EA014069B1 - Фармацевтическая композиция и её применение - Google Patents

Фармацевтическая композиция и её применение Download PDF

Info

Publication number
EA014069B1
EA014069B1 EA200702483A EA200702483A EA014069B1 EA 014069 B1 EA014069 B1 EA 014069B1 EA 200702483 A EA200702483 A EA 200702483A EA 200702483 A EA200702483 A EA 200702483A EA 014069 B1 EA014069 B1 EA 014069B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
therapeutically active
antibiotic
carveol
amoxicillin
concentration
Prior art date
Application number
EA200702483A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702483A1 (ru
Inventor
Аднан Реммаль
Original Assignee
Адванст Сайентифик Дивелопментс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адванст Сайентифик Дивелопментс filed Critical Адванст Сайентифик Дивелопментс
Publication of EA200702483A1 publication Critical patent/EA200702483A1/ru
Publication of EA014069B1 publication Critical patent/EA014069B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, которое выбирают из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-йонона, бета-ионона, а также изомеров, производных и их смесей, и по меньшей мере одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей два терапевтически активных вещества, одно из которых оказывает потенцирующее действие на другое вещество, и к применению указанной композиции.
Предшествующий уровень техники
Известно, что эффективность терапевтических агентов зависит от применяемой дозы, и в случае частичной резистентности (устойчивости) это приводит к необходимости увеличения дозы терапевтических агентов для того, чтобы добиться желаемой эффективности. Указанное увеличение дозы приводит к проблемам с неблагоприятным воздействием и острой или хронической токсичности, что может существенно осложнять состояние лечащегося пациента.
Упомянутая частичная резистентность может перейти в полную резистентность. В этом случае увеличение дозы уже не дает никакого целебного терапевтического действия; наблюдается только токсический эффект. В таком случае лечение заключается в замене терапевтического агента.
Эта цепь событий может повторяться и привести к наиболее серьезной ситуации: полной резистентности в отношении множества терапевтических агентов (множественная лекарственная резистентность).
Например, в частности, становится все более трудно лечить пациентов с подавленным иммунитетом (иммунодепрессия), что соответственно сокращает их среднюю продолжительность жизни. Более того, качество их жизни существенно ухудшается в результате введения высоких доз терапевтических агентов.
Целью настоящего изобретения является устранение этих проблем путем предложения сочетания по меньшей мере двух терапевтически активных веществ, одно из которых усиливает активность другого, что дает возможность не только снизить дозы каждого терапевтически активного вещества, но также излечивает пациентов, пораженных инфекциями, вызванными резистентными микроорганизмами.
Краткое описание изобретения
В этом отношении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, которое выбирают из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, и изомеров, производных и их смесей, и по меньшей мере одно другое терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик.
Первое терапевтически активное вещество может быть получено с помощью химического синтеза или из растительного источника.
Предпочтительно антибиотик в композиции изобретения выбирают из группы, состоящей из беталактамов, цефалоспоринов, фосфомицина, гликопептидов, полимиксинов, грамицидинов, тироцидина, аминозидов, макролидов, линкозамидов, синергистинов, фениколов, тетрациклинов, фусидовой кислоты, оксазолидинонов, рифамицинов, хинолонов, фторхинолонов, нитрованных продуктов, сульфамидов, триметоприма и их смесей.
Более предпочтительно антибактериальный агент выбирают из группы, состоящей из пенициллинов, оксациллина, клоксациллина, ампициллина, амоксициллина, бакампициллина, метампициллина, пивампициллина, азлоциллина, мезлоциллина, пиперациллина, тикарциллина, пивмециллинама, сулбактама, тазобактама, имипенема, цефалексина, цефадроксила, цефаклора, цефатризина, цефалотина, цефапирина, цефазолина, цефокситина, цефамандола, цефотетана, цефуроксима, цефотаксима, цефсулодина, цефоперазона, цефотиама, цефтазидима, цефтриаксона, цефиксима, цефродоксима, цефепима, латамоксефа, азтреонама, ванкомицина, ванкоцина, теикопланина, полимиксина В, колистина, бакитрацина тиротрицина, стрептомицина, канамицина, тобрамицина, амикацина, сисомицина, дибекацина, нетилмицина, спектиномицина, спирамицина, эритромицина, дзосамицина, рокситромицина, кларитромицина, азитромицина, линкомицина, клиндамицина, виргиниамицина, пристинамицина, далфопристинаквинупристина, хлорамфеникола, тиамфеникола, тетрациклина, доксициклина, миноциклина, фусидовой кислоты, линезолида, рифамицина, рифампицина, налидиксовой кислоты, оксолиновой кислоты, пипемидовой кислоты, флумеквина, пефлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, еноксацина, спарфлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина, нитроксолина, тилбохинола, нитрофурантоина, нифуроксазида, метронидазола, орнидазола, сульфадиазина, сульфаметизола, триметоприма, изониазида, и их производных, и смесей. Указанные антибиотики, и более конкретно амоксициллин, необязательно могут быть использованы в сочетании с клавулановой кислотой.
Более конкретно, предпочтительная композиция антибиотика представляет собой композицию, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой карвеол или карвакрол и антибиотиком является амоксициллин или рифампицин.
Другой, более конкретно предпочтительной композицией антибиотика является композиция антибиотика, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой карвеол, и антибиотик представляет собой ампициллин, хлорамфеникол, тетрациклин, стрептомицин, эритромицин или полимиксин В.
- 1 014069
Еще одной более конкретной предпочтительной композицией антибиотика является композиция антибиотика, в которой указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой альфаионон или бета-ионон, и антибиотиком является цефазолин.
Еще одной более конкретной предпочтительной композицией антибиотика является композиция антибиотика, в которой указанное первое терапевтически активное вещество представляет собой тимол, и антибиотиком является изониазид.
Кроме того, более конкретной предпочтительной является композиция антибиотика, в которой указанным первым терапевтически активным веществом является карвакрол, и антибиотик представляет собой амоксициллин в сочетании с клавуланиковой кислотой.
Кроме того, в изобретении предложен набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, и их изомеров, и производных, и их смесей, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик.
Наконец, в настоящем изобретении предложен способ лечения инфекции, вызванной бактериями, отличающийся тем, что пациенту с бактериальной инфекцией вводится одновременно или последовательно по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, и их изомеров, и производных, и их смесей, и по меньшей мере одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой антибиотик.
Предпочтительно в указанном способе пациенту с бактериальной инфекцией вводится одновременно или последовательно между 10 и 200 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества и между 1 и 100 мг/кг массы тела в сутки указанного второго терапевтически активного вещества, которое представляет собой антибиотик.
Предпочтительно в этом способе, указанное первое терапевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из карвакрола, эвгенола и тимола, а указанное второе терапевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, хлорамфеникола, тетрациклина, рифампицина, изониазида и цефазолина.
