich für
Injektionszwecke eignet. Wenn ferner der Versuch gemacht
würde, den in der genannten Patentschrift be- , schriebenen Überzug zu verwenden, würde festgestellt, \
daß ein befriedigendes antibiotisches Kombinationsprodukt nicht erzielbar ist, da im deutlichen Gegensatz zum
Stand der Technik das Natriumchlorid sich insofern nachteilig auf die Produktsuspension auswirkt, als es
Klumpenbildung und Zusammenbacken des suspendierten Stoffs bewirkt.
Im Hinblick auf die nachteilige Wirkung von Natriumchlorid sind das ß-Lactam-Antibiotikumpräparat und das
Antibiotikumgemisch gemäß der Erfindung im wesentlichen frei von Natriumchlorid. Unter "im wesentlichen frei"
ist zu verstehen, daß die Konzentration von etwa vorhandenem Natriumchlorid unter der Konzentration liegt, bei :
der das gebildete Antibiotikumgemisch nicht mehr die Voraussetzung erfüllt, ein injizierbares Antibiotikum- '
gemisch zu sein. ι
Der genaue Mechanismus, nach dem Natriumchlorid die Gleichmäßigkeit und Stabilität der Produktsuspension i
nachteilig beeinflußt, ist nicht geklärt, jedoch scheintj es möglich zu sein, daß die nachteilige Wirkung damit |
zusammenhängt, daß Natriumchlorid ein starker Elektrolyt ist. Auf dieser Basis ist die Verwendung von anderen
ähnlichen starken Elektrolyten im injizierbaren Antibiotikumgemisch
zu vermeiden. Im injizierbaren Antibiotikum4
gemisch gemäß der Erfindung wird sogar die Verwendung anderer Zusatzstoffe, die allgemein in bekannten Arzneimitteln
für die intramuskuläre Injektion verwendet wer-
809826/0734
den, mit Ausnahme eines Antioxydans vorzugsweise völlig
vermieden. Dies gilt ohne Rücksicht darauf, ob der parenteral unbedenkliche Zusatzstoff ein starker Elektrolyt
ist oder nicht, vielmehr wurde gefunden,daß Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel oder oberflächenaktive
Verbindungen die Bildung einer Suspension nachteilig beeinflussen. Das vorstehend genannte Antioxydans kann
beispielsweise ein beliebiges geeignetes Metabisulfit, z.B. Kaliummetabisulfit oder vorzugsweise Natriummetabisulfit
sein, das in üblichen Konzentrationen vorliegt und vorzugsweise den einzigen zusätzlichen Bestandteil
darstellt.
Wie bereits erwähnt, hat das ß-Lactam-Antibiotikumpräparat gemäß der Erfindung eine Teilchengröße von 74 um
oder weniger. Diese Größe von 74 um entspricht der Größe der Sieböffnung eines US-Normsiebs Nr.200, und der
Ausdruck "74 um oder weniger " zeigt an, daß das Material dieses Sieb passiert.
Das ß-Lactam-Antibiotikum selbst liegt in wasserunlöslicher
Form oder schwerlöslicher Form, d.h. in einer Form vor, die in wässrigen Medien suspendierbar ist.
Das ß-Lactam-Antibiotikum kann zur Penicillingruppe der Antibiotika gehören, für die Penicillin G, Penicillin 0,
Carbenicillin und insbesondere Ampicillin Beispiele geeigneter wasserunlöslicher oder schwerlöslicher Formen
sind. In Wasser unlösliche oder schwerlösliche Salze !
der vorstehend genannten Antibiotika, z.B. die Procain- ! und Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalze, der vorstehend genannten
Antibiotika können ebenfalls verwendet werden. ! Als ß-Lactam-Antibiotika kommen ferner beliebige geeig- ι
nete Mitglieder der Cephalosporingruppe der Antibiotika in Frage. Als Beispiele hierfür sind Cefoxitin, Cephalothin
und Cephalexin zu nennen.
Die Lecithinkomponente des ß-Lactam-Antibiotikumpräparats
kann ebenso wie das Polyvinylpyrrolidon ein Material
8 0 9 R 2 6 / 0 7 3 4
von beliebiger geeigneter pharmazeutischer Qualität sein. Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht
von 15.000 bis 50.000 kann im allgemeinen verwendet werden, wobei ein Bereich von 23.000 bis 33.000
bevorzugt wird. Von der Anmelderin wird Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 25.000
verwendet. ι
Zur Herstellung des ß-Lactam-Antibiotikumpräparats kann das gewünschte ß-Lactam-Antibiotikum der erforderliehen
Teilchengröße mit einem geeigneten Gemisch aus Lecithin und Polyvinylpyrrolidon nach üblichen Beschichtungsverfahren
umhüllt werden. Beispielsweise kann die Hülle nach den in der US-PS 3 634 584 beschriebenen
Verfahren aufgebracht werden. Beispielsweise kann das pulverförmige sterile ß-Lactam-Antibiotika unter
sterilen Bedingungen und unter praktischem Ausschluß von Natriumchlorid mit einer sterilen Lösung, die geeignete
Mengen Lecithin und Polyvinylpyrrolidon in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid enthält,
verrieben werden. Das umhüllte Material wird dann getrocknet und erneut pulverisiert, wobei ein ß-Lactam-Antibiotikumpräparat
erhalten wird, das eine Teilchengröße von 74 um oder weniger hat und im wesentlichen
frei von Natriumchlorid ist. Es ist auch möglich, die Umhüllung unter Verwendung einer sterilen Lösung von
Lecithin und Polyvinylpyrrolidon in Methanol vorzunehmen.
Diese methanolisehe Lösung kann hergestellt
werden, indem das Lecithin in Aceton dispergiert, das feste Material abfiltriert, getrocknet und das getrocknete
feste Material dann in Methanol gelöst wird. Die Methanol lösung wird dann filtriert, das feste Material
verworfen und die erhaltene Lösunq einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Methanol zugesetzt. Die hierbei
erhaltene Lösunq wird dann in bekannter Weise sterilisiert.
Das nach einem beliebigen geeigneten Verfahren umhüllte Material kann im Vakuum auf üblichen Schalen oder Böden
getrocknet werden. Es ist auch möglich, das umhüllte Material der Gefriertrocknung nach üblichen Verfahren
zu unterwerfen.
Alle Arbeitsgänge der Herstellung des ß-Lactam-Antibiotikumpräparats
werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Als repräsentative Beispiele von Aminoglykosid-Antibio-·
tika, die im injizierbaren Antibiotikumgemisch gemäß der
Erfindung verwendet werden können, sind Gentamicin, Sisomicin, Netilmicin, Kanamycin, Tobramycin und Amikacin
zu nennen. Für die Herstellung der wässrigen Lösung des Aminoglykosid-Antibiotikums wird eine wasserlösliche
Form des Antibiotikums, z.B. ein wassserlosliches, pharmazeutisch unbedenkliches Salz verwendet. Als Beispiele
geeigneter Salze sind die Salze mit Citronensäure, Salpetersäure und Schwefelsäure zu nennen. Auf Grund
seiner allgemein guten Löslichkeit und Stabilität ist das Sulfat ein besonders gut geeignetes Salz.
Die wässrige Lösung des Aminoglykosid-Antibiotikums kann nach üblichen Verfahren, die zur Herstellung injizierbarer
Lösungen angewandt werden, hergestellt werden, wobei jedoch, wie bereits erwähnt, viele der üblichen
Zusatzstoffe, z.B. Konservierungsmittel oder oberflächenaktive Verbindungen, weggelassen werden können und vorzugsweise
weggelassen werden, da die Anwesenheit dieser : Zusatzstoffe die Bildung einer Suspension beeinträchti- ι
gen kann. In jedem einzelnen Fall kann durch einen einfachen Versuch leicht festgestellt werden, ob ein
bestimmter Zusatzstoff die Bildung einer Suspension beeinträchtigt. Die wässrige Lösung des Aminoglykosids
wird in üblicher Weise unter Bedingungen, die zu einem sterilen Produkt führen, gebildet.
809B26/0734
In der Zweikomponentenpackung, die für die Herstellung des injizierbaren Antibiotikumgemisches gemäß der
Erfindung verwendet wird, enthält ein erstes Gefäß die sterile wässrige Lösung eines Aminoglykosid-Antibiotikums
und ein zweites Gefäß das sterile ß-Lactam-Antibiotikumpräparat.
Im allgemeinen ist das erste Gefäß eine übliche Ampulle und das zweite Gefäß eine siliconbeschichtete Glasflasche
mit einem durchstechbaren Gummiverschluss oder ähnlichen Verschluss, durch den eine Hohlnadel zur
Einführung der wässrigen Lösung des Aminoglykosid-Antibiotikums
geführt werden kann.
Zum Gebrauch wird das injizierbare Antibiotikumgemisch vom Arzt oder von der Schwester gebildet, indem die
erforderliche Menge der sterilen wässrigen Lösung des
Aminoglykosid-Antibiotikums in das zweite Gefäß qegeben und anschließend die Suspension durch leichtes Schütteln
gebildet wird.
Das in dieser Weise herstellbare injizierbare Antibioti— kumgemisch ist eine Suspension mit den richtigen Eigenschaften
in Bezug auf Spritzbarkeit und Verteilung für die Verabreichung an Patienten. Die Suspension bleibt
für Zeiträume bis zu 36 Stunden stabil, d.h. für die Injektion geeignet, und allgemein ist keine übermäßige
chemische Deaktivierung der Komponenten des Antibiotikumgemisches
festzustellen.
Das injizierbare Antibiotikumgemisch gemäß der Erfindung|
enthält im allgemeinen pro m] Suspension 5 bis 250 mg Aminoglykosid-Antibiotikum, gerechnet als freie Base,
und 50 bis 500 mg ß-Lactam-Antibiotikum. Die Dosis hängt natürlich von den im Antibiotikumgemisch verwendeten
jeweiligen Antibiotika ab· Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält eine Dosis
809R26/0734
pro ml Suspension 10 bis 40 mg Gentamicin, gerechnet als freie Base, und 125 bis 500 mg Ampicillin. Das
Ampicillin kann in Form des Trihydrats vorliegen, jedoch wird die wasserfreie Form bevorzugt.
Die Zweikomponentenpackung gemäß der Erfindung kann auch eine zwei Kammern aufweisende Injektionsspritze sein,
in der die beiden Kammern das erste und das zweite Gefäß darstellen.
Bei gewissen Ausführungsformen gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß der jeweilige Verlauf der Freigabe der Komponenten
des injizierbaren Antibiotikumgemisches in vivo es ermöglicht, Spitzenkonzentrationen der Antibiotika
im Blutstrom im wesentlichen zur gleichen Zeit zu erzielen. Bei den Ausführungsformen, bei denen die Konzentrationen
der Komponenten des Antibiotikumgemisdhes im wesentlichen gleichzeitig die Spitzenkonzentration
erreichen, sind synergistische Effekte besonders gut erkennbar.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Hierbei veranschaulicht Beispiel 1 die Herstellung
eines umhüllten ß-Lactam-Antibiotikumpräparats gemäß der Erfindung. Die übrigen Beispiele veranschaulichen
die Herstellung eines injizierbaren Antibiotikumgemisches
gemäß der Erfindung in Form einer wässrigen Suspension, die das umhüllte ß-Lactam-Antibiotikumpräparat
und ein Aminoglykosid-Antibiotikum enthält. Ferner wird eine zwei Gefäße enthaltende Packung, die sich zur
Herstellung des Antibiotikumgemisches eignet und ein : weiteres Merkmal der Erfindung darstellt, beschrieben. I
Alle Herstellungen werden natürlich unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Das gemäß den Beispielen hergestellte Antibiotikumgemisch war eine Suspension, die genügend physikalische
und chemische Stabilität aufwies, um für die intra-
809826/0734
muskuläre Injektion unter Verwendung einer Hohlnadel der Größe 20 (0,9 mm Durchmesser) verwendet zu werden,
und die im allgemeinen für Zeiträume bis 36 Stunden stabil blieb.
Herstellung eines umhüllten ß-Lactam-Antibiotikumpräparats
_____________
Das gewünschte sterile ß-Lactam-Antibiotikum wird auf eine Teilchengröße von 74 um oder kleiner zerkleinert
und dann in an sich bekannter Weise (wie beispielsweise in der US-PS 3 634 586 beschrieben) umhüllt. Die Umhüllung
erfolge typischerweise durch Verreiben des pulverförmigen ß-Lactam-Antibiotikums mit einer sterilen
Lösung, die die erforderlichen Mengen Lecithin und Polyvinylpyrrolidon in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Methylenchlorid oder Methanol, enthält. Das umhüllte Material wird dann getrocknet und erneut pulverisiert,
wobei ein ß-Lactam-Antibiotikumpräparat erhalten wird, das eine Teilchengröße von 74 um oder
weniger hat und frei von Natriumchlorid ist.
Die verwendeten Mengenanteile von Antibiotikum, Lecithin
und Polyvinylpyrrolidon werden in Abhängigkeit von der gewünschten Zusammensetzung des Präparats gewählt.
Diese Zusammensetzung wird in den Beispielen angegeben. Typisch ist die folgende Zusammensetzung:
98,0 Gew.-% ß-Lactam-Antibiotikum, 1,4 Gew.-% Lecithin
und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon.
Eine Packung für die Herstellung eines Antibiotikumgemisches,
das sich für die intramuskuläre Injektion eignet und eine Dosis von 80 mg Gentamicin (gerechnet
als freie Base) und 1000 mg AmpicilIin/2 ml enthält,
wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
809826/D734
Gentamicinsulfat 105,0 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
Ampicillintrihydrat (auf die in Eeispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin und 0,6 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um oder weniger zerkleinert) 1000 mg
Das Gentamicinsulfat und das Natriummetabisulfit werden
in einer geringen Menge des Wassers von Injektionsreinheit gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch weitere
Zugabe des Wassers von Injektionsreinheit auf ein Volumen von 2,0 ml gebracht und in eine sterile Ampulle
gefüllt.
Das umhüllte Ampicillin wird in eine 4-5 ml-Flasche mit
sterilem Verschluß mit Gummideckel gefüllt.
Zum Zeitpunkt der Injektion werden 1,6 ml der Lösung des Aminoglykosidantibiotikums mit der Injektionsspritze
aus der Ampulle gesaugt und in das Gefäß, das das umhüllte Penicillinderivat enthält, eingeführt. Durch
Mischen wird eine injizierbare Suspension gebildet, die Gentamicin in einer Dosis von 40 mg/ml und Ampicillin
in einer Dosis von 500 mg/ml enthält und 36 Stunden stabil ist.
Eine Packung, die eine pädiatrische Dosis enthält, wird
auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus den fol- '' genden Bestandteilen hergestellt:
Gentamicinsulfat 25,0 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
Ampicillintrihydrat (auf die in Bei-
809R76/0734
spiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-%
Lecithin und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße
von 74 um oder weniger zerkleinert)
250 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine injizierbare Suspension erhalten, die Gentamicin in einer Dosis von
10 mg/ml und Ampicillin in einer Dosis von 125 mg/ml enthält.
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sis om icinsulfat
Natriummetabisulfit
Wasser für Injektion U.S.P.
Wasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um oder weniger zerkleinert)
Natriummetabisulfit
Wasser für Injektion U.S.P.
Wasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um oder weniger zerkleinert)
127,0 mg
6,4 mg
q.s. 2,0 ml
1000 mg
i->urch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine injizierbare
Suspension erhalten, die Sisomicin in einer Dosis von 50 mg/ml und Ampicillin in einer Dosis von 500 mg/ml
enthält.
Eine Packung zur pädiatrischen Verwendung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Sisomicinsulfat Natriummetabisulfit
Wasser für Injektion U.S.P.
25,6 mg
6,4 mg
q.s. 2,0ml
P09876/0734
Penicillin G (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin und
0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und
auf eine Teilchengröße von 74 um oder
weniger zerkleinert) 250 mg
0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und
auf eine Teilchengröße von 74 um oder
weniger zerkleinert) 250 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine injizierbare Suspension erhalten, die Sisomicin in einer Dosis von
10,0 mg/ml und Penicillin G in einer Dosis von 125 mg/ml enthält.
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene
Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Netilmicinsulfat 254,0 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
Ampicillintrihydrat (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit
1,4 Gew.-% Lecithin und 0,6 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf
1,4 Gew.-% Lecithin und 0,6 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf
eine Teilchengröße von 74 um oder
weniger zerkleinert) 500 mg
Durch Mischen auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wird eine injizierbare Suspension erhalten, die Netilmicin
in einer Dosis von 100 mg/ml und Ampicillin in
einer Dosis von 250 mg/ml enthält.
einer Dosis von 250 mg/ml enthält.
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene
Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Kanamycinsulfat 640,0 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
809826/0734
Viasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin
und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt
und auf eine Teilchengröße von 74 um oder
weniger zerkleinert) 1000 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine injizierbare Suspension erhalten, die Kanamycin in einer Dosis von
250 mg/ml und Ampicillin in einer Dosis von 500 mg/ml enthält.
Eine Packung, die eine pädiatrische Dosis enthält, wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden
Bestandteilen hergestellt:
KanamycinsuIfat
Natriummetabisulfit
Wasser für Injektion U.S.P.
Wasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 Lim oder weniger zerkleinert)
Natriummetabisulfit
Wasser für Injektion U.S.P.
Wasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 Lim oder weniger zerkleinert)
q.s.
96,2 mg 6,4 mg 2,0 ml
250 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine Injektionssuspension erhalten, die Kanamycin in einer Dosis von
37,5 mg/ml und Ampicillin in einer Dosis von 125 mg/ml enthält.
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gentamicinsulfat
Natriummetabi su1f it
Wasser für Injektion U.S.P.
q.s,
101,0 mg 6,4 mg 2,0 ml
B 0 9 8 2 S / 0 7
Carbenicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,2 Gew.-% Lecithin und
0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und
auf eine Teilchengröße von 74 um oder weniger zerkleinert) 500 mg
Durch Mischen auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wird eine Injektionssuspension erhalten, die Gentamicin
in einer Dosis von 40 mg/ml und Carbenicillin in einer Dosis von 250 mg/ml enthält.
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gentamicinsulfat 101,0 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
Procainpenicillin G ( auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,5 Gew.-%
Lecithin und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um
oder weniger zerkleinert) 500 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine Injektionssuspension erhalten, die Gentamicin in einer Dosis von
40 mg/ml und Procainpenicillin G in einer Dosis von 250 mg/ml enthält.
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Tobramycinsulfat 127,0 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
809826/0734
Wasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,2 Gew.-% Lecithin und
0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um oder weniger
verkleinert) 1000 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine Injektionssuspension erhalten, die Tobramycin in einer Dosis von
50 mg/ml und Ampicillin in einer Dosis von 500 mg/ml enthält.
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Amikacinsulfat 101,0 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
Wasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,5 Gew.-%
Lecithin und 0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um
oder weniger zerkleinert) 500 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine Injektionssuspension erhalten, die Amikacin in einer Dosis von
40 mg/ml und Ampicillin in einer Dosis von 250 mg/ml enthält.
Eine Packung für die pädiatrische Verwendung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden
Bestandteilen hergestellt:
Amikacinsulfat 25,6 mg
Natriummetabisulfit 6,4 mg
Wasser für Injektion U.S.P. q.s. 2,0 ml
809826/0734
Wasserfreies Ampicillin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,4 Gew.-% Lecithin und
0,6 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um oder weniger
zerkleinert) 250 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine Injektionssuspension erhalten, die Amikacin in einer Dosis von
10 mg/ml und Ampicillin in einer Dosis von 125 mg/ml j enthält. '■
Eine Packung wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Cephalothin (auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 1,5 Gew.-% Lecithin
und 0,6 Gew.-% Polyvinypyrrolidon umhüllt und auf eine Teilchengröße von 74 um oder
weniger zerkleinert) 500 mg
Durch Mischen wie in Beispiel 2 wird eine Injektionssuspension erhalten, die Amikacin in einer Dosis von
40 mg/ml und Cephalothin in einer Dosis von 250 mg/ml enthält.
Wie bereits erwähnt, sind die injizierbaren Antibiotikumgemische gemäß der Erfindung für die intramuskuläre
Injektion vorgesehen. Sachdienliche pharmakologische Daten für diese Verabreichung einschließlich der In-vivo-Aktivitäten und -Toxizitäten der Antibiotika sind der (
809826/073A
Claims (14)
1) ß-Lactam-Antibiotikumpräparat, das sich für die Herstellung eines injizierbaren Antibiotikuragemisches
durch Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Aminoglykosid-Antibiotikums eignet, dadurch gekennzeichnet,
daß das ß-Lactam-Antibiotikumpräparat ein in Wasser unlösliches oder schwerlösliches ß-Lactam-Antibiotikum
in feinteiliger Form ist, das mit einem Gemisch aus
1 bis 3 Gew.-Teilen Lecithin und 0,2 bis 1 Gew.-Teil
Polyvinylpyrrolidon pro 100 Gew.-Teile ß-Lactam-Anti— ■
biotikum umhüllt ist, und das Präparat eine Teilchen- ,
größe von 74 um oder weniger hat und im wesentlichen frei von Natriumchlorid ist.
2) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Lactam-Antibiotikum ein Penicillin-Antibiotikum
ist.
3) Präparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin-Antibiotikum aus der aus Ampicillin,
Carbenicillin und Penicillin G bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
4) Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin-Antibiotikum Ampicillin ist.
5) Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das ß-Lactam-Antibiotikum ein Cephalosporin-Antibiotikum
ist.
6) Präparat nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, j daß das Cephalosporin-Antibiotikum Cephalothin ist.
7) Präparat nach Anspruch 1 bis € in Form einer Dosierungs-j
einheit.
8) Präparat nach Anspruch 1 bis 7 in einem geeigneten Gefäß.
809826/0734
9) Verwendung eines fl-Lactam-Antibiotikumpräparats nach
Anspruch 1 bis 6 für die Herstellung eines für die j Injektion geeigneten Antibiotikumgemisches in Form einer
Suspension durch Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Aminoglykosid-Antibiotikums.
10) Zweikomponentenpackung für die Herstellung eines für die Injektion geeigneten Antibiotikumgemisches durch Mischen
des Inhalts des ersten und des zweiten Gefäßes, dadurch gekennzeichnet, daß die Packung ein erstes Gefäß mit
einer wässrigen Lösung eines Aminoglykosid-Antibiotikums und ein zweites Gefäß mit einem ß-Lactam-Antibiotikumpräparat
nach Anspruch 1 bis 6 enthält.
11) Zweikomponentenpackung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das zweite Gefäß das ß-Lactam-Antibiotikumpräparat in einer zur Herstellung einer Dosierungseinheit
des injizierbaren Antibiotikumgemisches erforderlichen Menge enthält.
12) Zweikomponentenpackung nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des ß-Lactam-Antibiotikum—
Präparats 50 bis 500 mg pro ml des vorgesehenen injizierbaren Antibiotikumgemisches beträgt.
13) Zweikomponentenpackung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch
gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung des Aminoglykosid-Antibiotikums im ersten Gefäß in einer Konzentration
und Menge vorliegt, die für die Herstellung einer Dosierungseinheit des injizierbaren Antibiotikumgemisches
erforderlich ist.
14) Zweikomponentenpackung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die Menge der Aminoglykosid—Antibiotikumkomponente 5 bis 250 mg, gerechnet als freie Base, I
pro ml wässrige Lösung beträgt.
809826/0734
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75193776A | 1976-12-17 | 1976-12-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2756079A1 true DE2756079A1 (de) | 1978-06-29 |
Family
ID=25024164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772756079 Withdrawn DE2756079A1 (de) | 1976-12-17 | 1977-12-16 | Beta-lactam-antibiotikum, seine herstellung und verwendung |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5379022A (de) |
| AU (1) | AU3168077A (de) |
| BE (1) | BE861876A (de) |
| DE (1) | DE2756079A1 (de) |
| DK (1) | DK561277A (de) |
| FI (1) | FI773796A (de) |
| FR (1) | FR2374031A1 (de) |
| GB (1) | GB1540948A (de) |
| GR (1) | GR70338B (de) |
| IL (1) | IL53617A0 (de) |
| IT (1) | IT1114939B (de) |
| NL (1) | NL7713905A (de) |
| NO (1) | NO774315L (de) |
| PT (1) | PT67409B (de) |
| SE (1) | SE7714312L (de) |
| ZA (1) | ZA777493B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6137729A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-22 | ザ リポソ−ム カンパニ−、インコ−ポレ−テツド | 脂質小胞体中に含有された抗菌物質の混合物による抗菌活性の増高 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008905B1 (de) * | 1978-09-06 | 1983-02-16 | Beecham Group Plc | Zwei Beta-Lactam-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2965732D1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-07-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| EP0115001B1 (de) * | 1982-12-28 | 1988-06-15 | Bayer Ag | Stabile Aminoglykosid-Penicillin-Injektionsformulierungen |
| WO2008039472A2 (en) | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. | Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT324281B (de) * | 1973-09-11 | 1975-08-25 | Spiegel Paul Dr Et Mr | Verfahren zur herstellung von gelatine-mikrokapseln mit flüssigem bzw. festem inhalt |
| FR2248024A1 (en) * | 1973-10-17 | 1975-05-16 | Aries Robert | Treatment of bovine mastitis using rifamycins - and pref. antibiotics active against gram negative bacteria |
| FR2272684A1 (en) * | 1975-01-07 | 1975-12-26 | Ito Shojiro | Antibiotic-unsaturated acid compsns. - having a synergistic effect against gram positive and negative bacteria |
| US3934013A (en) * | 1975-02-21 | 1976-01-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical composition |
| GB1532993A (en) * | 1975-03-07 | 1978-11-22 | Beecham Group Ltd | Injectable antibiotic compositions |
-
1977
- 1977-12-15 PT PT67409A patent/PT67409B/pt unknown
- 1977-12-15 IL IL53617A patent/IL53617A0/xx unknown
- 1977-12-15 SE SE7714312A patent/SE7714312L/xx unknown
- 1977-12-15 GB GB52268/77A patent/GB1540948A/en not_active Expired
- 1977-12-15 NO NO774315A patent/NO774315L/no unknown
- 1977-12-15 FR FR7737883A patent/FR2374031A1/fr not_active Withdrawn
- 1977-12-15 GR GR54987A patent/GR70338B/el unknown
- 1977-12-15 FI FI773796A patent/FI773796A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-15 NL NL7713905A patent/NL7713905A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-15 BE BE183475A patent/BE861876A/xx unknown
- 1977-12-15 ZA ZA00777493A patent/ZA777493B/xx unknown
- 1977-12-16 DK DK561277A patent/DK561277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-12-16 AU AU31680/77A patent/AU3168077A/en active Pending
- 1977-12-16 DE DE19772756079 patent/DE2756079A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-16 JP JP15160477A patent/JPS5379022A/ja active Pending
- 1977-12-16 IT IT30798/77A patent/IT1114939B/it active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6137729A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-22 | ザ リポソ−ム カンパニ−、インコ−ポレ−テツド | 脂質小胞体中に含有された抗菌物質の混合物による抗菌活性の増高 |
| JPH0655676B2 (ja) | 1984-07-26 | 1994-07-27 | ザ リポソ−ム カンパニ−、インコ−ポレ−テツド | 脂質小胞体中に含有された抗菌物質の混合物による抗菌活性の増高 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5379022A (en) | 1978-07-13 |
| BE861876A (fr) | 1978-06-15 |
| FI773796A (fi) | 1978-06-18 |
| GB1540948A (en) | 1979-02-21 |
| PT67409B (en) | 1979-05-22 |
| GR70338B (de) | 1982-09-20 |
| DK561277A (da) | 1978-06-18 |
| FR2374031A1 (fr) | 1978-07-13 |
| ZA777493B (en) | 1978-10-25 |
| PT67409A (en) | 1978-01-01 |
| IT1114939B (it) | 1986-02-03 |
| IL53617A0 (en) | 1978-03-10 |
| NO774315L (no) | 1978-06-20 |
| SE7714312L (sv) | 1978-06-18 |
| NL7713905A (nl) | 1978-06-20 |
| AU3168077A (en) | 1979-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60209145T2 (de) | Pharmazeutische formulierungen mit platinderivaten | |
| EP1750700B1 (de) | Flüssige zubereitung für die veterinärmedizin; verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE60031184T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Fenofibrat und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH647216A5 (de) | Stabiles, mikrokristallines cis-platin. | |
| EP0131540A2 (de) | Ultraschallkontrastmittel sowie dessen Herstellung | |
| DE1768806C3 (de) | Komplexe bzw. Salze aus einer antikoagulierend bzw. antilipämisch wirkenden sauren Heparinoidsäure-Komponente und einer nicht-toxischen Aminosäure bzw. organischen Base | |
| DE1083985B (de) | Verfahren zur Herstellung von in bestaendige, waessrige Suspensionen ueberfuehrbaren, pulvrigen therapeutischen Zubereitungen | |
| DE2323187C2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten, pulverförmigen Secretinzubereitung | |
| EP1787641A1 (de) | Tazobactam-Piperacillin-Lyophilisat | |
| DE3536560A1 (de) | Augentropfen enthaltend bromokryptin | |
| DE2756079A1 (de) | Beta-lactam-antibiotikum, seine herstellung und verwendung | |
| EP0435826A1 (de) | Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus | |
| DE3119510C2 (de) | ||
| DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
| DE60120630T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi | |
| WO2000056325A2 (de) | Ibuprofen-lösung | |
| EP0088943B1 (de) | Mittel zur Verbesserung der Resorption von injizierten antibakteriell wirksamen Substanzen und Kombinationen, enthaltend ein Benzylaminderivat | |
| DE1768655A1 (de) | Neue Salze der N-Carbamylglutaminsaeure und der N-Carbamylasparaginsaeure | |
| DE2546474A1 (de) | Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE3208505C2 (de) | ||
| DE19925211B4 (de) | Kit zur Herstellung einer Formulierung von Paclitaxel | |
| DE3720654C2 (de) | Pharmazeutische wäßrige Zusammensetzung und ihre Verwendung als Augen- oder Ohr-Präparat | |
| DE2815891A1 (de) | Oral verabreichbares antitumorpraeparat und verwendung von polyacrylsaeurealkalimetallsalzen zur erhoehung der absorption von antitumorwirkstoffen an gastrointestinalen tumorstellen | |
| DE925375C (de) | Verfahren zur Herstellung eines Procain-Penicillin-G-Praeparates | |
| DE1901915C3 (de) | Arzneimittel auf der Basis von a -Aminobenzylpenicillintrihydrat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |