NO774315L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer

Info

Publication number
NO774315L
NO774315L NO774315A NO774315A NO774315L NO 774315 L NO774315 L NO 774315L NO 774315 A NO774315 A NO 774315A NO 774315 A NO774315 A NO 774315A NO 774315 L NO774315 L NO 774315L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antibiotic
lactam
aminoglycoside
lactam antibiotic
penicillin
Prior art date
Application number
NO774315A
Other languages
English (en)
Inventor
Sukhbir Singh Chrai
Carl Clawans
Elliot Stupak
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of NO774315L publication Critical patent/NO774315L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av
antibiotiske formuleringer
Foreliggende oppfinnelse angår antibiotiske formuleringer og forbedringer vedrørende disse. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en (3-lactam antibiotisk formulering og fremstilling derav, hvilken formulering er egnet for anvendelse ved fremstilling av en injiserbar antibiotisk blanding ved iblan-ding med en vandig løsning av et aminoglycosid antibioticum. Oppfinnelsen angår også den således erholdte injiserbare antibiotiske blanding og fremstilling av denne. Ennvidere angår oppfinnelsen utstyr egnet for anvendelse ved fremstilling av den injiserbare antibiotiske suspensjon.
Ved behandling av infeksjon, i særdeleshet strenge infeksjoner slik.som den som bevirkes av patogene bakterier i sykehuspasienter, er det ofte ønskelige å være istand til å anvende kombinasjoner av antibiotica.
Ved behandling av infeksjonen bevirket av gramnega-tive bakterier er det kjent å anvende aminoglycosid antibiotica av hvilke gentamicin er særlig representativ. Ennvidere er syntergisme blitt vist in vitro i spesifike kombinasjoner av et aminoglycosid antitioticum og et (3-lactam antibioticum. Således beskrev så tidlig som i 1963, Bulger and Kirby i Am. J. Med. Sei., 246, 717 - 726, synergistisk effekt av friskt fremstilte blandinger av blant annet gentamicin og visse 3-lactam antibiotica i deres in vitro aktivitet overfor spesifiserte gramnega-tive bakterier. Bulger og Kirby konkluderte med at den økede in vitro antibacterielle aktivitet var tilstrekkelig til °9 berettiget til en kombinasjonsterapi i visse alvorlige eller hårdnakkede infeksjoner.
Tross i den angitteønskelighet av å anvende kombinasjoner av aminoglycosid og (3-lactamantibiotica, har deres kliniske bruk ikke vært akseptert fullt ut. Blant andre ting er det observert at i vandige media er 3-lactam antibioticum istand til kjemisk å inaktivere aminoglucosidantibioticumet. Denne inaktivering er blitt demonstrert i in vitro-studier av blandinger av gentamicin og carbenicillin av Waitz et al., J. Antibiotics, 25(4), 219 - 225 (1972). Waitz et al. anga at effekten er avhengig av tid, temperatur og medium, og viser for eksempel at i destillert vann ved 20° C faller gentamicin-styrken av en gentamicin-carbenicillin-blanding etter 24 timer til ca. halvparten av dets opprinnelige nivå. Fysikalsk-kjemiske studier av inaktiveringen antar at denne er resultatet av den nucleofile åpning av (3-lactamringen i 3-lactam antibioticumet av en aminogruppe av aminoglycosid antibioticumet med dannelsen av et biologisk inaktivt amid.
Hvor kombinert klinisk gruk av et aminoglycosid antibioticum og et (3-lactam antibioticum har vært anvendt, har det vært praksis å administrere antibioticaene separat og vanligvis ved relativt vide adskilte tidsintervaller på flere timer. En slik administreringsmetode er selvsagt tungvint, tidskreven-de og uhensiktsmessig både for pasient og hospitalstab.
Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et antibiotisk kombinasjonsprodukt av et aminoglycosid antibioticum og et 3-lactam antibioticum i en form egnet for administrering som en enkel injiserbar komposisjon. Det er et ytterligere mål ved oppfinnelsen å tilveiebringe et slikt antibiotisk kombinasjonsprodukt i en form som overvinner eller reduserer det ovenfor angitte problem som er forbundet med inaktivering av aminoglycosidet av 3-lactam antibioticumet.
Det er nå funnet at et tilfredsstillende antibiotisk kombinasjonsprodukt kan erholdes ved anvendelse som 3-lactam antibioticumkomponenten, et 3-lactam antibioticum i en spesiell form og belagt med et spesifisert belegningsmateriale.
Ifølge et trekk ved.oppfinnelsen tilveiebringes således en 3-lactam antibiotisk formulering som er egnet for anvendelse ved fremstilling av en injiserbar antibiotisk blanding ved tilblanding med en vandig løsning av et aminoglucosid-antibioticum, hvilken 3-lactam antibiotiske formulering omfat ter et vannuløselig eller meget lite løselig (3-lactam antibioticum i partikkelform belagt med en blanding omfattende på vektbasis 1-3 deler lecithin og 0,2 - 1 del polyvinylpyrrolidon pr. 100 deler 3-lactam antibioticum, og hvor formuleringen har en partikkelstørrelse på 74 micron eller lavere og er hovedsakelig fri for natriumklorid.
Den 3-lactam antibiotiske formulering muliggjør at
et tilfredsstillende antibiotisk kombinasjonsprodukt kan erholdes på en enkel måte ved blanding av formuleringen på en spesifisert påte med en vandig løsning av et aminoglycosid antibioticum.
Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en injiserbar antibiotisk blanding i form av en suspensjon og anvendelse av den 3-lactam antibiotiske formulering som en komponent derav, hvilken injiserbare antibiotiske blanding omfatter en vandig løsning av et aminoglycosid antibioticum som har suspendert deri den 3-lactam antibiotiske formulering, hvilken suspensjon er hovedsakelig fri for natriumklorid.
Ordet "injiserbar" som anvendt vedrørende en antibiotisk blanding i form av en suspensjon (hvor vidt eller ikke den er en suspensjon er eksplisitt angitt) indikerer at suspensjonen er egnet for intramuskulær injeksjon, idet suspensjonen passerer gjennom en hypodermisk nål med et tall på 20, og dette svarer til en nåldiameter på 0,9 mm, uten tilstoppelse eller
på annen måte forhindring av strømningen gjennom nålen.
Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes et to-komponent utstyr for anvendelse ved fremstilling av den injiserbare antibiotiske blanding, hvilket utstyr omfatter en første beholder med en vandig løsning av et aminoglycosid antibioticum og en annen beholder med den 3-lactam antibiotiske formulering.
Som tidligere angitt omfatter foreliggende belegg pr. 100 deler av 3-lactam antibioticumet, 1-3 vektdeler lecithin og 0,2 - 1 vektdel polyvinylpyrrolidon. Anvendelse av lecithin og polyvinylpyrrolidon for belegging av fint oppdelt ampicillin er beskrevet i spesifike omstendigheter i US patentskrift 3 634 586, hvor det angitte beregnede formål for beleggingen er å forlenge holdbarheten av det pulverformige ampicillin. I denne publikasjon anvendes lecithin og polyvinylpyrrolidon i spesifike mengder som ligger utenfor de områder som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, og ennvidere i kombinasjon med forskjellige andre bestanddeler innbefattet i særdeleshet natriumklorid som utgjør et vesentlig trekk ved det beskrevne belagte ampicillin.
Det finnes ingen beskrivelse i US patentskrift
3 634 586 at belegning av et 3-lactam antibioticum på en spesiell måte ville kunne tilveiebringe en løsning på problemet som er tilknyttet foreliggende oppfinnelse, nemlig tilveiebrin-gelse av et antibiotisk kombinasjonsprodukt som er egnet for injeksjon. Hvis man ennvidere ville forsøke å anvende et belegg som beskrevet i den kjente publikasjon, ville man finne at et tilfredsstillende antibiotisk kombinasjonsprodukt ikke var oppnåelig, da i sterk kontrast til den kjente publikasjon, natriumklorid har en ødeleggende virkning på produktsuspensjo-nen og gir klumpdannelser i det suspenderte materiale.
I lys av den ødeleggende effekt av natriumklorid, er den 3-lactam antibiotiske formulering og den antibiotiske blanding ifølge oppfinnelsen hovedsakelig fri for natriumklorid. Med "hovedsakelig fri" menes at konsentrasjonen av et hvert natriumklorid er under den konsentrasjon ved hvilken den resulterende antibiotiske blanding ikke lenger tilfredsstiller kra-vet til å være en injiserbar antibiotisk blanding.
Selv om den nøyaktige mekanisme ved hvilken natriumklorid ugunstig påvirker jevnheten og stabiliteten av produkt-- suspensjonen ikke er kjent, synes det mulig at den ugunstige effekt er forbundet med at natriumklorid er en sterk elektrolytt. På denne basis bør anvendelse av andre lignende sterke elektrolytter i den injiserbare antibiotiske blanding unngås.
I den injiserbare antibiotiske blanding ifølge oppfinnelsen bør bruk av additiver som vanligvis anvendes i kjente intramusku-lære injiserbare komposisjoner, annet enn antioxydanter, fortrinnsvis unngås. Dette gjelder hvorvidt det parenteralt akseptable additiv er en sterk elektrolytt eller ikke da det er funnet at additiver slik som konserveringsmidler eller over flateaktive midler ugunstig påvirker dannelsen av en'suspensjon. Det ovenfor angitte anti-oxydantadditiv kan for eksempel være et hvilket som helst egnet metabisulfit slik som kaliummeta-bisulfit eller fortrinnsvis natriummetabisulfit tilstedeværen-de i vanlige konsentrasjoner og fortrinnsvis utgjørende en eneste tilleggsbestanddel.
Den 3-lactam antibiotiske formulering ifølge oppfinnelsen er som tidligere angitt av en partikkelstørrelse på 74 micron eller lavere, idet 74 micron svarer til størrelsen' av siktåpningen i en US standard sikt nr. 200 og uttrykket "74 micron eller lavere" indikerer at materialet passerer gjennom en slik sikt.
3-lactam antibioticumet er i seg selv i vannuløselig eller meget lite løselig form, dvs. i en form istand til å bli suspendert i vandig medium. 3-lactam antibioticumet kan være et medlem av penicillingruppen av antibioticaet blant hvilke penicillin G, penicillin O, carbenicillin og i særdeleshet ampicillin er egnede vann-uløselige midler eller meget lite løselige eksempler. Vann-uløselige elTer meget lite løselige salter av de foregående forbindelser kan også anvendes, f.eks. procainet og. N,N'-dibenzylethylendiaminsaltene. 3-lactam-antibioticumet kan også være et hvilket som helst egnet medlem av cefalosporingruppen av antibioticaer av.hvilke cefoxithin, sefalothin og cefalexin kan angis som eksempler.
Lecithinkomponenten i den 3-lactam antibiotiske formulering kan være et materiale av en hvilken som helst egnet farmasøytisk kvalitet, hvilket også gjelder polyvinylpyrroli-donet. Når det gjelder molekylvekt kan et polyvinylpyrrolidon med en midlere molekylvekt på 15 000 til 50 000 typisk anvendes med et foretrukket område på 23 000 til 33 000. Man har med fordel anvendt et materiale med midlere molekylvekt på 25 000.
Ved fremstilling av den 3-lactam antibiotiske formulering kan det ønskede 3-lactam antibioticum med den krevde partikkelstørrelse belegges med en egnet blanding av-lecithin og polyvinylpyrrolidon under anvendelse av konvensjonelle be-legningsteknikker. Eksempelvis kan belegget påføres under anvendelse av de metoder som er beskrevet i US patentskrift 3 6 34 584. Under sterile betingelser og i hovedsakelig fravær av natriumklorid, kan således det pulverformige sterile 3-lactam antibioticum tritureres med en steril løsning inneholdende hensiktsmessige mengder av lecithin og polyvinylpyrrolidon i et egnet løsningsmiddel slik som methylenklorid. Det belagte materiale tørkes deretter og repulveriseres under dannelse av en 3-lactam antibiotisk formulering med partikkelstør-relse på 200 mesh eller lavere og som er hovedsakelig fri for natriumklorid. Alternativt kan belegningstrinnet utføres under anvendelse av en steril løsning av lecithin og polyvinylpyrrolidon i methanol. Denne methanoliske løsning kan fremstilles ved dispergering av lecithinet i aceton, frafiltrering av det faste materiale, tørking av dette og oppløsning av det tørkede faste materiale i methanol. Methanolløsningen filtreres deretter, det faste materiale kastes og den resulterende løsning tilsettes til en løsning av polyvinylpyrrolidon i methanol.
Den således erholdte løsning steriliseres deretter på kjent måte.
Tørking av det belagte materiale erholdt ved et hvilket som helst egnet belegningstrinn, kan utføres under anvendelse av vakuumtørking på konvensjonelle tørketrau. Alternativt kan det belagte materiale frysetørkes under anvendelse av konvensjonell frysetørkningsteknikk.
Hele fremstillingsoperasjonen for den 3-lactam antibiotiske formulering utføres under sterile betingelser.
Som representative eksempler på aminoglycosid antibiotica som kan anvendes i den injiserbare antibiotiske blanding ifølge oppfinnelsen kan nevnes gentamicin, sisomicin, netilmicin, kanamycin, tobramycin og amikacin. Ved fremstilling av den vandige løsning av det aminoglycoside antibioticum, anvendes en vannløselig form av antibioticumet slik som et vannløselig farmasøytisk akseptabelt salt. Anvendbare salter er for eksempel de som er avledet fra sitronsyre, salpetersyre og svovelsyre. I lys av dets generelt gode løselighet og stabilitet er sulfatsaltet et særlig anvendbart salt.
Den vandige løsning av aminoglycosid antibioticumet kan fremstilles under anvendelse av konvensjonelle metoder som anvendes for fremstilling av injiserbare løsninger med unntak av, som tidligere angitt, at mange av de vanlige additiver slik som konserveringsmidler eller overflateaktive midler kan ute-lates og utlates fortrinnsvis da nærvær av slike additiver kan ugunstig påvirke dannelsen av en suspensjon. I hvert spesielt tilfelle kan man lett bestemme ved enkle forsøk hvorvidt et spesifikt additiv ugunstig vil påvirke dannelsen av en suspensjon. Den vandige løsning av aminoglycosidet fremstilles på kjent måte under betingelser som gir et sterilt produkt.
I to-komponent utstyret for anvendelse ved fremstilling av den injiserbare antibiotiske blanding ifølge oppfinnelsen, rommet en første beholder den sterile vandige løsning av et aminoglycosid antibioticum og en annen beholder rommer den sterile 3-lactam antibiotiske formulering.
Typisk er den første beholder en konvensjonell ampulle og den andre beholder en silicon-belagt glassflaske med en gjennomtrengbar gummi eller lingneride lukkeanordning, gjennom hvilken en nål kan passere for innføring av den vandige løsning av aminoglycosid antibioticumet.
I bruk vil den injiserbare antibiotiske blanding bli fremstilt av legen eller.sykepleieren ved å tilsette til den andre beholder den nødvendige mengde av den sterile vandige løsning av aminoglycosid antibioticumet etterfulgt av forsiktig risting for å bevirke en suspensjon.
Den injiserbare antibotiske blanding som erholdes på denne måte, er en suspensjon med de karakteristica som er nød-vendig for å kunne innføres med sprøyte og drypp til pasient. Suspensjonen forblir stabil, dvs. egnet for injeksjon i tidsrom opp til 36 timer og ganske typisk er ingen uheldig kjemisk inaktivering av de antibiotiske komponenter bemerket.
Typisk vil den injiserbare antibiotiske blanding ifølge oppfinnelsen inneholde pr. ml suspensjon 5 - 250 mg, beregnet som fri base, av aminoglycosid antibioticumet og 50 - 500 mg av 3-lactam antibioticumet. Dosen vil selvsagt avhenge av de spesielle antibiotica som anvendes i den antibiotiske blanding. I en særlig foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen inneholder en dose pr. ml suspensjon fra 10 til 40 mg, beregnet som fri base, av gentamicin og fra 125 til 500 mg ampicillin. Ampicillin kan være i form av trihydratet selv om det er mer foretrukket at det foreligger i vannfri form.
To-komponentutstyret ifølge oppfinnelsen kan også utgjøres av en to-kammers sprøyte hvori de to kammere utgjør en første og andre beholder.
Det er funnet ved utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse at frigivelsesmønstrene in vivo av de antibiotiske komponenter i den injiserbare antibiotiske blanding muliggjør å oppnå toppkonsentrasjoner i blodstrømmen av antibioticaene ved hovedsakelig samme tidspunkt. I slike utførelsesformer hvor konsentrasjonen av de antibiotiske komponenter når en topp samtidig, vil den synergistiske effekt være særlig godt demonstrert.
Oppfinnelsen illustreres ved de etterfølgende eksempler hvori eksempel 1 illustrerer fremstillingen av den belagte 3-lactam antibiotiske formulering i henhold til oppfinnelsen.
I de gjenværende eksempler illustreres fremstilling av en injiserbar antibiotisk blanding, altså i henhold til oppfinnelsen, i form av en vandig suspensjon omfattende den belagte 3-lactam antibiotiske formulering, og et aminoglycosid antibioticum. Det er også illustrert et to-beholderutstyr egnet for anvendelse ved fremstilling av den antibiotiske blanding og som repre-senterer et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse. Alle fremstillinger utføres selvsagt under sterile betingelser.
Den antibiotiske blanding som ble erholdt i eksemplene var en suspensjon med tilstrekkelig fysikalsk og kjemisk stabilitet for å tillate bruk for intramuskulær injeksjon under anvendelse av en nål nr. 20 (0,9 mm diameter), og suspensjonen forble steril i et tidsrom opp til .36 timer.
Eksempel 1
Fremstilling av en belagt 3- lactam antibiotisk formulering
Det ønskede sterile 3-lactam antibioticum reduseres til.en partikkelstørrelse på 200 mesh (74 micron) eller mindre, og belegges deretter på kjent måte (slik som beskrevet i US patentskrift 3 634 586). Beleggingen utføres typisk ved tri- turering av det pulverformige |3-lactam antibioticum med en steril løsning inneholdende de nødvendige mengder av lecithin og polyvinylpyrrolidon i et egnet løsningsmiddel slik som methylenklorid eller methanol. Det belagte materiale tørkes deretter og re-pulveriseres under dannelse av en (3-lactam antibiotisk formulering som har en partikkelstørrelse på 200 mesh eller lavere og som er fri for natriumklorid.
De relative mengder av antibioticum, lecithin og polyvinylpyrrolidon som anvendes velges i henhold til den ønskede sammensetning av formuleringen, idet denne sammensetning er spesifisert i eksemplene. En typisk komposisjon er på vektbasis 98,0 % (3-lactam antibioticum, 1,4 % lecithin og 3,6 % polyvinylpyrrolidon.
Eksempel 2
Et utstyr for fremstilling av en antibiotisk blanding egnet for intramuskulær injeksjon inneholdende en dose på 80 mg gentamicin (beregnet som fri base) og 1000 mg ampicillin/2 ml fremstilles fra følgende:
Gentamicinsulfatet og natriummetabisulfatet oppløses i en liten mengde vann for injeksjon. Den resulterende løs-ning bringes til et volum på 2 ml ved ytterligere tilsetning av vann for injeksjon og forpakkes i en steril ampulle.
Det belagte ampicillin forpakkes i en 4-5 ml<1>s flaske med et sterilt gummideksel.
Ved tidspunktet for administrering til pasient trek-kes 1,6 ml aminoglycosid antibioticaløsning fra ampullen av sprøyten og injiseres i beholderen med det belagte penicillin-derivat. Blanding bevirker en injiserbar suspensjon som avgir en dose på 4 0 mg/ml gentamicin og 500 mg/ml ampicillin som er stabil i 36 timer.
Eksempel 3
Et utstyr inneholdende en pediatrisk dose fremstilles som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding som beskrevet i eksempel 2 tilveiebringer en injiserbar suspensjon som avgir en dose på 10 mg/ml gentamicin og 125 mg/ml ampicillin.
Eksempel 4
Et utstyr ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding som beskrevet i eksempel 2 gir en injiserbar suspensjon som avgir en dose på 50 mg/ml sisomicin og 500 mg/ml ampicillin.
Eksempel 5
Et utstyr for pediatrisk bruk ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 som ga en injiserbar suspensjon som ga en dose på 10,0 mg/ml sisomicin og 125 mg/ml penicillin G.
Eksempel 6
Et utstyr ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som ga en dose på 100 mg/ml netilmicin og 250 mg/ml ampicillin.
Eksempel 7
Et utstyr ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som ga en dose på 2 50 mg/mlkanamycin og 50 0 mg/ml ampicillin.
Eksempel 8
Et utstyr inneholdende en pediatrisk dose ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som ga en dose på 37,5 mg/ml kanamycin og 125 mg/ml ampicillin.
Eksempel 9
Et utstyr ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2
fra følgende:
Blanding ble utført som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som avga en dose på 40 mg/ml gentamicin og 250 mg/ml carbenicillin.
Eksempel 10
Et utstyr ble fremstilt som detaljert beskrevet i
eksempel 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som avga en dose på 40 mg/ml gentamicin og 250 mg/ml procain penicillin G.
Eksempel 11
Et utstyr ble fremstilt som beskrevet ■ i eksempel. 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2
under dannelse av en injiserbar suspensjon som avga en dose på
50 mg/ml tobramycin og 500 mg/ml ampicillin.
Eksempel 12
Et utstyr ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2
fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som avga en dose på 4 0 mg/ml amikacin og 250 mg/ml ampicillin.
Eksempel 13
Et utstyr for pediatrisk bruk ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som avga en dose på
10 mg/ml amikacin og 125 mg/ml ampicillin.
Eksempel 14
Et utstyr ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fra følgende:
Blanding ble foretatt som beskrevet i eksempel 2 under dannelse av en injiserbar suspensjon som avga en dose på 40 mg/ml amikacin og 250 mg/ml cefalothin.
Som tidligere angitt er de injiserbare antibiotiske blandinger ifølge oppfinnelsen beregnet for intramuskulær injeksjon. Relevante farmakologiske data for slik administrering, innbefattet in vivo aktiviteter og toksisiteter vor antibioticaene kan erholdes ved å konsultere egnet litteratur.

Claims (18)

1. Fremgangsmåte for å gjøre et 3-lactam antibioticum egnet for bruk ved fremstilling av et injiserbar antibiotisk kombinasjonsprodukt av et aminoglycosid antibioticum og 3-lactam antibioticum, karakterisert ved at et vann-uløselig eller meget lite løselig 3-lactam antibioticum i partikkelform på 74 micron eller mindre belegges hovedsakelig i fravær av natriumklorid med et belegningsmateriale omfattende på vektbasis 1-3 deler lecithin og 0,2 til 1 del polyvinylpyrrolidon pr. 100 deler 3-lactam antibioticum, hvilket belegningstrinn etterfølges om nødvendig ved reduksjon av partikkel-størrelsen av den således erholdte formulering til 74 micron eller lavere.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-lactam antibioticum er et penicillin antibioticum.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at penicillin antibioticumet er valgt fra ampicillin, carbenicillin og penicillin G.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at penicillin antibioticum er ampicillin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-lactam antibioticumet er en cefalosporin antibioticum.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at cefalosporin antibioticumet er cefalothin.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et injiserbart antibiotisk kombinasjonsprodukt av et 3-lactam antibioticum og et aminoglycosid antibioticum, karakterisert ved at det i hovedsakelig natriumklorid-fri vandig løsning suspen-deres et aminoglycosid antibioticum, et 3-lactam antibioticum-formulering omfattende et vann-uløselig eller meget lite løse-lig 3-lactam antibioticum i partikkelform belagt med en blanding omfattende på vektbasis 1-3 deler lecithin og 0,2 - 1 del polyvinylpyrrolidon pr. 100 deler 3-lactam antibioticum, og hvor formuleringen har en partikkelstørrelse på 74 micron eller lavere og er hovedsakelig fri for natriumklorid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at aminoglycosid antibioticumet er gentamicin, sisomicin, netilmicin eller kanamycin i form av et vannløselig farmasøytisk akseptabelt salt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det farmasøytiske akseptable salt er et-sulfat-salt.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9, karate-r i s e r t ved at aminoglycosid antibioticumet er gentamicin.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 7-10, karakterisert ved at den vandige løsning av aminoglycosidet ytterliere inneholder et anti-oxyderende middel som eneste tilsatsstoff.
12. Fremgangsmåte ifølgé krav 11, karakterisert ved at det anti-oxyderende middel er det eneste tilset-ningsstoff .
13. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 7-12, karakterisert ved at (3-lactam antibioticumet er et penicillin antibioticum.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at penicillin antibioticumet er valgt fra ampicillin, carbenicillin og penicillin G.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at penicillin antibioticumet er ampicillin.
16. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 7-12, karakterisert ved at 3-lactam antibioticumet er et cefalosporin antibioticum.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at cefalosporin antibioticumet er cefalothin.
18. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 7-17, karakterisert ved at mengden av aminoglycosid antibioticumet, beregnet som fri base, er 5 - 250 mg pr. ml vandig løsning og at mengden av (3-lactam antibioticum-formuleringen er 50 - 500 mg for hver ml beregnet injiserbar antibiotisk blanding.
NO774315A 1976-12-17 1977-12-15 Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer NO774315L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75193776A 1976-12-17 1976-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO774315L true NO774315L (no) 1978-06-20

Family

ID=25024164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774315A NO774315L (no) 1976-12-17 1977-12-15 Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS5379022A (no)
AU (1) AU3168077A (no)
BE (1) BE861876A (no)
DE (1) DE2756079A1 (no)
DK (1) DK561277A (no)
FI (1) FI773796A (no)
FR (1) FR2374031A1 (no)
GB (1) GB1540948A (no)
GR (1) GR70338B (no)
IL (1) IL53617A0 (no)
IT (1) IT1114939B (no)
NL (1) NL7713905A (no)
NO (1) NO774315L (no)
PT (1) PT67409B (no)
SE (1) SE7714312L (no)
ZA (1) ZA777493B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008905B1 (en) * 1978-09-06 1983-02-16 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
EP0012495B1 (en) * 1978-12-08 1983-06-22 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition
JPS5711909A (en) * 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam
DE3377064D1 (en) * 1982-12-28 1988-07-21 Bayer Ag Stable aminoglycoside-penicillin injection formulation
JPH0655676B2 (ja) * 1984-07-26 1994-07-27 ザ リポソ−ム カンパニ−、インコ−ポレ−テツド 脂質小胞体中に含有された抗菌物質の混合物による抗菌活性の増高
WO2008039472A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT324281B (de) * 1973-09-11 1975-08-25 Spiegel Paul Dr Et Mr Verfahren zur herstellung von gelatine-mikrokapseln mit flüssigem bzw. festem inhalt
FR2248024A1 (en) * 1973-10-17 1975-05-16 Aries Robert Treatment of bovine mastitis using rifamycins - and pref. antibiotics active against gram negative bacteria
FR2272684A1 (en) * 1975-01-07 1975-12-26 Ito Shojiro Antibiotic-unsaturated acid compsns. - having a synergistic effect against gram positive and negative bacteria
US3934013A (en) * 1975-02-21 1976-01-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pharmaceutical composition
GB1532993A (en) * 1975-03-07 1978-11-22 Beecham Group Ltd Injectable antibiotic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU3168077A (en) 1979-06-21
PT67409B (en) 1979-05-22
GB1540948A (en) 1979-02-21
SE7714312L (sv) 1978-06-18
FR2374031A1 (fr) 1978-07-13
PT67409A (en) 1978-01-01
FI773796A (fi) 1978-06-18
IT1114939B (it) 1986-02-03
DE2756079A1 (de) 1978-06-29
GR70338B (no) 1982-09-20
JPS5379022A (en) 1978-07-13
ZA777493B (en) 1978-10-25
DK561277A (da) 1978-06-18
BE861876A (fr) 1978-06-15
NL7713905A (nl) 1978-06-20
IL53617A0 (en) 1978-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2062582B1 (en) Antibiotic composition comprising beta-lactam antibiotics, aminoglycosides and buffers
EP2062581B1 (en) The antibiotics composition comprising beta-lactam antibiotics and ionic chelating agents
EP1468697B1 (en) Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
RU2382647C2 (ru) Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид
RU2647972C2 (ru) Тетрациклиновая композиция
EA014069B1 (ru) Фармацевтическая композиция и её применение
JPS5978117A (ja) 新規な薬理学的組成物およびその製造方法
JP2003519632A (ja) 虚血状態下におけるアポトーシスを抑制する虚血治療剤
NO774315L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotiske formuleringer
CN101530393A (zh) 一种克林霉素磷酸酯脂质体冻干制剂及其制备方法
EP0833640A1 (en) Pharmaceutical composition containing lamotrigine
KR20030044045A (ko) 항생제 화합물의 제형화 방법
CN101003539A (zh) 西林类化合物的氨丁三醇盐及其制备方法
US4698361A (en) Tris-chydroxymethyl) aminomethane salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilic acid and diuretic compositions containing the same
WO2015071299A2 (en) Stable pharmaceutical compositions
EP4192247A1 (en) Antibacterial compositions and methods for fabricating thereof
CN100516071C (zh) 头孢类化合物的氨丁三醇盐及其制备方法
JPH03130226A (ja) １つより多いエチレンイミン基を有する抗新生物性化合物用の安定な製薬学的配合及び方法
US3459854A (en) Tetracycline cyclohexyl sulphamate and process for preparation
US3737545A (en) Alpha-aminobenzyl penicillins
CN1281211C (zh) 噁唑烷酮类物质在制备治疗哺乳动物眼部感染的药物中的用途
JP3242924B2 (ja) 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液
Axelrod et al. Cephradine levels in human aqueous humor
US4088759A (en) Injectable pharmaceutical solutions
CN103059045A (zh) 一种新型阿莫西林钠克拉维酸钾化合物及其药物组合物