Подробное описание изобретения
Это изобретение можно будет лучше понять, а его другие цели и преимущества станут более ясными из пояснительного описания, которое следует ниже и в котором сделаны ссылки на единственную прилагаемую фигуру, на которой представлены результаты испытаний ίη νίνο на мышах, экспериментально инфицированных высокорезистентным штаммом К1еЬще11а рпеитошае, и или необработанных, или обработанных одним амоксициллином, обработанных одним карвеолом, или обработанных антибактериальной фармацевтической композицией согласно изобретению, содержащей амоксициллин и карвеол.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит в качестве первого терапевтически активного вещества тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол, карвеол, альфа-ионон, бета-ионон, их производные и изомеры, а также их смеси, в чистом виде.
Указанные вещества обладают хорошо известными свойствами антибиотиков.
Тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол и карвеол, альфа-ионон, бета-ионон содержатся в различных соотношениях в экстрактах разнообразных эфиромасличных растений, иначе говоря, они могут быть выделены в чистом виде из таких растений. Тем не менее, они могут быть получены достаточно просто путем химического синтеза.
По существу, авторы изобретения обнаружили, что указанные вещества оказывают потенцирующее действие на многие терапевтически активные вещества, в том числе известные антибиотики, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области.
Следовательно, второе терапевтически активное вещество, содержащееся в фармацевтической композиции согласно изобретению, представляет собой антибиотик, который сам по себе известен и уже используется в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области, причем его активность усиливается.
Примеры известных антибиотиков, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области и которые могут быть использованы в фармацевтической композиции согласно изобретению и действие которых будет усиливаться за счет первого чистого терапевтически активного вещества, принадлежащего к трем семействам: бета-лактамов, представленных амоксициллином и ампициллином, семейству цефалоспорина, представленного цефазолином, семейству тетрациклина, представленного хлортетрациклином, семейству рифамицина, представленного рифампицином, семейству пептидов, представленных полимиксином, семейству аминозида, представленного стрептомицином, семейству феникола, представленного хлорамфениколом, семейству макролида, представленного эритромицином.
Указанные вещества могут быть использованы индивидуально, или в сочетании друг с другом. Кроме того, могут быть использованы их производные, если они обладают активностью антибиотиков.
- 2 014069
Особенно предпочтительными являются амоксициллин, необязательно в сочетании с клавуланиковой кислотой, ампициллин, тетрациклин, эритромицин, стрептомицин, хлорамфеникол, рифампицин, изониазид, цефазолин и полимиксин В, применяемые в комбинации, более конкретно с карвакролом, карвеолом, тимолом, альфа-иононом и бета-иононом.
Конечно, фармацевтическая композиция согласно изобретению не ограничивается применением только антибиотиков, которые упомянуты выше. Фактически, рассмотрев потенцирующее действие, проявляемое первым терапевтически активным веществом, которое определено согласно изобретению, также успешно могут быть использованы другие известные или перспективные антибиотики.
Рецептура фармацевтической композиции согласно изобретению может быть составлена таким образом, чтобы она подходила для одновременного или последовательного введения указанного, по меньшей мере, первого и второго терапевтически активных веществ.
Фармацевтическая форма фармацевтической композиции согласно изобретению должна быть приспособлена для применения. Например, она может быть использована в виде раствора, суспензии, таблетки или других форм. Обычно композиции для парентерального введения представляют собой фармацевтически приемлемые стерильные растворы или суспензии, которые необязательно могут быть получены непосредственно перед использованием.
Для получения неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло, кунжутное масло или парафиновое масло, или сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора терапевтически активных веществ в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения при условии, что значение рН надлежащим образом отрегулировано и что они являются изотоническими, например, за счет добавления достаточного количества хлорида натрия или глюкозы.
Фактически, рассмотрев химическую структуру антибиотиков и затем обсудив химическую структуру карвеола, карвакрола, тимола, эвгенола, борнеола, альфа-ионона и бета-ионона, можно заключить, без связи с какой-либо теорией, что карвеол, карвакрол, тимол, эвгенол, борнеол, альфа-ионон и бетаионон и их изомеры, производные и их смеси, взаимодействуют с антибиотиками, образуя комплексы такой структуры, что облегчается их диффузия в физиологические жидкости организма и диффузия в цитоплазму намеченных инфицированных клеток.
Однако было показано, что при смешивании различных компонентов фармацевтической композиции согласно изобретению в присутствии таких поверхностно-активных веществ, как Тетееи или ΤπΙοπ. или таких растворителей, как этиловый спирт или ДМСО (диметилсульфоксид), активные молекулы первого и второго терапевтически активного вещества ассоциируются с молекулами поверхностноактивных веществ и растворителей, и потенцирующие комплексы не образуются.
В настоящем изобретении установлено, что потенцирующий комплекс образуется, когда используется водная суспензия агара, в качестве диспергирующего средства за счет вязкости.
Таким образом, предпочтительно фармацевтическая композиция изобретения может быть получена без поверхностно-активного вещества и без растворителя. Например, она может быть приготовлена в виде водной суспензии, которой придана вязкость за счет добавления агара в количестве, не приводящем к отвердеванию, например от 1 до 5 г агара на литр суспензии.
Фармацевтическая композиция изобретения обеспечивает лечение местных или системных инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами, с использованием доз каждого из указанных первого и второго терапевтически активного вещества, которые меньше чем дозы, необходимые для лечения тех же инфекций, благодаря восприимчивости микроорганизмов к одному или другому из этих же указанных первого и второго терапевтически активных веществ, взятых отдельно. Фактически, композиция изобретения обеспечивает применение доз указанного первого терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным вторым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в тридесять раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное первое терапевтически активное вещество используется индивидуально, и доз указанного второго терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным первым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в двадесять раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное второе терапевтически активное вещество применяется индивидуально.
В результате предложен способ лечения инфекций, который имеет следующие преимущества: эффективность при очень малых дозах против восприимчивых микроорганизмов, эффективность против микроорганизмов, резистентных к терапевтическому агенту, эффективность против микроорганизмов, резистентных к нескольким терапевтическим агентам, контроль рецидивных явлений, контроль явлений селекции резистентных микроорганизмов.
Во всех этих случаях существует заметное уменьшение рисков токсичности и/или неблагоприятных воздействий, которые хорошо известны специалистам в этой области техники, благодаря усилению действия, что обеспечивает введение очень малых доз.
Кроме того, снижаются затраты на курс лечения благодаря использованию малых количеств активных веществ.
- 3 014069
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в форме липосом, или они ассоциированы с такими носителями, как циклодекстрины или полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции этого изобретения представляют собой простые и эффективные средства для борьбы с проблемами, вообще связанными с микробными агентами, которые включают главным образом резистентность к терапевтическим агентам и их токсичность, обусловленную применением высоких доз.
Фактически, карвеол, тимол, эвгенол, борнеол, карвакрол, альфа-ионон и бета-ионон, и их производные, смеси и изомеры, являются простыми молекулами, которые ранее не были описаны, как вообще обладающие какой-либо токсичностью, причем их добавление с потенцирующим действием на второе терапевтически активное вещество обеспечивает применение пониженных доз указанного второго терапевтически активного вещества.
Тогда, в первом варианте, способ лечения пациентов, пораженных бактериальной инфекцией, заключается во введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит подходящие дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества, в сочетании с подходящими дозами по меньшей мере одного указанного второго терапевтического вещества, то есть, соответствующего антибиотика.
Во втором варианте способ лечения пациентов, пораженных бактериальной инфекцией, заключается в последовательном введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества, с последующим введением подходящей дозы по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, то есть, соответствующего антибиотика или наоборот.
В связи с этим, в изобретении предложен набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий одно указанное первое терапевтически активное вещество, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий одно указанное второе терапевтически активное вещество.
Указанный набор дает возможность медицинскому персоналу приготовить по требованию или смесь подходящих доз желательного первого терапевтического вещества (веществ) и желательного антибиотика (антибиотиков) для одновременного применения, или для последовательного и раздельного приема внутрь подходящей дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества, с последующей подходящей дозой по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, то есть подходящего антибиотика, или наоборот. Тем не менее, смесь для одновременного применения должна быть предпочтительной с целью обеспечения формирования потенцирующего комплекса, который оказывает незамедлительное действие после введения пациенту.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Это изобретение станет более понятным из следующих ниже примеров, в которых описаны различные варианты осуществления и которые приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения.
Пример 1. Обработка различных бактериальных штаммов амоксициллином, усиленным карвеолом (Амокс-Р).
Испытания ίη νίίτο: Определение минимальной бактерицидной концентрации (МВС) для различных бактериальных штаммов
Эксперименты проводят с несколькими грамотрицательными и грамположительными бактериальными штаммами, которые обладают различной восприимчивостью и которые выделены в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является амоксициллин, который представляет собой один из наиболее эффективных и наиболее широко применяемых антибиотиков.
Антибактериальные фармацевтические композиции согласно изобретению получают путем смешения амоксициллина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом в концентрации, ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя (эквивалент 0,3 мг/мл). Определяют минимальную концентрацию амоксициллина в сочетании с 0,3 мг/мл карвеола, которая обеспечивает бактерицидный эффект. В каждом случае активность антибиотика определяют или с одним амоксициллином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения.
В табл. 1 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной бактерицидной концентрации (МВС).
- 4 014069
Таблица 1
Бактерии в фазе экспоненциального роста Композиция уровня техники МВС (мкг/мл) Композиция изобретения МВС (мкг/мл) Карвеол (один) МВС (мкг/мл)
Езскеггскга соИ >50 1 2
8а1топе11а куркгтиггит >50 1 2
КкеЪзгеИа рпеитотае >50 5 2
ВасШиз зиЫШз >50 1 2
81арку1ососсиз βρΐάβηηΐάΐ3 >50 5 2
8карку1ососсиз аигеиз >50 1 2
Из табл. 1 ясно видно, что композиция изобретения обладает заметной бактерицидной активностью на этих штаммах с различной восприимчивостью по сравнению с одним амоксициллином или с одним карвеолом.
Действительно, можно заметить, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл, которая приблизительно в шесть раз ниже величины МВС для одного карвеола, концентрация амоксициллина, которая обеспечивает бактерицидную активность, является по меньшей мере в 10 раз меньше, чем концентрация одного амоксициллина, способного проявить бактерицидный эффект.
Пример 2. Испытания ΐπ νΐνο
Группы по 10 мышей были экспериментально инфицированы путем внутрибрюшинной инъекции 10000000 клеток (колониеобразующих единиц) К1еЬ§1е11а рпеишошае, резистентного к амоксипиллину.
В первую группу были включены инфицированные и необработанные контрольные мыши.
Во вторую группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда одним амоксициллином при дозе, составляющей 10 мг/кг массы тела в сутки.
В третью группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда одним карвеолом, при дозировке 120 мг/кг массы тела в сутки.
В четвертую группу были включены инфицированные мыши, которые через 24 ч после инфицирования были обработаны с помощью желудочного зонда фармацевтической композицией согласно изобретению (Амокс-Р), при дозе амоксициллина 2 мг/кг массы тела и карвеола 120 мг/кг массы тела.
Степень выживания регистрировали во времени. Результаты приведены на фиг. 1, из которой видно, что только мыши, обработанные фармацевтической композицией, остались в живых через 10 суток после инфицирования. Все другие мыши погибли между вторыми и третьими сутками после инфицирования.
При обследовании органов мышей, которые погибли в ходе эксперимента (необработанные мыши и мыши, обработанные одним амоксициллином), выявлено высокое содержание К1еЬ§1е11а рпеишошае в почках, легких и костном мозге. Напротив, ни у одной из мышей, обработанных композицией согласно изобретению и умерщвленных через семь суток после прекращения обработки, в легких и костном мозге не обнаружены бактерии.
В почках только у трех из десяти животных еще содержалось очень малое количество К1еЬ§1е11а рпеишошае, соответствующее 10% от количества, наблюдаемого в контрольной группе необработанных животных.
Следовательно, ясно проявляется усиление действия амоксициллина за счет его сочетания с карвеолом, что дает неожиданные результаты в отношении уменьшения минимальной бактерицидной концентрации ίη νϊΐΓο, как в этом примере, причем этот потенцирующий эффект обнаружен ш νΐνο, на модели генерализованной инфекции.
Поскольку генерализованные инфекции могут представлять опасность для жизни и являются формами инфекции, которые излечиваются наиболее трудно, особенно в случае возможного рецидива с селекцией микробов с большей степенью резистентности, фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает ясно выраженными преимуществами.
Способ лечения бактериальной инфекции заключается в одновременном или последовательном введении внутрь пациенту, имеющему бактериальную инфекцию, определяемой врачом дозы по меньшей мере одного первого чистого терапевтически активного вещества, выбранного из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона, их изомеров, производных, и их смесей, и определенной дозы по меньшей мере одного второго терапевтически активного вещества, которое является хорошо известным антибиотиком, который уже используется в клинической практике в качестве лекарственного препарата конкретно в этой области.
Обычно пациенту, имеющему бактериальную инфекцию, одновременно или последовательно вводят между 10 и 200 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества и между 1 и 100 мг/кг массы тела в сутки, указанного второго терапевтически активного вещества, которое
- 5 014069 представляет собой известный антибиотик, уже используемый в качестве лекарственного препарата конкретно в этой области.
Пример 3. Обработка различных бактериальных штаммов ампициллином, усиленным карвеолом (Ампи-Р)
Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является ампициллин (из семейства беталактамов), который представляет собой один из наиболее широко применяемых антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения ампициллина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного ампициллина согласно изобретению названа Ампи-Р. В каждом случае, определяют активность антибиотика или с одним ампициллином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения.
В табл. 2 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 2
Бактерии в фазе Ампициллин (один) Ампи-Р Карвеол (один)
экспоненциального роста М1С (мкг/мл) МВС (мкг/мл) МВС (мкг/мл)
ЕзскеггсЫа соН >50 5 2000
8а1топе11а 1урктипит >50 1 2000
ВасШиз зиЫШз >50 10 2000
81арку1ососсиз ергЗегтлсИз >50 5 2000
В табл. 2 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним ампициллином или с одним карвеолом.
Фактически, из табл. 2 можно увидеть, что с использованием карвеола, в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация амоксициллина, при которой достигается бактерицидная активность, является в 5-50 раз ниже, чем концентрация индивидуального амоксициллина, способного проявить бактериостатический эффект.
Таким образом, усиление действия ампициллина за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу ампициллина, но также обеспечивает бактерицидное действие при низких дозах.
Пример 4. Обработка различных бактериальных штаммов цефалоспорином, усиленным альфаиононом и бета-иононом (Цефа-Р)
Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является цефазолин, из семейства цефалоспоринов, другим классом бета-лактамов, которые также относятся к наиболее широко используемым антибиотикам. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения цефазолина, взятого в различных концентрациях, с альфа-иононом и бета-иононом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного цефазолина согласно изобретению названа Цефа-Р. В каждом случае определяют активность антибиотика или с одним цефазолином, или с одним альфа-иононом или с бета-иононом, или с композицией изобретения.
В табл. 3 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 3
Бактерии в фазе экспоненциального роста Цефазолин (один) М1С (мкг/мл) Цефа-Р альфа-ионон МВС (мкг/мл) Цефа-Р бета-ионон МВС (мкг/мл) Альфа-ионон (один) МВС (мкг/мл) Бета-ионон (один) МВС (мкг/мл)
ЕзсйепсЫа соН >50 5 5 2000 2000
8а1топе11а 1урЫтигшт >50 5 5 2000 2000
ВасШиз зиЫШз >50 5 5 2000 2000
81арку1ососсиз ергНегтгсНз >50 5 5 2000 2000
В табл. 3 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним цефазолином, или с одним альфа-иононом, или бета-иононом.
Фактически, из табл. 3 можно увидеть, что с использованием альфа-ионона или бета-ионона, в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального альфа-ионона или бета-ионона, концентрация цефазолина, при которой достигается бактерицидная активность, является в 5-50 раз ниже, чем концентрация индивидуального цефазолина, способного проявить бактериостатический эффект.
- 6 014069
Таким образом, усиление действия цефазолина за счет альфа-ионона или бета-ионона не только позволяет сильно уменьшить дозу цефазолина, но также обеспечивает бактерицидное действие при низких дозах.
Пример 5. Обработка различных бактериальных штаммов полимиксином В, усиленным карвеолом (Полимикс-Р)
Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Применяемым антибиотиком является полимиксин В, из семейства пептидов, который является одним из старейших антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика, согласно изобретению получают путем смешения полимиксина В, взятого в различных концентрациях, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного полимиксина В согласно изобретению названа Полимикс-Р. В каждом случае, определяют активность антибиотика или с одним полимиксином В, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения.
В табл. 4 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 4
Бактерии в фазе экспоненциального роста Полимиксин В (один) М1С (мкг/мл) Полимикс-Р МВС (мкг/мл) Карвеол (один) МВС (мкг/мл)
ЕзскеггсЫа соИ >50 10 2000
8а1топе11а 1урЫтигшт 25 10 2000
ВасШиз зиЪ1Шз >50 5 2000
81арку1ососсиз ергЗегтлЛз >50 5 2000
В табл. 4 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним полимиксином В или с одним карвеолом.
Фактически, из табл. 4 можно увидеть, что с использованием карвеола, в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация полимиксина В, при которой достигается бактерицидная активность, является в 2,5-10 раз ниже, чем концентрация индивидуального полимиксина В, способного проявить бактерицидный эффект.
Таким образом, усиление действия полимиксина В за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу полимиксина В, эффективную против резистентных грамотрицательных бактерий (Е. сой и 8. 1урй1типит), но также расширяет спектр активности в отношении грамположительных бактерий (8. ер10егтЫ18, В. зиЫШз), которые обычно невосприимчивы к полимиксину В.
Пример 6. Обработка различных бактериальных штаммов хлорамфениколом, усиленным карвеолом (Хлорам-Р)
Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Используемым антибиотиком является хлорамфеникол, из семейства фениколов, который представляет собой один из старейших антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения хлорамфеникола, взятого с различной концентрацией, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного хлорамфеникола согласно изобретению названа Хлорам-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют или с одним хлорамфениколом, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения.
В табл. 5 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 5
Бактерии в фазе экспоненциального роста Хлорамфеникол (один) Хлорам-Р Карвеол (один)
М1С (мкг/мл) МВС (мкг/мл) МВС (мкг/мл)
ЕзскеггсЫа соН >50 2 2000
8а1топе11а гуркипигшт >50 1 2000
ВасШиз зиЪИНз >50 5 2000
81арку1ососсиз βρΐάβΓτηίάϊχ >50 5 2000
В табл. 5 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним хлорамфениколом или с одним карвеолом.
Фактически, из табл. 5 можно увидеть, что с использованием карвеола, в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация хлорамфеникола, при которой достигается бактерицидная активность, является в 2,5-10 раз ниже, чем концентрация индивидуального хлорамфеникола, способного проявить бактерицидный эффект.
Таким образом, усиление действия хлорамфеникола за счет карвеола не только позволяет сильно
- 7 014069 уменьшить дозу хлорамфеникола, эффективную против резистентных грамотрицательных бактерий (Е. οοίί и 8. (урЫтигшт), но также расширяет спектр активности в отношении грамположительных бактерий (8. ер1йегт1й18, В. зиЫШз), в отношении которых обычно наблюдается только бактериостатическое действие хлорамфеникола.
Пример 7. Обработка различных бактериальных штаммов хлортетрациклином, усиленным карвеолом (Тетра-Р)
Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Использованным антибиотиком является хлортетрациклин, один из старейших антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения хлортетрациклина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом при концентрации ниже подавляющей, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного хлортетрациклина согласно изобретению названа Тетра-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют или с одним хлортетрациклином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения.
В табл. 6 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 6
Бактерии в фазе экспоненциального роста Хлортетрациклин (один) Тетра-Р Карвеол (один)
М1С (мкг/мл) МВС (мкт/мл) МВС (мкг/мл)
ЕзскеггсЫа соИ >50 2 2000
8а1топе11а 1урЫтипит >50 1 2000
ВасШиз зиЫШз >50 2 2000
81арку1ососси5 аигеия >50 2 2000
В табл. 6 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним хлортетрациклином или с одним карвеолом.
Фактически, из табл. 6 можно увидеть, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация хлортетрациклина, при которой достигается бактерицидная активность, является в 25-50 раз ниже, чем концентрация индивидуального хлортетрациклина, способного проявить бактерицидный эффект.
Таким образом, усиление действия хлортетрациклина за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу хлортетрациклина, но также обеспечивает бактерицидное действие при очень низких дозах.
Пример 8. Обработка различных бактериальных штаммов стрептомицином, усиленным карвеолом (Стрепто-Р)
Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Использованным антибиотиком является стрептомицин, важный представитель аминозидного семейства, который представляет собой один из наиболее значительных антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения стрептомицина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом ниже подавляющей концентрации, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного стрептомицина согласно изобретению названа Стрепто-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют с одним стрептомицином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения.
В табл. 7 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 7
Бактерии в фазе экспоненциального роста Стрептомицин (один) Стрепто-Р Карвеол (один)
М1С (мкг/мл) МВС (мкг/мл) МВС (мкг/мл)
ЕзскейсЫа соН >50 5 2000
8а1топе11а 1урЫтигшт >50 5 2000
ВасШиз яиЪИИу >50 5 2000
87арку1ососси$ аигеиз >50 5 2000
В табл. 7 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним стрептомицином или с одним карвеолом.
Фактически, из табл. 7 можно увидеть, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация стрептомицина, при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 10 раз ниже, чем концентрация индивидуального стрептомицина, способного проявить бактерицидный эффект.
Таким образом, усиление действия стрептомицина за счет карвеола не только позволяет сильно уменьшить дозу стрептомицина, но также обеспечивает бактерицидное действие при очень низких дозах.
- 8 014069
Пример 9. Обработка различных бактериальных штаммов эритромицином, усиленным карвеолом (Эритро-Р)
Эксперименты проводят с несколькими резистентными бактериальными штаммами, выделенными в больничной окружающей среде. Использованным антибиотиком является эритромицин, важный представитель макролидного семейства, который представляет собой один из наиболее значительных антибиотиков. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения эритромицина, взятого в различных концентрациях, с карвеолом ниже подавляющей концентрации, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного эритромицина согласно изобретению названа Эритро-Р. В каждом случае, активность антибиотика определяют или с одним эритромицином, или с одним карвеолом, или с композицией изобретения.
В табл. 8 даны результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 8
Бактерий в фазе экспоненциального роста Эритромицин (один) Эритро-Р Карвеол (один)
М1С (мкг/мл) МВС (мкг/мл) МВС (мкг/мл)
Езскеггскга соН >50 10 2000
8а1топе11а {уркгтипит >50 10 2000
ВасгНиз зиЪйНз >50 15 2000
81арку1ососсиз аигеиз >50 25 2000
В табл. 8 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных штаммах, по сравнению с одним эритромицином или с одним карвеолом.
Фактически, из табл. 8 можно увидеть, что с использованием карвеола в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 6,6 раз ниже МВС концентрации индивидуального карвеола, концентрация эритромицина, при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 10 раз ниже, чем концентрация индивидуального эритромицина, способного проявить бактерицидный эффект.
Таким образом, усиление действия эритромицина за счет карвеола позволяет сильно уменьшить дозу эритромицина, способного обеспечить бактерицидное действие.
Пример 10. Обработка различных микобактериальных штаммов рифампицином, усиленным карвакролом (Рифам-Р)
Эксперименты проводят с двумя резистентными микобактериальными штаммами, выделенными в ветеринарной окружающей среде. Использованным антибиотиком является рифампицин, важный представитель семейства противотуберкулезных средств. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно изобретению получают путем смешения рифампицина, взятого в различных концентрациях, с карвакролом ниже подавляющей концентрации, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного рифампицина согласно изобретению названа Рифам-Р. В каждом случае активность антибиотика определяют или с одним рифампицином, или одним карвакролом, или с композицией изобретения.
В табл. 9 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 9
Бактерии в фазе экспоненциального роста Рифампицин (один) Рифам-Р Один карвакрол
М1С (мкг/мл) МВС (мкт/мл) МВС (мкг/мл)
МусоЪас1егшт βεϋ >75 2,5 1000
МусоЪас1егшт /ог(иИит >75 5 1000
В табл. 9 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных микобактериальных штаммах, по сравнению с одним рифампицином или с одним карвакролом.
Фактически, из табл. 9 можно увидеть, что с использованием карвакрола в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 3,3 раза ниже МВС концентрации индивидуального карвакрола, концентрация рифампицина, при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 25 раз ниже, чем концентрация индивидуального рифампицина, способного проявить бактерицидный эффект.
Таким образом, усиление действия рифампицина за счет карвакрола позволяет сильно уменьшить дозу рифампицина, при которой наблюдается бактерицидная активность против быстро растущих микобактерий, которые обычно невосприимчивы к рифампицину.
Пример 11. Обработка различных микобактериальных штаммов изониазидом, усиленным тимолом (Изон-Р)
Эксперименты проводят с двумя резистентными микобактериальными штаммами, выделенными в ветеринарной окружающей среде. Использованным антибиотиком является изониазид, важный представитель семейства противотуберкулезных средств. Фармацевтическую композицию антибиотика согласно
- 9 014069 изобретению получают путем смешения изониазида, взятого в различных концентрациях, с тимолом ниже подавляющей концентрации, 0,3 г на литр раствора или наполнителя. Эта фармацевтическая композиция усиленного изониазида согласно изобретению названа Изон-Р. В каждом случае активность антибиотика определяют или с одним изониазидом, или с одним тимолом, или с композицией изобретения.
В табл. 10 приведены результаты статических испытаний с целью определения минимальной ингибирующей концентрации (М1С) и минимальной бактерицидной концентрации (МВС) в мкг/мл.
Таблица 10
Бактерии в фазе экспоненциального роста Изониазид (один) Изон-Р Один карвакрол
М1С (мкг/мл) МВС (мкг/мл) МВС (мкг/мл)
МусоЬасИепит Дей >50 1 1000
МусоЪас1еггит /огШИит >50 2 1000
В табл. 10 продемонстрировано, что композиция изобретения имеет заметную бактерицидную активность на испытанных микобактериальных штаммах, по сравнению с одним изониазидом или с одним тимолом.
Фактически, из табл. 10 можно увидеть, что с использованием тимола в концентрации 0,3 мг/мл, которая в 3,3 раза ниже МВС концентрации индивидуального тимола, концентрация изониазида, при которой достигается бактерицидная активность, является по меньшей мере в 25 раз ниже, чем концентрация индивидуального изониазида, способного проявить бактерицидный эффект.
Таким образом, усиление действия изониазида за счет тимола позволяет сильно уменьшить дозу изониазида, при которой наблюдается бактерицидная активность против быстро растущих микобактерий, которые обычно невосприимчивы к изониазиду.
Пример 12. Селекция резистентных мутантов в присутствии амоксициллина, усиленного карвакролом
Следующие эксперименты проведены с целью подтверждения того, что раскрытое в настоящем изобретении усиление действия может предотвратить селекцию резистентных мутантов.
Штаммы ЕзейепсЫа сой, восприимчивые к 5 мкг/мл амоксициллина, культивируют в присутствии амоксициллина в концентрации ниже подавляющей (3 мкг/мл), затем высеивают в питательной среде (Ми11ег Ηίηΐοη), содержащей повышенные концентрации амоксициллина (4, затем 5, затем 6 мкг/мл). Аналогичные эксперименты проводят с амоксициллином, усиленным карвакролом, при концентрации в два раза ниже, чем М1С индивидуального карвакрола, а именно 500 мкг/мл. Этот эксперимент основан на принципе, что при каждом субклонировании, может размножаться мутант, резистентный к новой концентрации амоксициллина, с образованием более резистентного штамма, чем штамм, из которого происходит субклонирование.
Результаты этого эксперимента приведены в табл. 11, где продемонстрирована селекция мутантов с возрастающей резистентностью и число операций субклонирования, необходимых для их получения.
Таблица 11
Начальная концентрация (мкг/мл) Число операций субклонирования Средняя концентрация (мкг/мл) Число операций субклонирования Конечная концентраци я (мкг/мл)
Индивидуальный амоксициллин 3 4 17 9 50
Усиленный амоксициллин 3 14 17 / /
Табл. 11 демонстрирует, что с композицией изобретения требуются 14 последовательных операций субклонирования для селекции мутанта, резистентного к концентрации Амокс-Р, равной 17 мкг/мл, начиная с 3 мкг/мл, в то время как для индивидуального амоксициллина, мутанты, резистентные к дозе 17 мкг/мл, получаются уже после четырех операций субклонирования. Мутанты с еще более высокой резистентностью, вплоть до 50 мкг/мл индивидуального амоксициллина, получаются после девяти операций субклонирования, в то время как для Амокс-Р отсутствует селекция мутантов, резистентных к концентрации выше 17 мкг/мл.
Фактически, эти данные показывают, что, с одной стороны, с использованием карвакрола в концентрации 0,5 мг/мл, которая в два раза ниже, чем М1С индивидуального карвакрола, селекция резистентных мутантов становится существенно более трудной с композицией изобретения, по сравнению с индивидуальным амоксициллином (14 операций субклонирования, против 4 операций, соответственно). Кроме того, селекция мутантов, резистентных к индивидуальному амоксициллину, продолжается с еще большей легкостью вплоть до 50 мкг/мл, наивысшей концентрацией в этом эксперименте, тогда как в присутствии композиции изобретения резистентность выходит на плато при дозе 17 мкг/мл.
Таким образом, очевидно, что усиление действия амоксициллина за счет карвакрола значительно снижает возможность селекции резистентных мутантов.
- 10 014069
Пример 13. Селекция резистентных мутантов в присутствии смеси (амоксициллин + клавуланиковая кислота), усиленной карвакролом
Готовят композицию в соотношении 1 г амоксициллина на 0,125 г клавуланиковой кислоты.
Следующие эксперименты проведены с целью подтверждения того, что раскрытое в настоящем изобретении усиление действия может предотвратить селекцию резистентных мутантов.
Штаммы ЕзсЕепсЫа со11, восприимчивые к комбинации амоксициллина с клавуланиковой кислотой при концентрации амоксициллина 5 мкг/мл, культивируют в присутствии концентрации ниже подавляющей (3 мкг/мл), затем высеивают в питательной среде (Ми11ег Ηίηίοη), содержащей повышенные концентрации смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота (4, затем 5, затем 6 мкг/мл). Аналогичные эксперименты проводят со смесью амоксициллин/клавуланиковая кислота, усиленной карвакролом при концентрации в два раза ниже, чем М1С индивидуального карвакрола, а именно 500 мкг/мл. Этот эксперимент основан на принципе, что при каждом субклонировании может размножаться мутант, резистентный к новой концентрации амоксициллина, с образованием более резистентного штамма, чем штамм, из которого происходит субклонирование.
Результаты этого эксперимента приведены в табл. 12, где продемонстрирована селекция мутантов с возрастающей резистентностью и число операций субклонирования, необходимых для их получения.
Таблица 12
Начальная концентрации (мкг/мл) Число операций субклонирования Средняя концентрация (мкг/мл) Число операций субклонирования Конечная концентрация (мкг/мл)
Индивидуальная смесь амоксициллина и клавуланиковой кислоты 3 8 20 13 50
Усиленная смесь амоксициллина и клавуланиковой кислоты 3 17 20 / /
Табл. 12 демонстрирует, что с композицией изобретения требуются 17 последовательных операций субклонирования для селекции мутанта, резистентного к концентрации, равной 20 мкг/мл, начиная с 3 мкг/мл, в то время как для индивидуальной смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота, мутанты, резистентные к дозе 20 мкг/мл, получаются уже после восьми операций субклонирования. Мутанты с еще более высокой резистентностью, вплоть до 50 мкг/мл индивидуальной смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота, получаются после 13 операций субклонирования, в то время как с композицией изобретения отсутствует селекция мутантов, резистентных к концентрации выше 20 мкг/мл.
Фактически, эти данные показывают, что, с одной стороны, с использованием карвакрола в концентрации 0,5 мг/мл, которая в два раза ниже, чем М1С индивидуального карвакрола, селекция резистентных мутантов становится существенно более трудной с композицией изобретения, по сравнению с индивидуальной смесью амоксициллин/клавуланиковая кислота (17 операций субклонирования, против 8 операций, соответственно). Кроме того, селекция мутантов, резистентных к индивидуальной смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота, продолжается с еще большей легкостью вплоть до 50 мкг/мл, наивысшей концентрацией в этом эксперименте, тогда как в присутствии композиции изобретения резистентность выходит на плато при дозе 20 мкг/мл.
Таким образом, очевидно, что усиление действия смеси амоксициллин/клавуланиковая кислота за счет карвакрола значительно снижает возможность селекции резистентных мутантов.
Из всех приведенных выше примеров становится совершенно ясно, что усиление действия антибиотиков за счет указанного первого терапевтически активного вещества дает возможность снизить дозу, необходимую для борьбы с резистентными бактериями, расширить спектр активности антибиотиков, преобразовать бактериостатический эффект в бактерицидную активность и значительно затруднить возможность возникновения резистентных мутантов.
Разумеется, настоящее изобретение никоим образом не ограничивается вариантами осуществления, которые описаны и проиллюстрированы в заявке только в качестве примера.
Напротив, изобретение включает в себя все технические эквиваленты описанных здесь способов, а также их сочетаний, причем все они проводятся в духе настоящего изобретения.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно первое терапевтически активное соединение, выбираемое из группы, состоящей из карвеола, тимола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их смесей, и по меньшей мере одно второе терапевтически активное соединение, которое представляет собой
    - 11 014069 антибиотик, выбираемый из группы, состоящей из амоксициллина, амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, ампициллина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, хлорамфеникола, тетрациклина, хлортетрациклина, рифампицина, изониазида, цефазолина, их производных и смесей.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол или карвакрол и антибиотик выбирают из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, хлорамфеникола, тетрациклина, хлортетрациклина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, рифампицина и амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, их производных и их смесей.
  3. 3. Композиция по п.2, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол и антибиотик представляет собой амоксициллин.
  4. 4. Композиция по п.1, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой альфа-ионон или бета-ионон и антибиотик представляет собой цефазолин.
  5. 5. Композиция по п.1, в которой указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой тимол и антибиотик представляет собой изониазид.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, характеризуемая тем, что указанное первое и второе терапевтически активные соединения суспендируют в водном растворе агара.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-5, в которой указанная композиция не включает какого-либо детергента или растворителя.
  8. 8. Набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий первое терапевтически активное соединение, выбираемое из группы, состоящей из карвеола, тимола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их смесей, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий второе терапевтически активное соединение, которое представляет собой антибиотик, выбираемый из группы, состоящей из амоксициллина, амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, ампициллина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, хлорамфеникола, тетрациклина, хлортетрациклина, рифампицина, изониазида, цефазолина, их производных и их смесей.
  9. 9. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол или карвакрол и антибиотик выбирают из группы, состоящей из амоксициллина, ампициллина, хлорамфеникола, тетрациклина, хлортетрациклина, стрептомицина, эритромицина, полимиксина В, рифампицина и амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, их производных и их смесей.
  10. 10. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой карвеол и антибиотик представляет собой амоксициллин.
  11. 11. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой альфа-ионон или бета-ионон и антибиотик представляет собой цефазолин.
  12. 12. Набор по п.8, в котором указанное первое терапевтически активное соединение представляет собой тимол и антибиотик представляет собой изониазид.
  13. 13. Применение композиции по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения пациента от инфекции, вызываемой бактериями.
  14. 14. Применение по п.13, согласно которому указанное первое и второе терапевтически активные соединения не включают какого-либо детергента или растворителя.
  15. 15. Применение по п.13, согласно которому указанное первое и второе терапевтически активные соединения суспендируют в водном растворе агара.
  16. 16. Применение по п.13, согласно которому вводимые дозы активного соединения составляют от 10 до 200 мг/кг массы тела/день указанного первого терапевтически активного соединения и от 2 до 100 мг/кг массы тела/день указанного второго терапевтически активного соединения.
EA200702483A 2005-05-13 2006-05-15 Фармацевтическая композиция и её применение EA014069B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2005/001313 WO2006120494A1 (fr) 2005-05-13 2005-05-13 Combinaison pharmaceutique comprenant un antibacterien et une substance active choisie parmi le carveol, le thymol, l’eugenol, le borneol et les carvacrol
PCT/IB2006/001350 WO2006120567A2 (fr) 2005-05-13 2006-05-15 Combinaison pharmaceutique comprenant un antibacterien et une substance active choisie parmi le carveol, le thymol, l'eugenol, le borneol et le carvacrol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702483A1 EA200702483A1 (ru) 2008-04-28
EA014069B1 true EA014069B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=35427275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702483A EA014069B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-15 Фармацевтическая композиция и её применение

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20080214518A1 (ru)
EP (1) EP1879655B1 (ru)
JP (1) JP5410748B2 (ru)
CN (3) CN102319246B (ru)
BR (1) BRPI0610125B8 (ru)
CA (1) CA2606875C (ru)
DK (1) DK1879655T3 (ru)
EA (1) EA014069B1 (ru)
ES (1) ES2530963T3 (ru)
MA (1) MA29606B1 (ru)
PT (1) PT1879655E (ru)
TN (1) TNSN07424A1 (ru)
WO (2) WO2006120494A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2918571B1 (fr) * 2007-07-10 2013-01-11 Aroma Tech Compositions antibiotiques a base d'huiles essentielles prophylaxie et traitement d'infections nosocomiales
JP2011500733A (ja) * 2007-10-26 2011-01-06 ケマファー インコーポレーテッド 免疫応答を増強するための組成物および方法
FR2925334A1 (fr) * 2007-12-21 2009-06-26 Ceva Sante Animale Sa Nouvelles compositions antibacteriennes
EP2424512B1 (en) 2009-04-30 2020-06-03 Avivagen Inc. Methods and compositions for improving the health of animals
MX2012003563A (es) 2009-09-24 2012-04-30 Unilever Nv Agente desinfectante que comprende eugenol, terpineol y timol.
BR112013013085B1 (pt) 2010-12-07 2018-02-14 Unilever N.V. Composição de cuidados orais, enxaguante bucal, creme dental, dentífrico, método para desinfetar a cavidade oral e uso de uma composição
US9693941B2 (en) 2011-11-03 2017-07-04 Conopco, Inc. Liquid personal wash composition
EP2787828B1 (en) 2011-12-06 2016-09-07 Unilever N.V. Antimicrobial composition
CN102670619B (zh) * 2012-05-08 2014-02-19 广东药学院 一种头孢氨苄冰片组合物
CN102670598B (zh) * 2012-05-08 2014-07-16 广东药学院 一种青霉素冰片组合物在制备抗菌药物中的应用
CN103146255B (zh) * 2013-02-25 2014-07-09 厦门吉宏包装科技有限公司 一种抑菌驱螨印刷底油母液和由母液制作的印刷底油及其制备方法
CN105357971A (zh) * 2013-05-07 2016-02-24 凯敏工业公司 含有香芹酚和麝香草酚的抗微生物组合物
FR3025718A1 (fr) 2014-09-15 2016-03-18 Septeos Antimicrobiens potentialises
FR3025719A1 (fr) 2014-09-15 2016-03-18 Septeos Antimicrobiens potentialises
WO2016081594A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 The General Hospital Corporation System and method for photo-dynamic procedure
US10335454B2 (en) * 2014-12-18 2019-07-02 Helperby Therapeutics Limited Combination and use
CA2971009A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Helperby Therapeutics Limited Antimicrobial combinations and their use in the treatment of microbial infection
CN109512998A (zh) * 2016-03-04 2019-03-26 广州英赛特生物技术有限公司 含氧碳氢衍生物的酯化衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用
FR3048612B1 (fr) * 2016-03-14 2020-10-02 Septeos Tulathromycine potentialisee
MA44286A (fr) 2016-06-02 2019-01-09 Advanced Scient Developements Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline
GB201904963D0 (en) * 2019-04-08 2019-05-22 Anpario Plc Composition for reducing antimicrobial resistance
WO2021110915A1 (fr) 2019-12-04 2021-06-10 Pranarôm International S.A. Procede de transformation d'une huile essentielle

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0264660A2 (de) * 1986-10-11 1988-04-27 Ivoclar AG Verwendung eines Dentalwerkstoffs zur Bekämpfung von Karies und Parodontose
WO1996040192A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
WO2000010390A1 (en) * 1996-02-20 2000-03-02 Badaway Mohammed A Method of enhancing the antimicrobial properties of antibacterial antibiotics
WO2000069277A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Akzo Nobel Nv A composition containing carvacrol and thymol for use as a bactericide
WO2002041899A1 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Phoenix Scientific, Inc. An antibiotic/analgesic formulation and a method of making this formulation
US20030064948A1 (en) * 2001-02-08 2003-04-03 Alfred Fahr Invasomes for therapy of disorders, their preparation and use
WO2004052308A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Biosynexus Incorporated Topical anti-infective formulations
WO2004070017A2 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Bennes, Inc. Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth
WO2005113128A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Eden Research Plc Compositions containing a hollow glucan particle or a cell wall particle encapsulating a terpene component, methods of making and using them

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4317775A (en) * 1980-01-07 1982-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Amoxicillin derivatives
US5213615A (en) * 1986-10-11 1993-05-25 Ivoclar Ag Dental material and method for the control of caries and paradentitis
FR2697133B1 (fr) * 1992-10-28 1995-01-13 Transbiotech Composition biocide et/ou biostatique et ses applications.
US5308873A (en) * 1992-12-18 1994-05-03 Doyle E. Chastain Method of killing yeast and fungi with carveol
US5716928A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
US6319507B1 (en) * 1997-05-02 2001-11-20 Kobo Products, Inc. Agar gel bead composition and method
US6025400A (en) * 1998-08-24 2000-02-15 Marco Polo Technologies Compositions for treatment of antibiotic-resistant gram-positive bacterial infections and methods for using and preparing the same
US6414036B1 (en) * 1999-09-01 2002-07-02 Van Beek Global/Ninkov Llc Composition for treatment of infections of humans and animals
US6495512B1 (en) * 2000-06-23 2002-12-17 International Flavors & Fragrances Inc. Salicylaldehyde-containing composition having antimicrobial and fragrancing properties and process for using same
US20020103261A1 (en) * 2000-10-06 2002-08-01 Dusan Ninkov Compositions for injection or intravenous administration for the treatment of internal infection or inflammation in humans and animals
US6585963B1 (en) * 2001-02-15 2003-07-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Nail compositions and methods of administering same
EP1455768A1 (en) * 2001-12-07 2004-09-15 Eden Research Plc Respiratory infection prevention and treatment with terpene-containing compositions
US20030225003A1 (en) * 2002-04-18 2003-12-04 Dusan Ninkov Antimicrobial therapeutic compositions for oral and topical use
WO2004045572A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-03 J.P.M.E.D. Ltd. Compositions for treating infected skin and mucous membrane comprising an anti-microbial agent and an essential oil

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0264660A2 (de) * 1986-10-11 1988-04-27 Ivoclar AG Verwendung eines Dentalwerkstoffs zur Bekämpfung von Karies und Parodontose
WO1996040192A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
WO2000010390A1 (en) * 1996-02-20 2000-03-02 Badaway Mohammed A Method of enhancing the antimicrobial properties of antibacterial antibiotics
WO2000069277A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Akzo Nobel Nv A composition containing carvacrol and thymol for use as a bactericide
WO2002041899A1 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Phoenix Scientific, Inc. An antibiotic/analgesic formulation and a method of making this formulation
US20030064948A1 (en) * 2001-02-08 2003-04-03 Alfred Fahr Invasomes for therapy of disorders, their preparation and use
WO2004052308A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Biosynexus Incorporated Topical anti-infective formulations
WO2004070017A2 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Bennes, Inc. Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth
WO2005113128A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Eden Research Plc Compositions containing a hollow glucan particle or a cell wall particle encapsulating a terpene component, methods of making and using them

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FANG J-Y ET AL.: "Efficacy and irritancy of enhancers on the in-vitro and in-vivo percutaneous absorption of curcumin", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, 01 MAY 2003 UNITED KINGDOM, vol. 55, no. 5, 1 May 2003 (2003-05-01), pages 593-601, XP008057082 ISSN: 0022-3573, the whole document *
TANAKA, YASUO ET AL.: "Antibacterial activity of essential oils and oleoresins of spices and herbs against pathogens bacteria in upper airway respiratory tract", NIPPON SHOKUHIN KAGAKU GAKKAISHI (2002), 9(2), 67-76 CODEN: NSKGF4; ISSN: 1341-2094, 2002, XP008037275, page 68, right-hand column; table 3, page 74, right-hand column *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0610125A2 (pt) 2012-09-25
CN102319246A (zh) 2012-01-18
EA200702483A1 (ru) 2008-04-28
TNSN07424A1 (fr) 2009-03-17
CA2606875C (fr) 2015-12-15
WO2006120567A2 (fr) 2006-11-16
CN101175531B (zh) 2011-09-07
BRPI0610125B1 (pt) 2020-08-11
EP1879655A2 (fr) 2008-01-23
DK1879655T3 (en) 2015-02-23
JP2008540507A (ja) 2008-11-20
EP1879655B1 (fr) 2014-11-26
WO2006120494A1 (fr) 2006-11-16
JP5410748B2 (ja) 2014-02-05
CN103356612A (zh) 2013-10-23
CN101175531A (zh) 2008-05-07
CA2606875A1 (fr) 2006-11-16
CN102319246B (zh) 2013-07-17
US20080214518A1 (en) 2008-09-04
ES2530963T3 (es) 2015-03-09
MA29606B1 (fr) 2008-07-01
PT1879655E (pt) 2015-02-24
CN103356612B (zh) 2015-04-15
BRPI0610125B8 (pt) 2021-05-25
WO2006120567A3 (fr) 2007-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014069B1 (ru) Фармацевтическая композиция и её применение
US11529361B2 (en) Halogenated salicylanilides for treating Clostridium infections
JP2893035B2 (ja) 増強された抗菌剤組成物
JP6525999B2 (ja) 抗菌性組成物
CN110402139A (zh) 治疗细菌感染的方法
JP6626516B2 (ja) 抗菌組成物及び方法
CN106102741A (zh) 包含抗菌剂的药物组合物
JP4542644B2 (ja) 抗菌作用の増強方法
KR20160138304A (ko) 항균 물질들을 포함하는 약학 조성물
RU2779346C2 (ru) Антибактериальные композиции и способы
WO2018193368A1 (en) Antibacterial compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM